--DRUK 09 Małecki str. 503-508

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 503–508
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
RAFAŁ MAŁECKI, JOANNA KLUZ, PAWEŁ ALEXEWICZ,
RAJMUND ADAMIEC
Wtórne zapalenia naczyń w przebiegu chorób hematologicznych – opis przypadków
Secondary vasculitis in the course of hematological disorders
– a case report
Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Rajmund Adamiec
STRESZCZENIE
Wtórne zapalenia naczyń skóry stanowią rzadkie powikłanie chorób hematologicznych. Jedynie
1–5% zapaleń naczyń jest indukowanych przez chorobę rozrostową układu krwiotwórczego, najczęściej przewlekłą białaczkę limfocytową. Etiologia choroby pozostaje nieznana; waŜną rolę
odgrywają prawdopodobnie kompleksy immunologiczne oraz zaburzenia funkcji układu odpornościowego. NaleŜy równieŜ wykluczyć inne przyczyny zmian skórnych, zwłaszcza stosowane
leki i krioglobulinemię.
Przedstawiamy dwa przypadki zapalenia naczyń skóry w przebiegu choroby hematologicznej.
W pierwszym współistniało ono z przewlekłą białaczką limfocytową, gdzie remisję zmian skórnych uzyskano pod wpływem leczenia cyklofosfamidem. W drugim przypadku, owrzodzenia
podudzia współistniejącego z nadpłytkowością samoistną, nie udało się uzyskać remisji, mimo
intensywnego leczenia hematologicznego i angiologicznego.
SŁOWA KLUCZOWE: Zapalenie naczyń – Przewlekła białaczka limfocytowa – Zespół mieloproliferacyjny
SUMMARY
Secondary cutaneous vasculitis is a rare complication of hematological disorders. Merely 1–5%
of vasculitis are induced by hematopoietic proliferative diseases, most often by chronic lymphocytic leukemia. Etiology of the disease remains unclear; immunological complexes and disturbances of the immune system may play an important role. Other causes of cutaneous lesions, particularly applied drugs and cryoglobulinemia, should be always excluded.
We present two cases of vasculitis in the course of hematological diseases. In the first case vasculitis coexisted with chronic lymphocytic leukemia and remission was achieved with cyclophosphamide treatment. In the second case of calf ulceration coexisting with primary thrombocytosis remission was not obtained despite intensive hematological and angiological treatment.
KEY WORDS: Vasculitis – Chronic lymphocytic leukemia – Myeloproliferative syndrome
504 R. MAŁECKI i wsp.
WSTĘP
W przebiegu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego zmiany skórne nierzadko naleŜą do obrazu klinicznego (zajęcie procesem chorobowym skóry), mogą wykazywać charakter paraneoplastyczny (związany z zaburzeniami funkcji immunologicznych) lub być skutkiem stosowanego leczenia (1). Patologia skórna nie będąca
wynikiem zapalenia naczyń najczęściej towarzyszy ostrym białaczkom, zwłaszcza
monocytowej, i jest następstwem naciekania skóry i tkanki podskórnej przez komórki
nowotworowe (2). Znacznie rzadziej występują zapalenia naczyń, które mogą pojawić
się między innymi w przebiegu chorób limfo- i mieloproliferacyjnych. Szacuje się, Ŝe
jedynie 1–7% przypadków zapaleń naczyń jest indukowanych chorobą nowotworową
(3).
Przedstawiamy przypadki dwóch pacjentów leczonych w Klinice Angiologii z powodu zapalenia naczyń o charakterze wtórnym do choroby rozrostowej układu krwiotwórczego.
PRZYPADEK 1
53-letni męŜczyzna został przyjęty do Kliniki Angiologii w celu diagnostyki i leczenia zmian martwiczych w obrębie kończyn górnych i dolnych. Rok wcześniej z powodu wykrytej leukocytozy (211 G/l) pacjent był diagnozowany na oddziale hematologicznym, gdzie na podstawie obrazu klinicznego (uogólniona limfadenopatia, hepatosplenomegalia) i wyników badań dodatkowych (m.in. immunofenotypowanie krwi
obwodowej: limfocyty CD5+, CD19+, CD23+; hemoglobina 8,9 g%, płytki krwi
140 G/l) postawiono rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej w stadium III
(Rai) i C (Binet). Ze względu na znacznie nasilone objawy limfadenopatii choremu
podano jeden schemat CVP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon), a następnie –
z powodu braku istotnej poprawy klinicznej – doksorubicynę i fludarabinę. Uzyskano
w ten sposób regresję powiększonych węzłów chłonnych i hepatosplenomegalii oraz
zmniejszenie limfocytozy. Po leczeniu chory pozostawał pod opieką poradni hematologicznej (nie stosowano chemioterapii). Dwa miesiące przed hospitalizacją w Klinice
Angiologii na obu podudziach pojawiły się zmiany pod postacią wybroczyn, owrzodzeń martwiczych i strupów, a miesiąc przed hospitalizacją u chorego wystąpiło osłabienie siły mięśniowej kończyn dolnych oraz bolesne, symetryczne parestezje dystalnych części kończyn dolnych i górnych. W czasie pobytu na oddziale neurologicznym,
m.in. na podstawie badania elektromiograficznego, rozpoznano cięŜką polineuropatię
czuciowo-ruchową z przewagą zajęcia kończyn dolnych. Włączono leczenie za pomocą gabapentyny, mianseryny i amitryptyliny.
Przy przyjęciu do Kliniki Angiologii stan ogólny pacjenta był cięŜki, występowało
poraŜenie nerwów strzałkowych, na skórze podudzi stwierdzono kilka owrzodzeń
pokrytych martwiczymi tkankami (Rycina 1) i martwicę palców dłoni (Rycina 2);
tętno było dobrze wyczuwalne w typowych miejscach badania. W badaniach
laboratoryjnych stwierdzono leukocytozę (27 G/l), podwyŜszone stęŜenie kreatyniny
Wtórne zapalenie naczyń w przebiegu chorób hematologicznych
505
Ryc. 1. Owrzodzenia podudzi pokryte martwiczymi tkankami
Fig. 1. Ulcerations of the calf covered by necrotic tissue
Ryc. 2. Sucha martwica palca środkowego dłoni prawej i rozpoczynające się zmiany niedokrwienne w zakresie palca środkowego dłoni lewej
Fig. 2. Dry necrosis of the right middle finger and ischemic lesions of the left middle finger at beginning
(1,82 mg%), obniŜenie składowej C4 dopełniacza (<0,08 g/l, norma 0,1–0,4), obecność czynnika reumatoidalnego w odczynie lateksowym w niskim mianie (21,7 IU/ml,
norma 0–4), przy ujemnym odczynie Waalera-Rose. Badania w kierunku obecności
przeciwciał ANA, c-ANCA, p-ANCA, APLA, antykoagulantu toczniowego i krioglobulin wypadły ujemnie. Postawiono rozpoznanie zapalenia naczyń o charakterze wtórnym do procesu limfoproliferacyjnego. W leczeniu z powodu niewydolności nerek
zastosowano cyklofosfamid w zredukowanej dawce (600 mg). Cykl leczenia powtórzono w odstępach 6-tygodniowych 3-krotnie, uzyskując stopniowe gojenie zmian
martwiczych podudzi oraz całkowite wygojenie zmian w obrębie dłoni lewej i demarkację zmian martwiczych dłoni prawej. Niemal całkowicie ustąpiły objawy polineuropatii czuciowej, utrzymuje się natomiast poraŜenie nerwów strzałkowych. StęŜenie
kreatyniny wróciło do wartości prawidłowych. Pacjent pozostaje pod opieką poradni
hematologicznej (obecnie bez leczenia cytostatycznego) i angiologicznej.
506 R. MAŁECKI i wsp.
PRZYPADEK 2
57-letnia pacjentka z rozpoznaniem nadpłytkowości samoistnej, ustalonym
w 1991 r., po raz pierwszy została przyjęta do Kliniki Angiologii w 2003 r. Powodem
hospitalizacji było ostre niedokrwienie palca II stopy prawej, z następczą samoamputacją. Epizody niedokrwienia palców stóp kilkakrotnie nawracały i były skutecznie leczone zachowawczo (pentoksyfilina, bencyklan, alfadeks alprostadylu). W 2002 r. na
powierzchni bocznej podudzia lewego pojawiło się głębokie, drąŜące do ścięgien i powięzi, owrzodzenie średnicy ok. 10 cm (Rycina 3). Mimo wielokrotnej hospitalizacji
w Klinice Angiologii (stosowano mechaniczne oczyszczanie rany, pentoksyfilinę, aldprostadyl, sulodeksyd, antybiotykoterapię) i stałego leczenia hematologicznego (hydroksymocznik, anagrelid) nie obserwowano postępu gojenia owrzodzenia. W badaniach laboratoryjnych stwierdzano nadpłytkowość (500–800 G/l w czasie leczenia),
prawidłowe stęŜenie hemoglobiny i liczbę leukocytów. Ukrwienie kończyny dolnej
lewej – potwierdzane badaniem doplerowskim – było prawidłowe. Badania laboratoryjne w kierunku obecności przeciwciał ANA, c-ANCA i p-ANCA, APLA, antykoagulantu toczniowego, czynnika reumatoidalnego i krioglobulin były ujemne. Obserwowano natomiast podwyŜszone stęŜenie białka C-reaktywnego (18 mg/l), co wiązano
z cięŜkimi, nawracającymi powikłaniami infekcyjnymi owrzodzenia.
Ryc. 3. Głębokie, drąŜące do ścięgien i powięzi owrzodzenie podudzia
Fig. 3. Deep ulceration of the calf penetrating tendons and fascia
W maju 2006 r. podczas pobytu w Klinice wystąpił epizod ostrej lewokomorowej
niewydolności serca, z cechami zawału ściany przedniej (uniesienie ST w odprowadzeniach V1–V4, podwyŜszone stęŜenie troponiny I). W USG serca uwidoczniono
uogólnione zaburzenia kurczliwości lewej komory, w wykonanej koronarografii nie
stwierdzono jednak zmian miaŜdŜycowych.
Wtórne zapalenie naczyń w przebiegu chorób hematologicznych
507
W czasie kolejnej hospitalizacji w Klinice podjęto decyzję o amputacji kończyny
dolnej lewej na wysokości uda. Za takim postępowaniem przemawiały brak postępów
w gojeniu owrzodzenia mimo 5-letniego, intensywnego leczenia, stale utrzymujący się
stan zapalny (wysokie CRP), zagroŜenie kolejnym incydentem wieńcowym oraz silne
dolegliwości bólowe, uniemoŜliwiające normalne funkcjonowanie chorej.
DYSKUSJA
Etiologia zapaleń naczyń skóry nastręcza zazwyczaj wielu problemów. W większości przypadków (45–55%) zapalenia te mają charakter idiopatyczny, rzadziej (15–
20%) spowodowane są zakaŜeniem, chorobą zapalną (15–20%) czy niepoŜądanym
działaniem stosowanych leków (15–20%). Mniej niŜ 5% zapaleń naczyń skóry jest
wywołanych chorobą nowotworową (4).
Zapalenie naczyń rozwija się u 13 na 1713 pacjentów z chorobami mieloi limfoproliferacyjnymi i współwystępowanie to jest częstsze niŜ w przypadku guzów
litych (5). Opisywano zapalenia naczyń w przebiegu ostrych i przewlekłych białaczek,
zespołów mieloproliferacyjnych (3), mielodysplastycznych (6), limfoproliferacyjnych,
a nawet szpiczaka mnogiego (7). W ponad połowie przypadków choroba ma charakter
limfoproliferacyjny, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w tej grupie
patologii zjawisk autoimmunologicznych, takich jak niedokrwistość hemolityczna,
zapalenie tarczycy czy krioglobulinemia (8). Nie bez znaczenia pozostają równieŜ inne
czynniki, które mogą indukować zapalenie naczyń, takie jak zakaŜenia czy stosowane
leki. W badaniu Bachmeyera i wsp. (8) spośród 23 opisanych przypadków, za dziewięć
(39%) były odpowiedzialne czynniki towarzyszące chorobie hematologicznej, zwłaszcza krioglobulinemia oraz stosowane leki (szczególnie hydroksymocznik i pochodne
kwasu retinowego). W diagnostyce róŜnicowej, zwłaszcza owrzodzeń podudzi, naleŜy
uwzględnić równieŜ inne przyczyny, głównie niewydolność Ŝylną, miaŜdŜycę zarostową i cukrzycę (9), znacznie częściej występujące w populacji ogólnej niŜ choroby hematologiczne i mogące z nimi współistnieć.
Patomechanizm zapaleń naczyń w przebiegu chorób rozrostowych pozostaje niejasny. Badanie histopatologiczne wycinków zmian skórnych prawie zawsze ujawnia
cechy zapalenia leukocytoklastycznego, a w surowicy nieobecne są przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Prawdopodobnie w części przypadków inicjującą rolę odgrywają kompleksy immunologiczne, a funkcję wspomagającą w podtrzymywaniu nacieku zapalnego pełnią limfocyty oraz złoŜona sieć chemokin i cząstek
adhezyjnych (m.in. E-selektyn, ICAM-1, VCAM-1). Wydaje się, Ŝe zaburzenia funkcji
komórek układu odpornościowego i wydzielanych przez nie chemokin powodują, Ŝe
nowotwory układu krwiotwórczego częściej niŜ inne indukują wtórne zapalenia naczyń
(10, 11).
O rozpoznaniu wtórnego zapalenia naczyń decydował związek czasowy pomiędzy
wystąpieniem objawów skórnych i hematologicznych, a w pierwszym przypadku
wskazywała na to równieŜ odpowiedź na zastosowane leczenie – podając cyklofosfamid w formie doŜylnych pulsów, uzyskano niemal całkowitą remisję zmian skórnych
508 R. MAŁECKI i wsp.
i dokuczliwych objawów czuciowych; ubytki motoryczne okazały się nieodwracalne.
NaleŜy wspomnieć, Ŝe zapalenie naczyń nie stanowi prawdopodobnie niekorzystnego
czynnika prognostycznego w przewlekłej białaczce limfocytowej (12). W drugim
przypadku, mimo wieloletniego leczenia, nie uzyskano wygojenia owrzodzenia, co
zwaŜywszy na stale utrzymujące się zakaŜenie, zagroŜenie Ŝycia związane z cięŜkim
kardiologicznym powikłaniem choroby, nasilone dolegliwości bólowe i nawrotowe
zakaŜenia, zdecydowało o podjęciu decyzji o amputacji kończyny.
PowyŜsze przypadki przedstawiamy ze względu na rzadkość występowania oraz
ich interdyscyplinarny charakter, wymagający ścisłej współpracy pomiędzy leczącym
pacjenta hematologiem a angiologiem. Współpraca ta ma na celu ustalenie etiologii
zmian skórnych i decyzję co do moŜliwości postępowania terapeutycznego.
PIŚMIENNICTWO
1. Kuliszkiewicz-Janus M, Dereń I, Małecki R, Jeleń M. Zmiany skórne w przebiegu chorób hematologicznych. Pol Med Rodz 2004; 4: 1477–1482.
2. Paydas S, Zorludemir S. Leukaemia cutis and leukaemic vasculitis. Br J Dermatol 2000; 143: 773–
779.
3. Paydas S, Zorludemir S, Sahin B. Vasculitis and leukemia. Leuk Lymphoma 2000; 40: 105–112.
4. Fiorentino DF. Cutaneous vasculitis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 311–340.
5. Greer JM, Longley S, Edwards NL, Elfenbein GJ, Panush RS. Vasculitis associated with malignancy. Experience with 13 patients and literature review. Medicine (Baltimore) 1988; 67: 220–230.
6. Steurer M, Fritsche G, Tzankov A, Gotwald T, Sturm W, Konwalinka G, Gruber J. Large-vessel
arteritis and myelodysplastic syndrome: report of two cases. Eur J Haematol 2004; 73: 128–133.
7. Sanchez NB, Canedo IF, Garcia-Patos PE, de Unamuno Perez P, Benito AV, Pascual AM. Paraneoplastic vasculitis associated with multiple myeloma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 731–
735.
8. Bachmeyer C, Wetterwald E, Aractingi S. Cutaneous vasculitis in the course of hematologic malignancies. Dermatology 2005; 210: 8–15.
9. Finn Gottrup, Tonny Karlsmark. Leg ulcers: uncommon presentations. Clinics in Dermatology
2005; 23: 601–611.
10. Bielsa I, Carrascosa JM, Hausmann G, Ferrandiz C. An immunohistopathologic study in cutaneous necrotizing vasculitis. J Cutan Pathol 2000; 27: 130–135.
11. Burrows NP, Molina FA, Terenghi G, Clark PK, Haskard DO, Polak JM, Jones RR. Comparison
of cell adhesion molecule expression in cutaneous leucocytoclastic and lymphocytic vasculitis. J Clin
Pathol 1994; 47: 939–944.
12. Robak E, Robak T. Skin lesions in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48:
855–865.
Praca wpłynęła do Redakcji 17.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 19.06.2008 r.
Adres do korespondencji:
Rafał Małecki
Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii AM
ul. Borowska 213
50-556 Wrocław
tel. 71 733 22 10, fax 71 733 22 09
e-mail: [email protected]