DRUK - 05 Podolak str. 837-842

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 4, str. 837–842
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MARIA PODOLAK-DAWIDZIAK
Patogeneza immunologicznej plamicy małopłytkowej
Pathogenesis of immune thrombocytopenic purpura (ITP)
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. med. M. Podolak-Dawidziak
STRESZCZENIE
Patogeneza immunologicznej plamicy małopłytkowej (immune thrombocytopenic purpura, ITP)
jest wieloczynnikowa. WaŜną rolę odgrywa obwodowe niszczenie płytek krwi przez przeciwciała przeciwpłytkowe wyprodukowane przez autoreaktywne limfocyty B oraz oddziaływanie autoreaktywnych komórek T, komórek NK i innych. W czynnej ITP miano komórek Th1:Th2 jest
zwiększone. U chorych na ITP obserwuje się suboptymalną produkcję płytek krwi i zmniejszony
obrót płytek. W tym przeglądzie dyskutowane są róŜne aspekty patogenezy ITP.
SŁOWA KLUCZOWE: Małopłytkowość – Niszczenie płytek – Produkcja płytek
SUMMARY
Pathogenesis of immune thrombocytopenic purpura (ITP) is multifactorial. The important role play
peripheral platelet destruction resultant from antibody production by autorective lymphocytes B,
and involvement of autoreactive T cells, NK cells and others. In active ITP an increased Th1:Th2
ratio has been found. The suboptimal platelet production with reduced platelet turnover is observed
in ITP patients. In this review the different aspects of ITP pathogenesis are discussed.
KEY WORDS: Trombocytopenia – Platelet destruction – Platelet production
Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu zmieniają wiele
w podejściu do rozpoznawania i leczenia immunologicznej plamicy małopłytkowej
(ang. immune thrombocytopenic purpura, ITP).
Zaliczana jest do tzw. małopłytkowości obwodowych a rozpoznanie ustala się po
wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości (m.in. zakaŜenie Helicobacter pylori,
wirusowe zapalenie wątroby typu C). Objawy skazy krwotocznej skórno-śluzówkowej
pojawiają się, gdy liczba płytek jest < 30 G/l.
Częstość występowania ITP w Europie wynosi 1–4/100 000 osób [1, 2, 3]. Do niedawna uwaŜano, Ŝe ITP jest chorobą dzieci (postać ostra) oraz osób młodych i w średnim wieku (postać przewlekła). JednakŜe przeprowadzone w Europie badania populacyjne wskazują, Ŝe średni wiek chorych na ITP przy rozpoznaniu wynosi 56 lat a jej
częstość wzrasta z wiekiem, np. w Wielkiej Brytanii najczęściej występowała u chorych > 60 r.Ŝ. [2], a w badaniu grupy Duńskiej podwajała się wśród osób > 60 r.Ŝ. [1].
838 M. PODOLAK-DAWIDZIAK
Konieczne jest teŜ zweryfikowanie poglądu na relację między płcią chorych a częstością ITP. Kobiety chorują na ITP częściej niŜ męŜczyźni 2–3-krotnie < 60 r.Ŝ. [1],
choć ta przewaga nie jest obecna w kaŜdej populacji [2], a w starszym wieku znika.
Patogeneza immunologicznej plamicy małpłytkowej wciąŜ nie jest w pełni wyjaśniona. Przez wiele lat za główną przyczynę ITP uznawano przyśpieszone niszczenie
płytek krwi, to obecnie zwraca się uwagę takŜe na nieadekwatną ich produkcję [4,
5, 6, 7].
W tabeli 1 zestawiono przyczyny małopłytkowej plamicy immunologicznej.
Tabela 1. Przyczyny ITP.
Mechanizm
Nieprawidłowa humoralna i/lub
komórkowa odpowiedź odpornościowa
Zmiana
Produkcja autoprzeciwciał przeciwpłytkowych przez autoreaktywne limfocyty B
Nieprawidłowa immunologiczna odpowiedź komórkowa (autoreaktywne limfocyty T)
Cytotoksyczność zaleŜna od limfocytów T
Aktywacja naturalnych komórek zabijających (NK)
Zaburzenie produkcji płytek krwi
Hamowanie megakriocytopoezy i trombopoezy przez przeciwciała przeciwpłytkowe
Zaburzenie wydzielania trombopoetyny
Legenda: NK, natural killer – naturalne komórki zabijające
Nieznana przyczyna prowadząca do zaburzenia tolerancji immunologicznej sprawia, Ŝe w ITP własne antygeny płytkowe stają się immunogenne, co pobudza komórki
układu odpornościowego, limfocyty B i cytotoksyczne limfocyty T. Przeciwciała przeciwpłytkowe są produkowane przez autoreaktywne limfocyty B, ale waŜną rolę w tym
procesie odgrywają teŜ autoreaktywne komórki T CD4+.
Produkcja przeciwciał przeciwpłytkowych odbywa się głównie w śledzionie [8, 9].
Przeciwciała te naleŜą najczęściej do klasy IgG (IgG3), ale mogą teŜ być IgM lub
IgA [10].
Bezpośrednie badanie autoprzeciwciał przeciw glikoproteinom powierzchni płytek
pozwala na ich wykrycie u około 60% chorych na ITP w ostrej fazie choroby [11], a u
niektórych chorych są nadal obecne mimo remisji [12]. Przeciwciała przeciwpłytkowe
są skierowane w głównie przeciw glikoproteinom IIb/IIIa i Ib/IX płytek (75%), a rzadziej przeciw innym, tj. GP IIaIIIa, IV i V [13].
Płytki krwi ze „zmienionymi” antygenami krąŜą we krwi i początkowa odpowiedź
odpornościowa następuje w śledzionie, w szpiku kostnym i innych miejscach zawierających tkankę chłonną. Powstają swoiste antygenowo komórki pamięci i wzbudzona
zostaje uogólniona odpowiedź odpornościowa (produkcja przeciwciał, aktywacja cytotoksycznych limfocytów T).
U większości chorych na ITP destrukcja opłaszczonych przeciwciałami IgG płytek
krwi następuje głównie w monocytach/makrofagach śledziony, rzadziej wątroby.
Ludzkie monocyty/makrofagi posiadają receptory Fcγ, które swoiście wbudowują IgG
[14], najwaŜniejszą rolę odgrywają receptory o niskim powinowactwie Fcγ-RIIA i Fcγ-
Patogeneza immunologicznej plamicy małopłytkowej
839
RIIIaA. Następuje fagocytoza płytek krwi, ich internalizacja, degradacja i usunięcie
z krąŜenia. W makrofagu glikoproteiny płytkowe są rozszczepiane do białek i na powierzchni makrofaga pojawiają się liczne kryptowe epitopy cząsteczek GPIIb i GPIIIa.
U zdrowych epitopy te są niedostępne dla układu odpornościowego i być moŜe ich
ekspozycja następuje tylko w nieznanych określonych warunkach, np. w stanie zapalnym [15].
Autoprzeciwciała przeciwpłytkowe mogą indukować aktywację dopełniacza co
prowadzi do lizy płytek [16].
W ITP autoreaktywne limfocyty T CD4+ rozpoznają róŜne fragmenty epitopów
GP IIb IIIa [17]. Epitopy te są esksponowane na powierzchni makrofagów via cząsteczki MHC klasy II. Kompleks (peptyd –MHC) jest wbudowywany do receptora T
(ang. T-cell receptor, TCR) na powierzchni komórek pomocniczych CD4+ Th (ang. T
helper) i sygnalizuje aktywację zwiększającą współdziałanie cząsteczki CD154 (ligand
CD40) z CD40 na powierzchni makrofaga, a dodatkowy sygnał kostymulujący pochodzi od wbudowywania się cząsteczki CD80 do CD28 z komórek Th [18]. W ITP na
płytkach krwi takŜe znajduje się zwiększona ilość CD154 i jej mRNA, która moŜe
powodować aktywację autoreaktywnych limfocytów B, co sugeruje aktywną rolę płytek krwi w procesie autoimmunizacji [19]. Z kolei zwiększona ekspresja CD80 (B7-1)
na płytkach krwi wskazuje na udział kostymulacji B7/CD28 w patogenezie ITP [20].
Wśród aktywowanych komórek T pomocniczych (Th), przewaŜa profil Th1 (prozapalny), zwiększone jest miano Th1/Th2 i wzmoŜone wydzielanie interleukiny-2 i
interferonu gamma [21], wspomagających róŜnicowanie limfocytów B i produkcję
autoprzeciwciał.
Nadto, cytotoksyczne limfocyty są nieprawidłowo aktywowane przez klony autoreaktywnych limfocytów. Limfocyty T CD3+ u chorych na ITP wykazują zwiększoną
ekspresję genów cytotoksycznych jak czynnik martwicy nowotworu alfa, perforyfna
oraz granzym A i B [12].
W warunkach in vitro płytki krwi chorych z czynną ITP ulegają lizie po inkubacji
z limfocytami T CD3+CD8+, ale nie z naturalnymi komórkami zabijającymi (ang. natural killer, NK) CD3-CD16+CD56+ [22]. W ITP megakariocyty są teŜ niszczone przez
autologiczne komórki T CD8+ [12].
Utrata tolerancji immunologicznej w stosunku do własnych antygenów leŜy u podstawy produkcji przeciwciał przeciwpłytkowych i skierowanej przeciw płytkom krwi
cytotoksyczności limfocytów T. U chorych na ITP zmniejszona jest zarówno liczba
komórek regulatorowych T CD4+CD25+ jak zaburzona ich aktywność supresyjna [17].
TakŜe limfocyty T CD3+ mają zmienioną ekspresję genów związanych z apoptozą
[12].
Czas przeŜycia płytek krwi u chorych na ITP jest skrócony, lecz w mniejszym
stopniu niŜ dawniej sądzono. Przy pomocy indu-111 moŜna wyznakować autologiczne
płytki krwi nawet gdy jest ich mało i średni czas ich przeŜycia wynosił 2,8 dnia, podczas gdy średni czas płytek allogenicznych znakowanych chromem-51 był 0,34 dnia.
Gdy czas przeŜycia autologicznych płytek krwi znakowanych indem-111 jest < 1 dnia
to czas przeŜycia allogenicznych płytek znakowanych chromem-51 jest porównywal-
840 M. PODOLAK-DAWIDZIAK
ny, lecz gdy czas przeŜycia autologicznych płytek jest > 1 dnia, to czas przeŜycia allogenicznych płytek jest znacznie krótszy [23, 24].
Przez wiele lat sądzono, Ŝe obrót płytek krwi w ITP jest zwiększony a obecnie
wiadomo, Ŝe moŜe być róŜny i u około 40% chorych jest zmniejszony [25]. Częściowo
wiąŜe się to z oddziaływaniem przeciwciał przeciwpłytkowych skierowanych przeciw
kompleksowi GPIb-IX-V, które mogą hamować megakariocytopoezę [26] i tworzenie
propłytek [27].
JuŜ w latach 40.tych zwracano uwagę na zaburzenia trombopoezy w ITP. Liczba
megakariocytów była prawidłowa lub zwiększona, większy był odsetek form młodszych o niedojrzałej cytoplazmie, z wodniczkami i nielicznymi ziarnistościami lub bez
nich. Ultrastrukturalne badanie szpiku kostnego wykazały częstsze występowanie zaburzeń w dojrzalszych megakariocytach, objawy para-apoptozy, kondensację chromatyny jądrowej. Wiele nieprawidłowych megakariocytów otaczały makrofagi i neutrofile [28].
Produkcja płytek krwi jest regulowana przez trombopoetynę (TPO, cMpl ligand).
Jest to glikoproteina, złoŜona z 332 aminokwasów produkowana głównie w wątrobie, a
w mniejszej ilości takŜe w nerkach i szpiku kostnym. Endogenna TPO (eTPO) jest na
bieŜąco wydzielana do krwiobiegu, a w szpiku wbudowuje się do receptorów na progenitorach megakariocytów, megakariocytach, pro-płytkach i płytkach [29]. TPO oddziaływuje na rozwój i dojrzewanie megakariocytów, cykl komórkowy i apoptozę [30].
U zdrowych stęŜenie TPO w surowicy jest stałe i jest ona usuwana z krąŜenia po
wbudowaniu się do płytek krwi i megakariocytów.
StęŜenie TPO jest zwiększone gdy liczba płytek jest mała (aplazja szpiku lub małopłytkowość po chemioterapii) i liczba megakariocytów w szpiku teŜ zmniejszona. W
ITP stęŜenie TPO jest prawidłowe lub nieznacznie zwiększone. StęŜenie TPO w tej
chorobie nie zaleŜy od liczby płytek krwi [31], a zaleŜność od masy megakariocytów
jest zmienna. StęŜenie TPO jest mniejsze od oczekiwanego gdy masa megakariocytów
jest zwiększona [32] a prawidłowe lub zwiększone przy zmniejszonej masie megakariocytów [25, 31].
Z przedstawionego przeglądu wynika, Ŝe w patogenezie ITP istotna rola przypada
zarówno zwiększonemu niszczeniu płytek krwi jak i zaburzonej ich produkcji.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases
with age. Blood 1999; 94: 909-13.
Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, Proctor SJ, Taylor PR. Northern Region Haematology
Group. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a
prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol, 2003; 122: 966-74.
Kaye J, Schoonen M, Fryzek J. ITP incidence and mortality in UK General Practice Research Database. Haematologica 2007; 92 (suppl. 2): 280. Abstract 0751.
Stasi R, Evangelista ML, Stipa E. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: Current concepts in
pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008; 99: 4-13.
Patogeneza immunologicznej plamicy małopłytkowej
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
841
Proven D. Characteristic of immune thrombocytopenic purpura: a guide for clinical practice, Eur. J.
Haemat. 2009; 82 (suppl.71): 8-12.
Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis. The
Oncologist 2009; 14: 12-21.
Nugent D, McMillan R, Nichol JL, Slichter SJ. Pathogenesis of chronic immune thrombocytopenia:
increased platelet destruction and/or decreased platelet production, Br J Haematol, 2009; May 14
(Epub ahead of print), 1-12.
McMillan R, Longmire RL, Yelenosky R et al.: Immunoglobulin synthesis in vitro by splenic tissue
in idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1972; 286: 681-684.
Kuwana M, Okazaki Y, Kaburaki J et al. Spleen is a primary site for activation of platelet-reactive T
and B cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. J Immunol 2002; 168: 3675-3682.
He R, Reid DM, Jones CE et al. Spectrum of Ig classes, specificities, and titres of serum antiglycoproteins in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 1994; 83: 1024-1032.
Warner MN, Moore JC, Warkentin TE. et al. A prospective study of protein-specific assays used to
investigate idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1999; 104: 442-447.
Olsson B, Andersson P-O, Jernas M. et al. T-cell mediated cytotoxicity toward platelets in chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Nature Med 2003; 9: 1123-1124.
He R, Reid DM, Jones CE. et al. Extracellular epitopes of platelet glycoprotein Ib alpha reactive with
serum antibodies from patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1995; 86:
3789-3796.
Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fcgamma receptors: old friends and new family members. Immunity
2006; 24: 19-28.
Zhou B, Zhao H, Yang RC. et al.: Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP. Crit. Rev. Oncol.Hematol, 2005; 54: 107-116.
Kravitz MS, Shoenfeld Y. Thrombocytopenic conditions- autoimmunity and hypercoagulability.
Commonalities and differences in ITP, TTP, HIT, and APS. Am J Hematol, 2005: 80: 232-242.
Kuwana M, Ikeda Y. The role of autoreactive T cell in pathogenesis of idiopathic thrombocytopenic
purpura. Int. J.Hematol. 2005; 81: 106-112.
Beardsley DS: ITP in the 21 st century. Hematology/the Education Program of the American Society
of Hematology 2006; 402-407.
Solanilla A, Pasquet JM, Viallard JF. et al. Platelet-associated CD154 in immune thrombocytopenic
purpura. Blood 2005; 105: 215-218.
Semple JW, Freedman J. Increased antiplatelet T helper lymphocyte reactivity in patients with autoimmune thrombocytopenia. Blood 1991; 78: 2619-2625.
Wang T, Zhao H, Ren H i wsp. Type 1 and type 2 T-cell profiles in idiopathic thrombocytopenic
purpura. Haematologica 2005; 90: 914-923.
Stasi R., del Poeta G., Stipa E. et al. Response to B-cell depleting therapy with rituximab reverts the
abnormalities of T cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007,
110, 2924-30.
Harker LA, Finch CA. Thrombokinetics in Man. J Clin Invest. 1969; 48: 963-974.
Ballem PJ, Segal GM, Stratton JR et al. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune
thrombocytopenic purpura: evidence for both impaired platelet production and increased platelet
clearance. J Clin Invest 1987; 80: 33-40.
Louwes H, Zeinali Lathori OA, Vellenga E, de Wolf JT. Platelet kinetic studies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med, 1999; 106: 430-434.
Chang M, Nakagawa PA, Williams SA i wsp. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and
purified ITP monoclonal antibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood 2003; 102: 887-895.
Takahashi R, Sekine N, Nakatake T. Influence of monoclonal antiplatelet glycoprotein antibodies on
in vitro human megakaryocyte colony formation and proplatelet formation, Blood 1999; 93: 19511958.
842 M. PODOLAK-DAWIDZIAK
28. Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want JJ. et al. Ultrastructural study shows morphologic features of
apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 2004; 103: 500-506.
29. Kaushansky K.: The molecular mechanisms that control thrombopoiesis. J. Clin. Invest 2005; 115:
3339-3347.
30. Geddis AE, Linden H.M, Kaushansky K. Thrombopoietin: A pan-hematopoietic cytokine. Cytokine
Growth Factor Rev. 2002; 13: 61-73.
31. Aledort LM, Hayward CPM, Chen M-G et al. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoetin, and circulating antithrombopoetin antibodies. Am J Hematol. 2004; 76: 205-213.
32. Emmons RVB, Reid DM, Cohen PL et al.: Human thrombopoetin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased platelet destruction. Blood
1996; 87: 4068-4071.
Praca wpłynęła do Redakcji 26.06.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 3.09.2009 r.
Adres do korespondencji:
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku
Akademii Medycznej we Wrocławiu
50-367 Wrocław
ul. Pasteura 4