Choroby autoimmunizacyjne

Mechanizmy nieprawidłowej,
nadmiernej aktywności układu
odpornościowego:
• Typy nadwrażliwości c.d.
• Choroby autoimmunizacyjne
Nadzieja Drela
Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii
[email protected]
Układ odpornościowy reaguje
nadwrażliwie
Alergie i inne typy nadwrażliwości oraz choroby
autoimmunizacyjne
–
wynikają
z
nadmiernej
lub
nieprawidłowej aktywności układu odpornościowego.
Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik
środowiskowy, który nie posiada cech patogenu.
Wyróżnia się również typy nadwrażliwości (II, III i IV) na
antygeny konwencjonalne.
Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową
układu odpornościowego na własne antygeny.
reakcją
Typ II nadwrażliwości
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Typ II nadwrażliwości – przykłady
• Odpowiedź skierowana przeciwko antygenom
powierzchniowym komórek lub białkom matrix
międzykomórkowej
• Odpowiedź na antygeny krwinkowe, reakcja
poprzetoczeniowa (AB0, Rh, Kidd, Kell, Duffy)
• Niszczenie erytrocytów (anemia hemolityczna), płytek krwi
(trombocytopenia) jako efekt uboczny leków (penicylina,
streptomycyna, cefalosporyna, quinidine, lek przeciwko
arytmii, methyldopa, lek przeciwko nadciśnieniu).
• Odpowiedź na własne antygeny (choroby
autoimmunizacyjne)
Typ II nadwrażliwości – mechanizmy niszczenia
tkanek
Cytotoksyczność
zależna od
przeciwciał
Aktywacja
dopełniacza
Inaktywacja
biologicznie
aktywnych
cząsteczek
Typ II nadwrażliwości – typ cytotoksyczny, choroba
hemolityczna noworodków
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY
,,Immunology” 2003
Lokalizacja przeciwciał w tkankach
Choroba Goodpasture’a
(układowe zapalenie
naczyń, przeciwciała
przeciwko błonie
podstawnej naczyń
krwionośnych, nerki, płuca)
Pemphigus vulgaris (pęcherzyca
zwykła, utrata przylegania
komórek nabłonka, naskórka,
przeciwciała przeciwko
desmogleinie, złogi IgG na
powierzchni keratynocytów)
Typ III nadwrażliwości
Typ III
nadwrażliwości –
reakcja Arthusa
(reakcja na antygeny
rozpuszczalne,
bakteryjne, grzybicze,
białka zawarte w
odchodach ptasich)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J
.KUBY ,,Immunology” 2003
Indukcja nadwrażliwości typu III
•W
reakcji patologicznej uczestniczą rozpuszczalne antygeny
i swoiste przeciwciała tworzące kompleksy immunologiczne
w niektórych tkankach.
• Patogenny charakter kompleksów zależy od ich wielkości,
powinowactwa (stabilne lub nie), izotypu przeciwciał.
•Duże agregaty wiążą dopełniacz i są usuwane przez komórki
fagocytujące. Małe kompleksy ulegają depozytowi na
ścianach naczyń krwionośnych i aktywują leukocyty za
pośrednictwem FcgammaR (aktywacja makrofagów,
neutrofili, komórek tucznych).
•Reakcja Arthusa – lokalna z udziałem IgG
Reakcja Arthusa – nadwrażliwość typu III
•U
osobnika uczulonego wstrzyknięcie śródskórne antygenu
powoduje tworzenie kompleksów Ag/Ab z IgG dyfundującymi
z naczyń włosowatych. Zwykle stężenie Ag jest małe i
kompleksy tworzą się lokalnie aktywując komórki tuczne
poprzez FcgRIII (CD16). Skutkiem jest zwiększenie
przepuszczalności naczyń i rozwój stanu zapalnego.
Choroby wywołane przez Ag/Ab –
martwicze zapalenie naczyń
Systemowe reakcje nadwrażliwości typu III
posurowicza – odpowiedź na obce białka
wprowadzone z obcogatunkową surowicą podawaną w
celach terapeutycznych.
• Choroba
Typ III nadwrażliwości – przykłady chorób
• Odpowiedź na obce antygeny: choroba posurowicza
(injekcja surowicy odpornościowej obcogatunkowej, HAMAhuman anti-mouse antibody, inaktywacja terapeutycznych
przeciwciał)
• Typ III nadwrażliwości indukowany lekami (penicylina,
sulfonoamidy)
• Choroby infekcyjne: poinfekcyjne zapalenie kłębuszków
nerkowych, zapalenie wątroby, mononukleoza, malaria
• Odpowiedź na własne antygeny: choroby
autoimmunizacyjne (SLE, RA, SM)
Typ IV nadwrażliwości
Typ IV nadwrażliwości – DTH (delayed-type
hypersensitivity)
Etapy nadwrażliwości typu IV
Typ IV nadwrażliwości – powstawanie
granuloma
Uczulenie
kontaktowe
Własne białko
Uczulony limfocyt Th1
APC w skórze
Enzymy lityczne
Patogeny
wewnątrzkomórkowe i „Ag
kontaktowe”:
-bakterie (Mycobacterium,
Listeria, Brucella
- grzyby (Pneumocystis,
Candida, Histoplasma)
- wirusy (Herpes, w.odry,
w.ospy)
- sole Ni, barwniki do włosów
monocyt
Makrofag w tkance
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY
,,Immunology” 2003
Typ IV nadwrażliwości
Wewnątrzkomórkowe patogeny i antygeny
wywołujące typ IV nadwrażliwości
Bakterie wewnątrzkomórkowe: Mycobacterium tuberculosis, Myc.
leprae, Brucella abortus, Listeria monocytogenes
Grzyby wewnątrzkomórkowe: Pneumocystis carinii, Candida albicans,
Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans
Wirusy: Hepres simplex, wirus odry, wirus ospy
Wewnątrzkomórkowe pasożyty: Leishmania sp.
Antygeny kontaktowe: chlorek pikrylu, sole niklu, toksyny roślinne,
barwniki do włosów
Antygeny własne, komórki i hormony tarczycy, komórki i białka trzustki
(choroby autoimmunizacyjne): Hashimoto, T1DM
Reakcje nadwrażliwości wywoływane
przez penicylinę
Typ reakcji
Mechanizm
Objawy kliniczne
I
IgE
Pokrzywka, uogólniona
anafilaksja
II
IgM, IgG
Anemia hemolityczna
III
IgG
Choroba posurowicza,
kłębuszkowe zapalenie
nerek
IV
Limfocyty Th1
Kontaktowe zapalenie
skóry (uczulenie
kontaktowe skóry)
Mechanizmy niszczenia tkanek w wyniku
patologicznej odpowiedzi
Typ i czas wywołania
reakcji
Patologiczny
mechanizm
odporności
Mechanizmy
niszczenia tkanek
Typ I
2-30 minut
przeciwciała IgE
komórki tuczne i ich
mediatory (aminy,
lipidy, cytokiny)
Typ II
5-8 godzin
przeciwciała IgM, IgG,
przeciw białkom pow,
i matrix zewnątrzkom.
Opsonizacja i
fagocytoza
Aktywacja C, rekrutacja
Ne i Ma,
ADCC
Typ III
2-8 godzin
Kompleksy Ag.Ab (IgM,
IgG) z krążącymi Ag
Aktywacja C
Aktywacja leukocytów
Typ IV
24-72 godz.
1.
2.
CD4+T (DTH)
CD8+CTL
1.
2.
Aktywacja Ma
Cytotoksyczność
liT
Choroby autoimmunizacyjne
są nieprawidłową reakcją układu
odpornościowego na własne antygeny
Limfocyty T rozpoznają antygeny
prezentowane przez własne komórki
Tc
KPA
KPA
MHC I
MHC II
Ag
Ag
TCR
TCR
Th
Selekcja pozytywna i
negatywna
tymocytów
Selekcja pozytywna
skutkuje restrykcją MHC
Selekcja negatywna
skutkuje tolerancją na
własne białka
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”
Tolerancja obwodowa limfocytów T
Mechanizmy tolerancji limfocytów B
Gururajan M et al., Antibodies 2014, 3:116
Funkcjonalne różnicowanie limfocytów Breg i
mechanizmy regulatorowe
Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012, 30:221
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych
Narządowo-specyficzne
Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC
autoAb
Choroba Addisona
komórki nadnerczy
autoAb
Choroba Gravesa
receptory dla TSH
autoAb
Thyroiditis Hashimoto
komórki i białka tarczycy autoAb, Th1
Cukrzyca insulino-zależna
komórki b trzustki
autoAb, Tc
Myasthenia gravis
receptory dla acetylocholiny autoAb
Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki
Ag.Ab
Sclerosis multiplex
RA
SLE
Skleroderma
Systemowe
mózg, osłona mielinowa
autoAb, Th1, Tc
tkanka łączna, IgG
autoAb, Ag.Ab
DNA, białka jądrowe, płytki
krwi, erytrocyty
autoAb, Ag.Ab
serce, płuca, nerki, ukł.pok.
autoAb
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a)
Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących
Przeciwciała antyTSHR
przysadka
TSH
Mechaniz
m kontroli
syntezy
hormonów
tarczycy
Receptor dla TSH
Stymylacja
syntezy
hormonów
Stymulacja
syntezy
hormonów
Komórka tarczycy
Produkcja hormonów
tarczycy kontrolowana
Nadprodukcja hormonów
tarczycy
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b)
Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory
nerw
nerw
acetylocholina
Przeciwciała
anty-AChR
Komórka mięśniowa
Aktywacja mięśnia
Zahamowanie aktywacji mięśnia
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej
potomstwu (choroba Gravesa)
Produkcja przeciwciał
anty-TSHR
Przekazanie przeciwciał
przez łożysko
Rozwój choroby u
potomstwa
Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm
nadwrażliwości typu II)
Anemia złośliwa
Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna (reakcja
na antygeny własnych erytrocytów)
Anemia hemolityczna indukowana lekami
RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III)
Synteza autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny,
przeciwciała IgM) anty-FcIgG. Kompleksy IgM-IgG
lokalizują się w stawach.
Inne typu III: SLE, SM
Choroby autoimmunizacyjne typu IV
Choroba Hashimoto, cukrzyca typu I
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych
• Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia
narządów)
• Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy
• Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia
środowiska, brak aktywacji limfocytów Th1, zaburzenia
rozwoju limfocytów T)
• Podobieństwo antygenów patogenów do własnych
(powtarzające się infekcje spowodowane zwiększeniem
wrażliwości na niektóre patogeny)
• Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia
środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)
Ksenobiotyki w rozwoju chorób
autoimmunizacyjnych
Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia
hemolityczna u 10-20% pacjentów przyjmujących lek dłużej
niż 4 miesiące, autoimmunizacyjna trombocytopenia),
bleomycyna (skleroderma), chlorpromazyna (toczeń),
cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna, metoprolol
(toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń), rozpuszczalniki
organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma, toczeń),
penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen
(autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas
paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna
trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne
choroby nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne
choroby tarczycy).
Modele zwierzęce chorób
autoimmunizacyjnych
Zwierzęta
Ludzki odpowiednik choroby
Ag
Myszy NOD
cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja
NZBxNZW F1
SLE
spontaniczna indukcja
NZB
autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja
Obese-strain chicken Hashimoto (tyroglobulina)
spont. indukcja
Indukowane eksperymentalnie
EAE
sclerosis multiplex
AA
RA
Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr.
Eksp. zapalenie tarczycy Hashimoto
białka osłonki mielinowej
proteoglikany M.tuberculosis
receptor dla acetylocholiny
tyroglobulina
Równowaga w
utrzymaniu
tolerancji i
odpowiedzi
odpornościowej
Zaburzenie
równowagi w
odpowiedzi
odpornościowej na
Ag własne
Chroniczny stan zapalny
Czynniki infekcyjne:
nierozpoznane,
bakterie komensalne
Czynniki
nieinfekcyjne: otyłość,
uszkodzenie tkanek
IL-6, TNF-a, IL1, IL-18
Zmiany metaboliczne
Przebudowa tkanek:
śmierć komórek,
angiogeneza,
proliferacja komórek
Cukrzyca typu 2
Inne choroby systemowe:
uszkodzenie narządów,
nowotwory, Alzheimer
Czynniki wpływające na rozwój tolerogennych DC
Reakcja odpornościowa na antygeny własne vs
utrzymanie homeostazy i integralności tkanek
• Interakcja TCR z kompleksem MHC-własny peptyd z małym
powinowactwem służy nadzorowi immunologicznemu
• W chorobach neurodegeneracyjnych brak limfocytów CNSswoistych towarzyszy zahamowaniu neurogenezy
• Myszy transgeniczne (przewaga limfocytów T MBPswoistych) cechuje intensywniejsza neurogeneza niż w
szczepie dzikim
• Myszy pozbawione LiT lub pozbawione CNS-swoistych Li T
charakteryzuje upośledzenie funkcji mózgu
Utrzymanie integralności CNS
Funkcjonalna integralność vs CNS swoista
autoimmunizacja
Występowanie chorób
autoimmunizacyjnych w zależności od płci
kobiety: mężczyźni
choroba
RA
3:1
SLE
9:1
Choroba Grave’a
7:1
Choroba Hashimoto
50:1
ale:
Autoimmunizacyjne zapalenie mięśnia sercowego 1:1.2
Cukrzyca typu 1
1:1 – 2:1
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
• odporność
wrodzona silniejsza u kobiet
• więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza
u kobiet)
• silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet
• więcej limfocytów Th u kobiet
• więcej cytokin typu Th1 u kobiet
• Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza
zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
Hormony płciowe (estrogeny, androgeny)
Hormon wzrostu (GH)
Prolaktyna
Tymulina
Działanie estrogenów
Komórki i funkcje
Stężenie
fizjologiczne
estrogenów
Stężenia
farmaceutyczne
(10-100x większe)
tymocyty
stymulacja
(przewaga Th)
hamowanie
funkcja Tc
funkcja Th
funkcja li B
produkcja cytokin
przez makrofagi
stymulacja
stymulacja
hamowanie
hamowanie
stymulacja
hamowanie
ekspresja MHC
stymulacja
hamowanie
Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2:
związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w
przebiegu ciąży
Przewaga
odpowiedzi
komórkowej
Wzajemne hamowanie aktywności
Przewaga
odpowiedzi
humoralnej
SLE (Th2) ulega w czasie ciąży pogorszeniu, SM i RA (Th1, osłabieniu)
Dziękuję za uwagę