Neurotoksyczność leków p stale aktualny problem Farmakoterapii

&ARM0RZEGL.AUK†
.EUROTOKSYCZNOu¿LEKÌW
pSTALEAKTUALNYPROBLEMFARMAKOTERAPII
$RUGNEUROTOXICITY
pCURRENTPROBLEMOFPHARMACOTHERAPY
!GNIESZKA3KOTNICKA%DYTA3ZAŒEK%DMUND'RZEuKOWIAK
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI+LINICZNEJI"IOFARMACJI
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNY
5NIWERSYTET-EDYCZNYIM+AROLA-ARCINKOWSKIEGOW0OZNANIU
Streszczenie
Neurotoksyczność jako polekowe uszkodzenie układu nerwowego stanowi nadal istotny problem kliniczny ograniczający stosowanie wielu leków. Polekowe objawy neurologiczne dotyczyć mogą ośrodkowego, jak i obwodowego
układu nerwowego. Mogą wystąpić na początku terapii
jak i w trakcie przewlekłego stosowania leku, powodując
konieczność jego odstawienia z ewentualną próbą ponownego włączenia po ustąpieniu objawów. W celu redukcji
powikłań neurologicznych terapii istotne jest zatem zdefiniowanie czynników ryzyka (np. wiek, choroby towarzyszące jak np. neuropatia cukrzycowa), unikanie połączeń leków wspólnie uszkadzających komórki nerwowe
oraz opracowywanie schematów postępowania w zakresie
modyfikacji leczenia u pacjentów z obserwowanymi objawami neurotoksyczności. Znajomość patomechanizmu
powikłań neurotoksycznych pozwala skutecznie poszukiwać substancji o działaniu neuroprotekcyjnym. Nowe kierunki postrzegania neurotoksyczności nabierają większego
znaczenia w kontekście globalnych zmian zachodzących
w populacji jak wydłużenie życia, a obserwowana dziś
możliwość całkowitego wyleczenia wielu chorób koreluje ze zwiększeniem bezpieczeństwa terapii między innymi przez zapobieganie działaniom ubocznym leków oraz
opracowanie efektywnych metod postępowania w przypadku ich wystąpienia. Celem pracy jest przegląd współczesnych doniesień dotyczących mechanizmu i diagnostyki neurotoksyczności oraz neuroprotekcji.
Abstract
Neurotoxicity as a drug-induced toxicity against nervous
system is a major clinical complication limiting patient’s
pharmacotherapy. Neurological symptoms may involve
central and peripheral nervous system and may be observed at the start or during drug therapy leading to drug
discontinuation with a possibility of drug reintroduction
after symptoms resolved. To reduce the incidence of therapy complications, it is important to identify and understand risk factors (i.e. age, comorbidities such as diabetes), to avoid the use of drug with similar toxicity and to
develop effective methods of prevention and treatment of
neurotoxicity. Understanding neurotoxicity at the molecular and cellular levels may help to discover and apply
neuroprotective agents. New directions in understanding
neurotoxicity come into prominence in a context of global population changes such as life prolongation, and
observed possibility of complete cure for many diseases
correlates with increased pharmacotherapy safety due to
adverse reactions prevention and development of effective
management of side effects. The aim of this work was to
present the results of current studies on pathomechanism
of neurotoxicity, assessment and management of neuropathic complications.
Key words: neurotoxicity, neurotoxic agents, neuropathy,
neuroprotective agents
Słowa kluczowe: neurotoksyczność, substancje neurotoksyczne, neuropatia, substancje neuroprotekcjne
Neurotoksyczność jest często występującym działaniem niepożądanym wielu leków i prowadzi do modyfikacji
dawkowania lub przerwania farmakoterapii nawet u 20%
pacjentów onkologicznych. Jako powikłanie terapii może
objawiać się ciężkimi zaburzeniami świadomości, drgawkami, chorobą niedokrwienną mózgu, zaburzeniem słuchu
czy neuropatią. W większości przypadków neurotoksyczność obserwowana jest w postaci neuropatii obwodowej,
co może wynikać w faktu, iż większość leków z trudem
przenika przez barierę krew-mózg [1, 2]. Neurotoksyczność
może dotyczyć określonych leków, schematów leczenia jak
i pacjentów o szczególnej wrażliwości i odpowiedzi na ksenobiotyk [3].
Za substancje neurotoksyczne uważa się substancje, głównie egzogenne, które wywołują zmiany patologiczne w komórkach nerwowych o określonym fenotypie (np. nerwy dopaminergiczne) lub w zespole neuronów o wspólnych cechach (np.
neurony zawierające receptory kainianowe) [4]. Substancje
neurotoksyczne lub ich metabolity mogą inicjować apoptozę,
powodować nekrozę i w efekcie prowadzić do upośledzenia
funkcji komórki nerwowej lub jej śmierci. Substancje neurotoksyczne mogą wywoływać wyłącznie zmiany behawioral-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tabela I. Oznaczanie wskaźnika efektu neurotoksycznego
1. Ocena strukturalnych i patomorfologicznych końcowych efektów uszkodzenia neuronu
Miejsce uchwytu
Zmiana wywołana neurotoksyną
Neurotoksyna
ciało neuronu
neuropatia
rtęć
akson (część dystalna)
aksonopatia dystalna
akrylamid, dwusiarczek węgla
2. Określenie neurochemicznych końcowych efektów uszkodzenia
Miejsce uchwytu
Neurotoksyna
zaburzenie równowagi jonowej:
inhibicja przenikania Na do wnętrza neuronu
tetradoksyna
hamowanie uwalniania neurotransmiterów
botulina
hamowanie metabolizmu neuronu
cyjanki
3. Określenie neuropatofizjologicznych końcowych efektów uszkodzenia
Miejsce uchwytu
Badanie diagnostyczne
zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego
elektromiografia (EMG)
zaburzenie widzenia
wzorkowe potencjały wywołane (PEP)
poziom pobudzenia OUN
elektroencefalografia (EEG)
4. Ocena neurologicznych i behawioralnych zmian końcowych efektów uszkodzenia
o
zmiany aktywności motorycznej
o
zaburzenia czucia, węchu
o
drgawki
o
zmiany wyników testów neurologicznych diagnostycznych
ne bez zmian morfologicznych, histologicznych czy zmian
w liczbie receptorów lub neurotransmiterów. Należy podkreślić,
iż z tysięcy związków chemicznych zdolnych do wywołania
apoptozy neuronu, termin neurotoksyczność dotyczy głównie
tych związków, których mała ilość w sposób natychmiastowy
lub przewlekły wywołuje zmiany patofizjologiczne [5].
Ekspozycja na liczne, strukturalnie zróżnicowane substancje chemiczne może skutkować istotnymi zmianami
morfologicznymi i czynnościowymi w komórkach nerwowych obwodowego i centralnego układu nerwowego.
W celu opracowania skutecznych sposobów ochrony tkanki nerwowej niezbędne jest poznanie patomechanizmu
działania neurotoksycznego poszczególnych leków [1].
W tym celu prowadzone są liczne badania nad określeniem
wpływu różnych ksenobiotyków na strukturę neuronu (np.
akson), na poszczególne organella komórki nerwowej (np.
mitochondrium) czy na procesy metaboliczne (np. transport aksonalny postępujący). Pomimo znaczących sukcesów tych badań, proces uszkodzenia komórek nerwowych
na poziomie molekularnym i patofizjologicznym dla wielu
neurotoksyn pozostaje niejasny. Główna hipoteza badawcza
zakłada, że neurotoksyny, podobnie jak większość substancji toksycznych, wraz z aktywnymi metabolitami posiadają
właściwości elektrofilowe. Dzięki tym właściwościom są
one zdolne tworzyć wiązania kowalencyjne z centrami nukleofilowymi białek, DNA i RNA, zaburzając ich strukturę
i/lub funkcję. Reakcje addycji białek po ekspozycji na neurotoksyny takie jak insektycydy fosforoorganiczne, uznaje
się jako prawdopodobny mechanizm procesu neuropatologicznego. Większość ksenobiotyków ulega biotransformacji
prowadzącej do powstawania związków o właściwościach
elektrofilowych. Toksyczność powstałych metabolitów
wynika z reakcji z centrami miękkich nukleofili takich jak
białka czy tiole GSH, lub z centrami twardych nukleofili,
jak kwasy nukleinowe. Zależnie od rodzaju elektrofilowości ksenobiotyków można przewidzieć kierunek ich toksyczności. Związki o właściwościach twardych elektrofili
wykazują działanie genotoksyczne, zaś miękkich nukleofili
działanie cytotoksyczne o szerokim spektrum, na przykład
Schorzenie o podobnym
obrazie klinicznym
choroba Minamata
neuropatia obwodowa
Neurotoksyna
ditiodimocznik
dwusiarczek węgla
toluen
na komórki nerwowe (akrylamid), hepatocyty (paracetamol)
czy komórki mięśnia sercowego (allyamina). Reakcje addycji substancji neurotoksycznych z białkami szlaków metabolicznych, składników kompleksów czy białek pośredniczących w procesach takich jak neurotransmisja lub wytwarzanie energii w komórkach nerwowych mogą prowadzić
do zaburzeń struktury III-rzędowej białek. Zmiany w strukturze III-rzędowej białek mogą skutkować zaburzeniem ich
roli w różnych procesach (np. w przewodzeniu aksonalnym
czy uwalnianiu presynaptycznych neurotransmiterów).
W badaniach nad wpływem akrylamidu na komórki nerwowe wykazano, iż w wyniku hamowania aktywacji enzymatycznej glikolizy przez akrylamid, dochodzi do deficytu
energii w aksonach i w konsekwencji do degeneracji włókien nerwowych dalszych [6].
Stosowana obecnie klasyfikacja substancji neurotoksycznych opiera się na charakterze generowanych zmian
patomorfologicznych w komórce nerwowej. Uszkodzenie
komórki nerwowej może dotyczyć:
a) neuronu i jego poszczególnych części (np. cytoplazma – rtęć, jądro – doksorubicyna, części postynaptyczne – glutaminian),
b) otoczki mielinowej (np. daktynomycyna),
c) komórki gwiaździstej (np. kwabaina),
d) komórki śródbłonkowej (np. ołów),
e) aksonu (np. akrylamid).
Określenie miejsca docelowego dla substancji neurotoksycznej w komórce nerwowej pozwala przewidzieć rodzaj powstających zmian chorobowych i zaprojektować ich
odpowiednią diagnostykę oraz wykorzystać właściwości
substancji neurotoksycznych dla ustalania patomechanizmu
uszkodzenia określonych części komórki nerwowej w chorobach neurodegeneracyjnych i neurologicznych [7].
Ocena kliniczna stopnia uszkodzenia komórek nerwowych stanowi ważny element postępowania z efektami neurotoksyczności. Istnieje kilka sposobów pomiaru stopnia
uszkodzenia komórek nerwowych. Jedną z metod jest oznaczanie tzw. wskaźnika efektu neurotoksycznego (Tab. I).
&ARM0RZEGL.AUK
Główną wadą tej klasyfikacji jest to, iż oceniane zmiany
patomorfologiczne są punktem końcowym działania neurotoksycznego i tym samym są mało użytecznym wykładnikiem neurotoksyczności. Stąd proponuje się nową klasyfikacją opierającą się na teorii elektrofilowej, która dokładniej
opisuje mechanizm neuropatogenezy.
W praktyce klinicznej najczęściej wykorzystuje się metodę pomiaru zaburzeń neurofizjologicznych. Uszkodzenie
określonych nerwów powoduje zaburzenie ich funkcji.
I tak w diagnostyce neuropatii wzrokowych podstawowym
badaniem elektrofizjologicznym jest badanie potencjałów
powstających w korze wzrokowej mózgu na bodziec wzrokowy
(wzrokowe potencjały wywołane – WPW; visual evoked potential – VEP), w diagnostyce uszkodzenia siatkówki jest to elektroretinografia, a w uszkodzeniu CUN elektroencefalografia [8].
Dla oceny stopnia upośledzenia funkcji układu nerwowego i stwierdzenia obecności zaburzeń neurologicznych
zaleca się przeprowadzanie u pacjentów w wieku podeszłym
przez personel pielęgniarski „testu neurologicznego”. Test
ten jest odpowiednikiem uproszczonego badania neurologicznego i pozwala ocenić poziom świadomości oraz przytomności pacjenta, funkcje czuciowo – sensoryczne (reakcje
na światło, dotyk, ból lub temperaturę), funkcje motoryczne
głównych grup mięśni, funkcje dwunastu nerwów czaszkowych (np. węchowego przez ocenę zdolności pacjenta do
wiernego rozpoznania substancji dzięki jej zapachowi lub
określeniu pola widzenia dla nerwu wzrokowego) [9].
W celu określania stopnia neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią (NOICh; ang.: Chemotherapy Induced
Peripheral Neuropathy – CIPN), której wystąpienie wiąże
się z koniecznością redukcji dawki leków przeciwnowotworowych czy przerwaniem leczenia nawet u 90% pacjentów
[1, 2, 10] w czasie i po chemioterapii, w National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(NCITCfAE) opracowano skalę neurotoksyczności. Skala ta
jest narzędziem pomocniczym. Oszacowanie stopnia neurotoksyczności opiera się na wypełnieniu kwestionariusza,
w którym pacjent w skali od 0 (wcale) do 4 (bardzo) ocenia
obecność i nasilenie objawów takich jak:
• drętwienie i mrowienie w dłoniach,
• drętwienie i mrowienie w stopach,
• uczucie dyskomfortu w dłoniach,
• uczucie dyskomfortu w stopach,
• bóle stawów i skurcze mięśni,
• ogólne osłabienie,
• upośledzenie słuchu,
Tabela II. Mechanizm działania i zastosowanie kliniczne najczęściej stosowanych substancji neuroprotekcyjnych
Nazwa związku
Acetylo-L-karnityna
Amifostyna
Mechanizm działania i zastosowanie kliniczne
o
reguluje poziom neurotropowego czynnika wzrostu w OUN oraz proces transkrypcji genu p75NGFR
o
skutecznie chroni i leczy neuropatię wywołaną paklitakselem, winkrystyną, cisplatyną
o
prolek aktywowany prze błonową fosfatazę alkaliczną, osiągająca wyższe stężenie w zdrowych
tkankach niż w nowotworowych
o
o
o
Gabapentyna
o
o
Glutamina
Glutation
Erytropoetyna
Kapsaicyna
Kwas α-liponowy
Neurotropiny (czynnik
wzrostu komórki
nerwowej - NGF)
Trójcykliczne leki
przeciwdepresyjne (TLP)
Wapń i Magnez
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
posiada właściwości cytoprotekcyjne – zmiatacz wolnych rodników wytwarzanych przez lek
przeciwnowotworowy
stosowana podczas terapii cisplatyną, cyklofosfamidem
chemicznie podobna do neuroprzekaźnika (kwasu γ-aminomasłowego) zmniejsza napływ jonów
wapnia do zakończeń nerwowych i redukuje uwalnianie pobudzających neurotransmiterów
skuteczne leczenia powikłań neuropatii w postaci bólu neuropatycznego
aminokwas – źródło energii dla szybko proliferujących komórek – spadek stężenia glutaminy wokół
komórki nowotworowej
stosowana podczas terapii paklitakselem
tiol uczestniczący w detoksykacji – przeciwutleniacz
stosowany podczas terapii cisplatyną (zapobiega kumulacji adduktów platyny w zwoju korzenia
grzbietowego)
hormon wykazujący działanie neuroprotekcyjne na uszkodzone komórki nerwowe
zapobiega apoptozie i degeneracji aksonalnej (badania na modelu zwierzęcym)
zmniejsza stężenia substancji P we włóknach czuciowych, odpowiedzialnej za transmisję bólu
neuropatycznego
redukcja bólu neuropatycznego w cukrzycy, potencjalny kandydat leczenia bólu neuropatycznego
wywołanego chemioterapią
zmiatacz wolnych rodników
powoduje poprawę u pacjentów z NOICh wywołaną docetakselem i cisplatyną
Neurotropina 3 i Neurotropina 4/5 - interakcja z receptorem o niskim powinowactwie (p75NGFR) oraz
z receptorem dla kinazy tyrozynowej o wysokim powinowactwie
neuroregeneracja
wzmagają aktywność neuronów adrenergicznych i serotoninergicznych w OUN, co wpływa
modulująco na segmentarne i nadsegmentarne układy nocyceptywne
redukują ból neuropatyczny o około 50%
metabolit oksaliplatyny hamuje zależne od napięcia kanały sodowe oraz chelatuje wapń
podczas terapii oksaliplatyną zmniejszają neurotoksyczność (zaburzenia sensoryczne w obrębie
krtani i gardła)
umożliwiają na stosowanie większej dawki kumulacyjnej oraz wydłużenie czasu trwania terapii
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
•
•
•
trudności w zapinaniu guzików,
trudności w chodzeniu,
trudności w ocenie kształtu małych przedmiotów
trzymanych w dłoniach.
Agencja NCITCfAE przedstawia ogólną klasyfikację
neuropatii i bólu neuropatycznego, która wyróżnia 5 stopni
neuropatii zależnie od stopnia nasilenia bólu oraz objawów
uszkodzenia włókien ruchowych i czuciowych, uwzględniając stopień zakłócania jakości życia pacjenta jak i farmakoterapię konieczną do kontroli występujących objawów.
W przypadku nasilenia objawów neuropatii w trakcie lub
po terapii wybranymi lekami neurotoksycznymi, NCITCfAE
wskazuje metody ich diagnozy, zasady modyfikacji terapii (redukcja dawki stosowanego leku neurotoksycznego)
i interwencji farmakologicznej (np. gabapentyna dla uśmierzenia bólu), oraz kierunki edukacji pacjenta (np. jakich
dolegliwości można się spodziewać, kiedy powiadamiać
lekarza o nasileniu neuropatii). NCITCfAE dodatkowo sugeruje wdrożenie innych niezbędnych metod postępowania dla
ograniczenia stopnia upośledzenia funkcjonowania pacjenta
(np. kompresy rozgrzewające, masowanie miejsca dotkniętego neuropatią) [11].
Zapobieganie wystąpieniu NOICh można realizować
poprzez redukcję dawki, modyfikację schematu leczenia
czy w skrajnych przypadkach przez wyłączenie leku neurotoksycznego z terapii. W większości przypadków postępowanie to jest mało skuteczne, stąd istnieje potrzeba
poszukiwania innych metod postępowania z NOICh [12].
Negatywnym skutkom działania leków neurotoksycznych
można zapobiec poprzez inhibicję określonego etapu procesu uszkodzenia komórki nerwowej lub/i przez stosowanie
substancji neuroprotekcyjnych [13, 14]. Idealna substancja
neuroprotekcyjna powinna zapewniać skuteczną, swoistą dla
tkanki ochronę przy jednoczesnym braku wpływu na efektywność terapii przeciwnowotworowej [15, 16]. Intensywne
badania nad poszukiwaniem substancji o właściwościach
neuroprotekcyjnych, pozwoliły ustalić, że właściwości te
wykazują zarówno substancje egzogenne jak i endogenne
[4]. Główne grupy substancji neuroprotekcyjnych to substancje chelatujące, antyapoptotyczne, antyoksydacyjne oraz
czynniki neurotropowe (Tab. II). Z wyżej wymienionych grup
największym zainteresowaniem cieszą się czynniki neurotropowe ze względu na to, iż nie tylko chronią komórki nerwowe
przed działaniem substancji toksycznych, ale również powodują ich regenerację. Innym kierunkiem poszukiwania sposobów zapobiegania neurotoksyczności są badania genetyczne,
polegające na identyfikacji genotypu pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na neurotoksyny, przejawiającą się wyższym
ryzykiem wystąpienia neuropatii obwodowej [14].
Nowe kierunki postrzegania neurotoksyczności nabierają większego znaczenia w kontekście globalnych zmian
zachodzących w populacji jak wydłużenie życia czy wzrost
stopnia wyleczalności chorób. Obserwowana dziś coraz
częściej możliwość całkowitego wyleczenia wielu chorób
koreluje ze zwiększeniem bezpieczeństwa terapii między
innymi przez zapobieganie skutkom działań ubocznych
leków i opracowanie efektywnych metod postępowania w
przypadku ich wystąpienia.
Piśmiennictwo
1. James SE, Burden H, Burgess R, Xie Y, Yang T, Massa
SM, Longo FM, Lu Q. Anti-cancer drug induced neurotoxicity and identification of Rho pathway signalling modulators as potential neuroprotectants. Neurotoxicology
2008; 29: 605-12.
2. Fischer SJ, Podratz JL, Windebank AJ. Nerve growth factor rescue of cisplatin neurotoxicity is mediated through the
high affinity receptor: studies in PC12 cells and p75 null
mouse dorsal root ganglia. Neurosci Lett. 2001; 308: 1-4.
3. Esiri MM. Ageing and the brain. J Pathol. 2007; 211: 181-7.
4. Segura-Aguilar J, Kostrzewa RM. Neurotoxins and neurotoxicity mechanisms. An overview. Neurotox Res. 2006; 10: 263-87.
5. Segura Aguilar J, Kostrzewa RM. Neurotoxins and
neurotoxic species implicated in neurodegeneration.
Neurotox Res. 2004; 6: 615-30.
6. LoPachin RM, DeCaprio AP. Protein adduct formation
as a molecular mechanism in neurotoxicity. Toxicol Sci
2005; 86: 214-25.
7. Spencer PS, Schaumburg HH. Classification of neurotoxic disease: a morphological approach. In Experimental
and Clinical Neurotoxicology. Spencer PS, Schaumburg
HH, eds., Baltimore, Williams, and Watkins, 92-9.
8. Guidelines for Neurotoxicity Risk Assessment. Federal
Register 1998; 63: 26926-26954, EPA/630/R-95/001F.
9. Zang SM, Allender JA, eds. Home Care of the Elderly.
Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
10. Quasthoff S, Hartung HP. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol 2002; 249: 9-17.
11. Tariman JD, Love G, McCullagh E, Sandifer S. Peripheral neuropathy associated with novel therapies in patients with multiple
myeloma: consensus statement of the IMF Nurse Leadership
Board. Clinical Journal of Oncology Nursing 2008; 12: 29-35.
12. Cavaletti G, Marmiroli P. The role of growth factors in
the prevention and treatment of chemotherapy-induced
peripheral neurotoxicity. Curr Drug Saf 2006; 1: 35-42.
13. Dunlap B, Paice JA. Chemotherapy-induced peripheral
neuropathy: A need for standardization in measurement.
J Support Oncol 2006; 4: 398-9.
14. Ocean AJ, Vahdat LT. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: pathogenesis and emerging therapies.
Support Care Cancer 2004; 12: 619-25.
15. Links M, Lewis C. Chemoprotectants: a review of their
clinical pharmacology and therapeutic efficacy. Drugs
1999; 57: 293-308.
16. van den Bent MJ. Prevention of chemotherapy-induced
neuropathy: leukemia inhibitory factor. Clin Cancer Res
2005; 11: 1691-3.
17. Skotnicka A, Grześkowiak E. Substancje neuroprotekcyjne o potencjalnym zastosowaniu w neuropatii obwodowej
indukowanej chemioterapią. Farm Współ 2009; 2: 36-41.
Adres do korespondencji:
mgr farm. Agnieszka Skotnicka
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji,
Wydział Farmaceutyczny
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego
ul. Marii Magdaleny 14, 60-861 Poznań
tel. 61 668 78 65, e-mail: [email protected]