Chybicka-26-30.fm Page 346 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM 27 Siatkówczak Danuta Perek WPROWADZENIE Siatkówczak (retinoblastoma) jest to nowotwór z³oœliwy rozwijaj¹cy siê z pierwotnych komórek siatkówki (niezró¿nicowana zarodkowa retina). Dotyczy g³ownie najm³odszych dzieci i jest po nerwiaku zarodkowym (neuroblastoma) najczêstszym nowotworem rozpoznawanym u dzieci do 3. m¿. Mo¿e mieæ ró¿ny charakter wzrostu, z ró¿n¹ frakcj¹ proliferacyjn¹. Siatkówczak mo¿e siê rozwijaæ jedno- lub wieloogniskowo i wystêpowaæ w postaci jedno- lub obuocznej. Obuoczna postaæ rozpoznawana jest w ok. 20–30% przypadków. W tej postaci choroby objawy wystêpuj¹ jednoczeœnie lub zmiany w jednym oku mog¹ wyprzedzaæ o kilka miesiêcy pojawienie siê ich w oku drugim. EPIDEMIOLOGIA Czêstoœæ zachorowañ na ten nowotwór w polskim rejestrze klinicznym w 2004 r. wynios³a 3,7 na 1 mln dzieci. W liczbach bezwzglêdnych to ok. 27 nowych zachorowañ rocznie. W Stanach Zjednoczonych rejestruje siê ok. 11 przypadków siatkówczaka na 1 mln dzieci poni¿ej 5. r¿. W liczbach bezwzglêdnych to ok. 200 nowych zachorowañ rocznie (1 przypadek na 18 000 ¿ywych urodzeñ). Wy¿sz¹ czêstoœæ zachorowañ stwierdza siê w Ameryce Po³udniowej i w Indiach. Ch³opcy choruj¹ nieznacznie czêœciej ni¿ dziewczynki (1,5:1). Wystêpowaniu nowotworu, zw³aszcza jego wrodzonej postaci, mog¹ towarzyszyæ wady uk³adu naczyniowo-sercowego, wady uk³adu kostnego, ma³og³owie, zmiany dysmorficzne twarzy, niedorozwój umys³owy i rodzinna wrodzona zaæma. Wystêpowanie i wiek chorych. Nowotwór jest czêsto rozpoznawany w momencie urodzenia, a 80% przypadków zdiagnozowanych jest do 3.–4. r¿. Œrodkowa wieku w chwili ustalenia rozpoznania wynosi 2 lata. Obuoczna postaæ siatkówczaka jest wykrywana wczeœniej ni¿ jednooczna – najczêœciej przed ukoñczeniem 1. r¿. 346 Chybicka-26-30.fm Page 347 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM ETIOLOGIA Czynniki predysponuj¹ce. Chocia¿ w wiêkszoœci przypadków nowotwór wystêpuje sporadycznie, udowodniono jego dziedziczne wystêpowanie (15% – postaæ jednooczna, 25% – obuoczna). Dziedziczenie. Postaæ dziedziczna jest przekazywana jako cecha autosomalna dominuj¹ca, z 90% penetracj¹. Oznacza to, ¿e u ka¿dego pacjenta wyleczonego z siatkówczaka z dodatnim wywiadem rodzinnym oraz u ka¿dego pacjenta leczonego z powodu sporadycznej obuocznej postaci tego nowotworu mutacje dotycz¹ komórek rozrodczych i istnieje prawdopodobieñstwo, ¿e u 45% jego potomstwa rozwinie siê nowotwór. W przypadku sporadycznej, jednoocznej postaci siatkówczaka tylko w 10–20% mutacja dotyczy komórek rozrodczych. Ryzyko wyst¹pienia choroby u potomstwa wynosi 7–10%, natomiast ryzyko zachorowania kolejnego rodzeñstwa wynosi 3% i zmniejsza siê wraz z urodzeniem nastêpnego zdrowego dziecka. Ryzyko zachorowania potomstwa zdrowego rodzeñstwa jest ma³e, ale istnieje koniecznoœæ badania okulistycznego w znieczuleniu ogólnym w okresie niemowlêcym. W przypadkach dziedzicznej postaci siatkówczaka stwierdza siê konstytucyjn¹ delecjê d³ugiego ramienia chromosomu 13 w pr¹¿ku 14 (13q14). Badania wykaza³y, ¿e w tym miejscu zlokalizowany jest gen RB1, odpowiedzialny za wystêpowanie siatkówczaka i innych nowotworów, g³ównie miêsaka koœciopochodnego (na 688 przypadków siatkówczaka w 89 z nich stwierdzono miêsaka koœciopochodnego, w tym u 70% pacjentów nowotwór rozwin¹³ siê w polu napromieniania, a u 30% – poza nim). W postaci sporadycznej delecjê chromosomu 13 stwierdza siê tylko w komórkach guza. ROZPOZNAWANIE Je¿eli nie ma wskazañ do badania okulistycznego w okresie niemowlêcym, wiêkszoœæ przypadków siatkówczaka wykrywa siê miêdzy 1. a 2. r¿. Rozpoznanie tego nowotworu ustala siê na podstawie obrazu klinicznego, badania oftalmoskopowego oraz ultrasonografii (USG) i tomografii komputerowej (TK). Przed podjêciem leczenia nie wykonuje siê badania patomorfologicznego. Wszelkie biopsje powoduj¹ rozsiew, zmieniaj¹ stadium zaawansowania i s¹ zdecydowanie przeciwwskazane. OBJAWY KLINICZNE OCZNE Objawy kliniczne siatkówczaka zale¿¹ od wielkoœci guza i jego umiejscowienia. 347 Chybicka-26-30.fm Page 348 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM Najczêœciej spotykanym objawem jest Ÿrenica bia³a (leucocoria) jednej lub obu ga³ek ocznych. Objawia siê ona brakiem normalnego, czerwonego odblasku z dna oka („koci” b³ysk). Objaw ten wystêpuje wówczas, gdy du¿y guz obejmuje niemal ca³¹ siatkówkê i jest widoczny przez Ÿrenicê. Je¿eli wyst¹pi krwawienie z naczyñ guza, zamiast bia³ego refleksu widocznego normalnie mo¿na zaobserwowaæ czarn¹ Ÿrenicê. Rycina 27.1. „Koci” błysk u dziecka z siatkówczakiem. Drugim czêstym objawem jest pojawiaj¹cy siê nagle u dziecka zez. Wystêpuje on najczêœciej w przypadku zajêcia plamki przez guz i wynika z utraty centralnego widzenia. Rzadkim objawem siatkówczaka mo¿e byæ ró¿nobarwnoœæ têczówek (heterochromia iridis). Spowodowana jest ona rozwojem naczyñ guza w obrêbie têczówki (neowaskularyzacja). Powierzchowny rozwój naczyñ guza na têczówce mo¿e siê objawiaæ guzkami têczówki. Objaw ten jest spowodowany najprawdopodobniej rozleg³¹ martwic¹ guza i wydzielaniem przez guz czynników angiogenezy. Krwawienie z guzków têczówki mo¿e byæ przyczyn¹ krwiaka przedniej komory ga³ki ocznej. W przypadku wyst¹pienia krwiaka ga³ki ocznej bez urazu zawsze nale¿y braæ pod uwagê obecnoœæ siatkówczaka. Czasami wystêpuj¹ zaczerwienienie i bolesnoœæ ga³ki ocznej, spowodowane wtórn¹ infekcj¹ czy zapaleniem jagodówki. Wewn¹trzga³kowy guz bez obecnoœci wy¿ej wymienionych objawów nie daje dolegliwoœci bólowych, dopóki nie wyst¹pi jaskra (glaucoma) lub penetracja guza poza ga³kê oczn¹. BADANIA DIAGNOSTYCZNE Badanie okulistyczne oftalmoskopowe. Do ustalenia rozpoznania konieczne jest badanie okulistyczne wykonane w znieczuleniu ogólnym po rozszerzeniu Ÿrenicy. Rozszerzenie Ÿrenicy uwidacznia siatkówkê i pozwala na ustalenie wewn¹trzga³kowego stadium zaawansowania guza. Stwierdzenie 348 Chybicka-26-30.fm Page 349 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM bladoró¿owych, czasami œnie¿nobia³ych mas z tworz¹cymi siê naczyniami na powierzchni, innymi ni¿ naczynia siatkówki i naczyniówki, pozwala na ustalenie rozpoznania. Niekiedy mo¿na równie¿ stwierdziæ bia³awe masy nieunaczynione. Rycina 27.2. Obraz dna oka w przebiegu siatkówczaka (dzięki uprzejmości dr. Hautza, Klinika Okulistyki IPCZD). Tomografia komputerowa ga³ki ocznej. W przypadku krwawienia lub rozsiewu do cia³a szklistego i wyst¹pienia „zamglenia” przedniej komory guz mo¿e siê nie uwidoczniæ. Wówczas do ustalenia rozpoznania pomocne jest stwierdzenie zwapnieñ w TK ga³ki ocznej. Ultrasonografia. W ustalaniu rozpoznania bardzo przydatne jest równie¿ badanie ultrasonograficzne. Rycina 27.3. Obraz siatkówczaka w badaniu USG. Rezonans magnetyczny. Badanie rezonansem magnetycznym (MR) pozwala na rozpoznanie ewentualnego nacieczenia nerwu wzrokowego czy opon. Badanie cytologiczne. U dzieci powy¿ej 6. r¿. mo¿e wyst¹piæ rozsiana, naciekaj¹ca postaæ nowotworu bez wyraŸnej masy. W takich przypadkach postawienie diagnozy jest trudne, poniewa¿ zmiany s¹ podobne do procesów zapalnych. Pomocne w rozpoznaniu mo¿e byæ badanie cytologiczne. 349 Chybicka-26-30.fm Page 350 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM Materia³ do badania pobierany jest drog¹ aspiracji, ig³¹ o œrednicy mniejszej ni¿ 1 mm. Badanie p³ynu mózgowo-rdzeniowego i szpiku. W ma³ych guzach do rozpoznania wystarcza badanie okulistyczne i TK. W wiêkszych guzach wskazania do badania p³ynu mózgowo-rdzeniowego i szpiku ustala siê indywidualnie. Rycina 27.4. Obraz siatkówczaka w tomografii komputerowej. ROZPOZNANIE RÓ¯NICOWE W ró¿nicowaniu rozpoznania siatkówczaka nale¿y braæ pod uwagê toksokarozê, przetrwa³e cia³o szkliste (szklistek p³odowy), chorobê Coatsa i w³óknienie pozasoczewkowe. Toksokaroza nie wystêpuje od urodzenia. Wa¿ne s¹ ponadto badania serologiczne i badanie oftalmoskopowe. W badaniu oftalmoskopowym widoczne s¹ nacieki eozynofilowe wokó³ larwy. W chorobie Coatsa obserwuje siê poszerzenie naczyñ obwodowych siatkówki z jej odwarstwieniem wynikaj¹cym z nagromadzenia siê makrofagów i p³ynu z du¿¹ zawartoœci¹ cholesterolu. W ró¿nicowaniu pomocne s¹ TK i MR. STOPNIOWANIE Nieleczony siatkówczak rozwija siê bardzo szybko. W ci¹gu kilku tygodni dochodzi do ca³kowitego zniszczenia siatkówki i szybkiego rozprzestrzeniania siê guza wewn¹trz ga³ki ocznej i poza ni¹, g³ównie przez nerw wzrokowy i naczyniówkê. 350 Chybicka-26-30.fm Page 351 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM SZERZENIE SIÊ NOWOTWORU WEWN¥TRZGA£KOWE Rozprzestrzenianie siê nowotworu wewn¹trz ga³ki ocznej mo¿e siê odbywaæ przez odrywanie siê komórek z g³ównej masy i rozrastanie wokó³ niej w postaci satelitarnych ognisk. Je¿eli rozrost taki nast¹pi wewn¹trz cia³a szklistego, mo¿e byæ mylony z procesem zapalnym. Rzadko mo¿e wyst¹piæ rozsiew do przedniej komory i do têczówki. Ogniska rozwijaj¹ce siê endofitycznie mog¹ naciekaæ warstwê pigmentow¹ siatkówki, a nastêpnie naczyniówkê. Wraz z zajêciem naczyniówki dalsze szerzenie siê nowotworu staje siê znacznie ³atwiejsze. SZERZENIE SIÊ NOWOTWORU POZAGA£KOWE Szerzenie siê siatkówczaka poza ga³kê oczn¹ odbywa siê przez ci¹g³oœæ wzd³u¿ naczyñ przebiegaj¹cych przez twardówkê, przez nacieczenie nerwu wzrokowego oraz rozsiew drog¹ naczyñ krwionoœnych i ch³onnych. W ka¿dym przypadku nowotworu istnieje silna tendencja do naciekania nerwu wzrokowego. Naciekanie nerwu wzrokowego, a nastêpnie struktur wewn¹trzczaszkowych odbywa siê przez ci¹g³oœæ wzd³u¿ neurytów komórek zwojowych siatkówki lub przez p³yn mózgowo-rdzeniowy. Komórki nowotworowe dostaj¹ siê do p³ynu mózgowo-rdzeniowego po przerwaniu pochewki opony miêkkiej mózgowia i przejœciu do przestrzeni podpajêczynówkowej. Ponadto siatkówczak, w miejscu wejœcia centralnej têtnicy siatkówki (ok. 15 mm w odleg³oœci od ga³ki ocznej), mo¿e siê szerzyæ z nerwu wzrokowego do oczodo³u. Zajêcie przez nowotwór naczyniówki przyœpiesza jego rozprzestrzenianie siê wewn¹trzga³kowe i zwiêksza ryzyko wyst¹pienia odleg³ych przerzutów (do szpiku, koœci i mózgu). Rzadziej wystêpuj¹ przerzuty do wêz³ów ch³onnych przedusznych i podusznych. Ma to miejsce w przypadku nacieczenia przez nowotwór spojówki. Rycina 27.5. Przerzuty do kości czaszki w przebiegu siatkówczaka. 351 Chybicka-26-30.fm Page 352 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM ZAAWANSOWANIE WEWN¥TRZGA£KOWE WED£UG REESE’A–ELLSWORTHA Zaawansowanie wewn¹trzga³kowe wed³ug Reese’a–Ellswortha okreœla nowotwór w 5 grupach pod wzglêdem rokowania. Wyró¿niono postacie o bardzo korzystnym, korzystnym poœrednim, niekorzystnym i bardzo niekorzystnym rokowaniu. Tabela 27.1. Zaawansowanie wewnątrzgałkowe według Reese’a–Ellswortha Grupa I – bardzo korzystna A. Pojedynczy guz mniejszy niż 4 tarcze nerwu wzrokowego, zlokalizowany za równikiem B. Mnogie guzki, z których żaden nie jest większy niż 4 tarcze nerwu wzrokowego; zlokalizowane za równikiem Grupa II – korzystna A. Pojedynczy guz wielkości od 4 do 10 tarcz nerwu wzrokowego, zlokalizowany za równikiem lub do niego dochodzący B. Mnogie guzki wielkości od 4 do 10 tarcz nerwu wzrokowego, zlokalizowane za równikiem Grupa III – pośrednia A. Każdy guz zlokalizowany przed równikiem B. Każdy guz większy od 10 tarcz nerwu wzrokowego, zlokalizowany za równikiem Grupa IV – niekorzystna A. Mnogie guzki, pojedynczy guz (lub jego część) większy niż 10 tarcz nerwu wzrokowego B. Każda zmiana zlokalizowana od przodu w stosunku do rąbka zębatego Grupa V – bardzo niekorzystna A. Guz zajmujący więcej niż połowę siatkówki B. Rozsiew do ciała szklistego Ocena wed³ug kryteriów podanych w tabeli 27.1 pozwala ustaliæ sposób leczenia miejscowego i szanse na zachowanie widzenia; nie ocenia wp³ywu na prze¿ycie. Stadium zaawansowania Z klinicznego punktu widzenia bardziej przydatna jest ocena rozleg³oœci choroby uwzglêdniaj¹ca istotne dla rokowania elementy, a mianowicie: zajêcie struktur oczodo³u, nacieczenie nerwu wzrokowego i obecnoœæ odleg³ych przerzutów. Nie ma jednolitego systemu oceniaj¹cego stadium zaawansowania w przypadku szerzenia siê nowotworu poza ga³kê oczn¹. Powszechnie przyjmuje siê poni¿ej przedstawiony system stopniowania zaawansowania choroby: Stadium I – nowotwór ograniczony do siatkówki. Stadium II – nowotwór ograniczony do ga³ki ocznej. 352 Chybicka-26-30.fm Page 353 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM Stadium III – obecne zajêcie struktur oczodo³u. Stadium IV – obecnoœæ odleg³ych przerzutów. Cassady proponuje uznanie za III stadium zaawansowania zajêcie przez nowotwór naczyniówki i(lub) nerwu wzrokowego, a za IV – zajêcie struktur oczodo³u. PATOMORFOLOGIA W obrazie mikroskopowym komórki guza s¹ ma³e, hiperchromatyczne, ze zwiêkszon¹ frakcj¹ j¹drow¹ w stosunku do cytoplazmy. Widoczna jest znaczna aktywnoœæ mitotyczna i anaplazja. Cech¹ charakterystyczn¹ w siatkówczaku, chocia¿ niekonieczn¹ do ustalenia rozpoznania, jest obecnoœæ rozet Flexnera–Wintersteinera. Ich obecnoœæ œwiadczy o ró¿nicowaniu lub dojrzewaniu nowotworu. Podobne rozety stwierdza siê w szyszyniaku zarodkowym (pineoblastoma) i rdzeniakach (medulloepithelioma). Guz roœnie bardzo szybko, co powoduje niedokrwienie i martwicê komórek oddalonych od naczyñ krwionoœnych. W obrêbie pól martwicy, zw³aszcza w du¿ych guzach, stwierdza siê zwapnienia. LECZENIE LECZENIE MIEJSCOWE Fotokoagulacja laserowa Fotokoagulacja z u¿yciem lasera argonowego, diodowego lub ksenonowego mo¿e byæ zastosowana w guzkach o œrednicy 4,5 mm i gruboœci 2,5 mm, bez obecnoœci zmian w obrêbie cia³a szklistego. Ma ona na celu g³ównie zniszczenie naczyñ doprowadzaj¹cych krew do guza. Zwykle do uzyskania efektu terapeutycznego konieczne s¹ 3 kuracje w odstêpach miesiêcznych. Skutecznoœæ leczenia ocenia siê na ok. 70% poddanych terapii guzów. Nawroty leczy siê najczêœciej przez za³o¿enie p³ytki radioizotopowej. Do powik³añ leczenia nale¿¹ obliteracja naczyñ siatkówki, ubytki siatkówki oraz zw³óknienie przedsiatkówkowe. Krioterapia Krioterapia stosowana jest zwykle w ma³ych ogniskach zlokalizowanych obwodowo. W przypadku tego typu leczenia guz nie mo¿e byæ grubszy ni¿ 2 mm, a jego œrednica nie mo¿e przekraczaæ 3,5 mm. Efekt terapeutyczny 353 Chybicka-26-30.fm Page 354 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM uzyskuje siê po 2–3 sesjach stosowanych z miesiêcznymi przerwami. Powik³ania zwykle dotycz¹ siatkówki i maj¹ charakter ogniskowy. Napromienianie miejscowe Napromienianie miejscowe jest form¹ brachyterapii z u¿yciem p³ytek radioizotopowych zak³adanych na twardówkê ponad ogniskiem. U¿ycie p³ytki radioaktywnej jest zale¿ne od lokalizacji i wielkoœci guza. Jest ono skuteczne w przypadku ogniska o œrednicy 16 mm i gruboœci 8 mm. Do uzyskania efektu terapeutycznego konieczne jest podanie min. 4000 cGy. Dawkê tak¹ osi¹ga siê zwykle w ci¹gu 2–4 dni. Metoda ta jest szczególnie przydatna w przypadku leczenia ma³ych guzów zlokalizowanych w plamce. Skutecznoœæ napromieniania miejscowego wed³ug niektórych autorów siêga 90% leczonych nowotworów. Najczêstszym powik³aniem tej metody leczenia jest retinopatia wystêpuj¹ca w ci¹gu 8 miesiêcy od zastosowania leczenia. Powik³anie to jest czêstsze u chorych, którzy wczeœniej otrzymywali chemioterapiê. Dawka napromieniania powinna byæ u nich obni¿ona do 3500 cGy, a radioterapia zastosowana z minimum miesiêcznym odstêpem od ostatniej dawki chemioterapii. Nie opisywano zwiêkszenia czêstoœci wystêpowania wtórnych nowotworów po tej metodzie leczenia. Radioterapia z zewnêtrznych pól Siatkówczak jest nowotworem wra¿liwym na radioterapiê. Napromienianie ma zastosowanie w zaawansowanych nowotworach obuocznych, zw³aszcza kiedy wystêpuje rozsiew do cia³a szklistego. Wyniki leczenia zale¿¹ od stadium zaawansowania wed³ug Reese’a–Ellswortha w momencie leczenia oraz od mo¿liwoœci zastosowania innych metod leczenia miejscowego w przypadku wyst¹pienia nawrotu. Nawrót mo¿e wyst¹piæ po roku, do 4 lat od zakoñczenia terapii. Nie s¹ znane wyniki badañ odnoœnie do zachowania widzenia po zastosowaniu tej metody leczenia. Niekorzystny wp³yw radioterapii z zewnêtrznych pól na siatkówkê, nerw wzrokowy i soczewkê jest du¿ym ograniczeniem jej stosowania. Ponadto jest ona przyczyn¹ czêstszego wystêpowania wtórnych nowotworów w polu napromieniania u dzieci z obuoczn¹ postaci¹ choroby (35% v. 6% u dzieci, które nie by³y napromieniane). Termochemioterapia Wiadomo, ¿e hipertermia ma dzia³anie synergistyczne z chemio- i radioterapi¹ w odniesieniu do komórek nowotworowych. Daje to mo¿liwoœæ zastoso354 Chybicka-26-30.fm Page 355 Thursday, June 12, 2008 10:41 AM wania tej metody w leczeniu siatkówczaka, podobnie jak nowotworów zlokalizowanych w innych czêœciach cia³a. Termochemioterapia w przypadku siatkówczaka polega na po³¹czeniu termoterapii z chemioterapi¹. W Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” (IPCZD) termochemioterapiê przeprowadza siê, podaj¹c dziecku karboplatynê, a nastêpnie po godzinie doprowadza siê ciep³o do ca³ej ga³ki ocznej za pomoc¹ lasera diodowego przez ok. 5–20 minut (do zbledniêcia guza). Przy zastosowaniu samej termoterapii temperatura powinna wynosiæ 45–60°C i byæ utrzymywana przez ok. 10 min. Termochemioterapiê stosuje siê zwykle do leczenia pozosta³oœci guza po chemioterapii systemowej. Œrednica guza nie powinna przekraczaæ 3 mm. Najistotniejszym powik³aniem po termoterapii mo¿e byæ wyst¹pienie ogniskowych atrofii têczówki, spowodowanych dzia³aniem ciep³a na jej pigment. Enukleacja Wskazania bezwzglêdne: a) du¿e zaawansowanie miejscowe z naciekiem struktur oczodo³u, b) postaæ rozlana nowotworu (obecnoœæ komórek w ciele szklistym i komorze przedniej), c) ca³kowita utrata widzenia w oku (brak poczucia œwiat³a) spowodowana nowotworem, d) niepowodzenie po wykorzystaniu innych dostêpnych metod leczenia. Wskazania wzglêdne (drugie oko widz¹ce): a) odwarstwienie lub przerwanie siatkówki, b) jaskra wtórna, c) du¿e zaawansowania wewn¹trzga³kowe (zajêcie ga³ki ocznej powy¿ej 1 /2), d) brak mo¿liwoœci wgl¹du w dno oka (kontrola przebiegu choroby). Chemioterapia W postaci wrodzonej, obuocznej i wieloogniskowej siatkówczaka leczeniem z wyboru jest sama chemioterapia lub chemioterapia po³¹czona z zachowawczym leczeniem miejscowym (krioterapia, laseroterapia). W jednoocznej postaci zastosowanie chemioterapii na pocz¹tku leczenia pozwala na zmniejszenie rozleg³oœci procesu nowotworowego i zmniejszenie liczby dzieci, u których konieczne jest stosowanie radioterapii po enukleacji. Skuteczne w leczeniu siatkówczaka, a zarazem stosowane najczêœciej, jest po³¹czenie cytostatyków: winkrystyny, karboplatyny i etopozydu. 355