Streszczenie

S TRESZCZENIE
Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród kobiet, zarówno na świecie
jak i w Polsce, stanowiącym niemal ¼ wszystkich zachorowań na choroby nowotworowe.
Jednocześnie jest on jedną z najczęstszych przyczyn zgonów wśród kobiet chorych na
nowotwory złośliwe. Do genetycznych czynników wysokiego ryzyka zachorowania na raka
piersi należą m.in. mutacje w genach: BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN i STK11. Z kolei mutacje
w genach: CHEK2, BRIP1, ATM i PALB2 wiążą się z umiarkowanym ryzykiem
zachorowania. Szacuje się, że mutacje w genach wysokiego i umiarkowanego ryzyka
odpowiadają za 20–35% przypadków rodzinnych raków piersi. Przeprowadzone dotąd
badania asocjacyjne w skali genomu (GWAS) doprowadziły do zidentyfikowania ponad 100
loci związanych z niskim ryzykiem zachorowania na raka piersi. Najsilniejsze asocjacje
dotyczą polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) zlokalizowanych w intronie 2
genu FGFR2.
Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych wśród
mężczyzn. Jednocześnie w Polsce stanowi on trzecią, a na świecie piątą, najczęstszą
przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych wśród mężczyzn. Na rozwój raka
gruczołu krokowego wpływ mają zarówno czynniki środowiskowe jak i genetyczne, choć do
tej pory nie zidentyfikowano żadnej mutacji związanej z wysokim ryzykiem zachorowania na
ten nowotwór. Jak dotąd, dzięki GWAS wykryto ponad 90 loci asocjujących z ryzykiem
zachorowania na raka gruczołu krokowego. Najsilniejsze asocjacje dotyczą regionu 8q24.
Celem niniejszej pracy było wytypowanie SNP asocjujących z ryzykiem zachorowania
na raka piersi wśród kobiet i raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn populacji polskiej
oraz oszacowanie ryzyka związanego z ich nosicielstwem.
Do badania włączono 3212 kobiet (rak piersi) oraz 1247 mężczyzn (rak gruczołu
krokowego). Na podstawie piśmiennictwa oraz własnych wcześniejszych badań, wytypowano
16 SNP do weryfikacji asocjacji z zachorowaniem na raka piersi i 20 SNP do weryfikacji
asocjacji z zachorowaniem na raka gruczołu krokowego. Istotność statystyczną asocjacji
oceniano za pomocą testu Chi2 oraz testu trendu Cochrana-Armitage’a.
W przypadku raka piersi stwierdzono różnice w rozkładzie alleli, pomiędzy całą grupą
badaną a grupą osób zdrowych, dla siedmiu spośród wybranych SNP. Dla czterech z nich:
rs2736098 (TERT), rs13281615 (8q24), rs1219648 (FGFR2) i rs2981582 (FGFR2) wykazane
asocjacje pozostały istotne statystycznie również po korekcji na wielokrotne testowanie. Te
same cztery SNP asocjowały także z ryzykiem zachorowania na raka piersi w grupie
pacjentek bez mutacji wysokiego ryzyka w genach BRCA1 i BRCA2. Zgodnie
z wcześniejszymi badaniami dla innych populacji, najsilniejsze asocjacje i najwyższe wartości
ilorazu szans (OR) obserwowano dla SNP zlokalizowanych w genie FGFR2. Rzadszy allel
SNP położonego w genie TERT jako jedyny wykazywał asocjację z obniżonym ryzykiem
zachorowania na raka piersi. Żaden z 16 badanych SNP nie wykazał znamiennych
statystycznie asocjacji po uwzględnieniu poprawki Bonferroniego, w grupie nosicielek
mutacji w genie BRCA1.
Analiza asocjacji po podziale na raki piersi rodzinne i sporadyczne oraz po
uwzględnieniu nosicielstwa mutacji w genie BRCA1 wykazała, że SNP położone w genie
FGFR2 istotnie statystycznie asocjują zarówno z rodzinnym, jak i sporadycznym rakiem
piersi, a SNP w genie TERT asocjuje z obniżonym ryzykiem dla raka sporadycznego.
Analogiczne asocjacje obserwowano w odpowiednich grupach po wykluczeniu pacjentek
z mutacjami w genie BRCA1.
Spośród 20 badanych SNP związanych z zachorowaniem na raka gruczołu krokowego,
dla sześciu: rs1934636 (KCNH1), 657del5 (NBS1), rs6983267 (8q24), rs1447295 (8q24),
rs7931342 (MYEOV) i rs1859962 (17q24) potwierdzono występowanie asocjacji w naszej
populacji. Dla trzech z tych SNP: rs6983267, rs1447295 i rs1859962, znamienność asocjacji
nadal przekraczała próg istotności statystycznej po zastosowaniu poprawki na wielokrotne
testowanie. W przypadku SNP rs6983267 i rs1859962, obecność rzadkiego allelu wiazała się
z obniżeniem ryzyka zachorowania.
Z powodu różnic w rozkładzie alleli pomiędzy populacjami, identyfikacja ogólnych
czynników ryzyka wymaga przeprowadzenia licznych badań asocjacyjnych z udziałem
różnorodnych populacji. Uzyskane wyniki potwierdzają, że badania asocjacyjne prowadzone
w homogenicznych populacjach, jak populacja polska, mogą być przydatne do wykrywania
unikalnych dla danej populacji wariantów asocjujących z ryzykiem zachorowania na choroby
złożone.