drogenazy bursztynianowej pobudza metabolizm komórkowy. Jest stosowany w mia¿d¿ycy naczyñ mózgowych i rzadziej w zaburzeniach kr¹¿enia obwodowego. 5.6. Leki zmniejszaj¹ce stê¿enie lipidów (leki hipolipemiczne) Maria Gorczyca Wród wielu czynników, które bezporednio lub porednio wp³ywaj¹ na powstawanie mia¿d¿ycy, istotn¹ rolê odgrywa wzrost powy¿ej okrelonej normy zawartoci w osoczu cholesterolu i triglicerydów. Substancje te w po³¹czeniu z bia³kami transportowymi tworz¹ lipoproteiny o ró¿nej gêstoci. Z wyodrêbnionych na drodze elektroforezy kilku frakcji najwiêksze zagro¿enie rozwojem mia¿d¿ycy stanowi¹ lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoci (VLDL very low density lipoproteins) bogate w triglicerydy i lipoproteiny o ma³ej gêstoci, ale o du¿ej zawartoci cholesterolu (LDL low density lipoproteins). Wymienione frakcje penetruj¹ szczególnie ³atwo do cian naczyñ têtniczych, w których siê odk³adaj¹, a postêpuj¹ce zmiany zwyrodnieniowe prowadz¹ do zwê¿ania wiat³a naczyñ oraz zmniejszenia ich elastycznoci. Skutkiem postêpuj¹cej mia¿d¿ycy mog¹ byæ ró¿norakie powik³ania, najczêciej w kr¹¿eniu wieñcowym, mózgowym lub obwodowym. Dlatego w farmakoterapii tych zaburzeñ, oprócz leków podstawowych dla poszczególnych jednostek chorobowych, czêsto stosowane s¹ rodki zmniejszaj¹ce stê¿enie lipidów. Wa¿n¹ tak¿e z leczniczego punktu widzenia frakcjê tworz¹ lipoproteiny o du¿ej gêstoci (HDL high density lipoproteins), gdy¿ os³aniaj¹ ciany naczyñ têtniczych przed odk³adaniem substancji mia¿d¿ycorodnych. W zapobieganiu i leczeniu mia¿d¿ycy zwraca siê szczególn¹ uwagê na dietê o ma³ej zawartoci cholesterolu i ubog¹ w t³uszcze zwierzêce, z zaleceniem stosowania t³uszczów rolinnych. Innym sposobem ochrony przed czynnikami ryzyka jest stosowanie rodków hamuj¹cych wch³anianie cholesterolu z jelit m.in. ¿ywic jonowymiennych i steroli rolinnych. Podstawow¹ grup¹ leków zmniejszaj¹cych stê¿enie lipidów w krwi (hipolipemicznych) s¹ zwi¹zki pochodzenia naturalnego i syntetyczne, przynale¿ne do kilku grup chemicznych i ró¿ni¹ce siê mechanizmami dzia³ania. Mo¿na je klasyfikowaæ jako: 1) inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), 2) pochodne kwasów aryloksyalkilokarboksylowych (pochodne kwasu klofibrowego), 3) pochodne kwasu nikotynowego, 4) leki o ró¿nej strukturze, 5) rodki hamuj¹ce wch³anianie cholesterolu z jelit. 418 5.6.1. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) Pierwszym zwi¹zkiem wykazuj¹cym w³aciwoci selektywnego hamowania syntezy endogennego cholesterolu by³a LOWASTATYNA (Lovastatinum, Lovastatin, Mevacor). Zosta³a wyizolowana z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber i wprowadzona do lecznictwa w 1989 r. Pó³syntetycznymi pochodnymi lowastatyny stosowanymi obecnie s¹: SIMWASTATYNA (Simvastatinum, Simvastatin, Denan, Zocor) i PRAWASTATYNA (Pravastatinum, Pravastatin, Lipostat, Vasten) bêd¹ca metabolitem MEWASTATYNA (Mevastatinum, Mevastatin, Mevastin) wyosobnionej z Penicillium brevicompactum. Podstawowym uk³adem wystêpuj¹cym w wymienionych lekach jest czêciowo uwodorowany naftalen, zawieraj¹cy w po³o¿eniu-1 grupê hydroksylow¹ zestryfikowan¹ reszt¹ kwasu 2-metylomas³owego lub 2,2-dimetylomas³owego (w simwastatynie). W po³o¿eniu-7 wystêpuje grupa metylowa, a w po³o¿eniu-8 szeciocz³o419 nowy piercieñ laktonowy z grup¹ hydroksylow¹ w po³o¿eniu-4, przy czym w prawastatynie piercieñ ten jest zhydrolizowany do β-hydroksykwasu (podawana jest w formie soli sodowej). Statyny zawieraj¹ce piercieñ laktonowy s¹ prolekami ulegaj¹cymi aktywacji po enzymatycznej hydrolizie do odpowiedniego hydroksykwasu. Do statyn nale¿¹ tak¿e: pochodna pirolu ATORWASTATYNA (Atorvastatinum, Atorvastatin, Sortis), pochodna indolu FLUWASTATYNA (Fluvastatinum, Fluvastatin, Lescol, Canef) oraz zawieraj¹ca uk³ad pirydyny CERYWASTATYNA (Cerivastatinum, Cerivastatin, Lipobay, Baycol). Podstawniki wystêpuj¹ce w ich strukturze to ugrupowanie p-fluorofenylowe i 3,5-dihydroksyheksylo-(lub heksenylo)-karboksylowe. Podobna pod wzglêdem budowy jest pochodna pirymidyny ROSUWASTATYNA (Rosuvastatin, Crestor). Jest stosowana w postaci soli wapniowej. Statyny charakteryzuje jednakowy mechanizm dzia³ania, polegaj¹cy na kompetycyjnym hamowaniu syntezy endogennego cholesterolu na poziomie syntezy kwasu mewalonowego. Z trzech cz¹steczek acetylokoenzymu A, przy udziale specyficznej syntetazy, powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A, który w warunkach fizjologicznych ulega redukcji do kwasu mewalonowego przy udziale reduktazy HMG-CoA. Zahamowanie funkcji reduktazy HMG-CoA powoduje zablokowanie dalszych etapów syntezy prowadz¹cych przez izopentenylodifosforan, farnezylodifosforan i lanosterol do cholesterolu. Uproszczony przebieg zachodz¹cych zmian przedstawiono na ryc. 5.28. 420 Ryc. 5.28. Mechanizm dzia³ania inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Z przewodu pokarmowego statyny s¹ wch³aniane w 3050%. Aktywacja w organizmie zachodzi bardzo szybko, a powstaj¹ce metabolity wi¹¿¹ siê z bia³kami osocza w ok. 95%. Ich okres pó³trwania wynosi 1,52 h, ale dzia³aj¹ znacznie d³u¿ej. Statyny nale¿¹ obecnie do podstawowych leków hipolipemicznych, mimo ¿e nie s¹ pozbawione dzia³añ niepo¿¹danych (m.in. uszkodzenie w¹troby, zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego, mo¿liwoæ wyst¹pienia miopatii, szczególnie przy równoczesnym podawaniu innych leków hipolipemicznych np. gemfibrozylu). Wystêpowanie tego typu objawów u kilkudziesiêciu chorych by³o przyczyn¹ wycofania z lecznictwa cerywastatyny (Lipobay). Podczas systematycznych badañ nad statynami wykazano oprócz podstawowych w³aciwoci hiolipemicznych, ich wielokierunkowe dzia³ania przeciwzapalne i przeciwagregacyjne. Obecnie statyny s¹ szeroko wykorzystywane w profilaktyce chorób uk³adu kr¹¿enia. 5.6.2. Pochodne kwasów aryloksyalkilokarboksylowych (pochodne kwasu klofibrowego) Zwi¹zkiem macierzystym dla tej grupy po³¹czeñ sta³ siê wprowadzony do lecznictwa w 1963 r. KLOFIBRAT (Clofibratum, Clofibrate, Atromid-S, ester etylowy kwasu 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego). Jest substancj¹ oleist¹, nierozpuszczaln¹ w wodzie, rozpuszczaln¹ w rozpuszczalnikach organicznych. £atwo siê wch³ania z przewodu pokarmowego i ulega hydrolizie pod wp³ywem esteraz osoczowych do kwasu klofibrowego, który wi¹¿e siê z bia³kami osocza w ok. 96%; okres pó³trwania wynosi 1012 h. Z organizmu jest wydalany g³ównie w postaci glukuronianu. Mechanizm jego dzia³ania ma polegaæ na hamowaniu syntezy cholesterolu na etapie powstawania kwasu mewalonowego. Ponadto powoduje zmniejszenie stê¿enia triglicerydów w surowicy i dzia³a przeciwagregacyjnie. Przez wiele lat klofibrat by³ jednym z podstawowych leków przeciwmia¿d¿ycowych. Obecnie, ze wzglêdu na liczne dzia³ania niepo¿¹dane, jest stopniowo wycofywany z lecznictwa. 421 Lekiem pokrewnym klofibratowi, zawieraj¹cym w grupie estrowej resztê kwasu nikotynowego jest ETOFIBRAT (Etofibratum, Etofibrate, Lipomerz, ester 2-nikotynoiloksyetylowy kwasu 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego). Przyjmuje siê, ¿e jego mechanizm dzia³ania jest zbli¿ony do klofibratu, a ponadto, ze wzglêdu na obecnoæ kwasu nikotynowego, wp³ywa na zwiêkszenie syntezy i uwalniania prostacykliny, dzia³aj¹cej rozszerzaj¹co na naczynia. Do pochodnych kwasu klofibrowego, zawieraj¹cych w ugrupowaniu p-chlorofenoksylowym w miejsce chloru rozbudowany podstawnik p-chlorobenzoilowy zwiêkszaj¹cy lipofilnoæ zwi¹zku nale¿¹: FENOFIBRAT (Fenofibratum, Fenofibrate, Lipanthyl, Grofibrat, ester 1-metyloetylowy kwasu 2-[4-(4-chlorobenzoilo)-fenoksy]-2-metylopropionowego) oraz BEZAFIBRAT (Bezafibratum, Bezafibrate, Bezalip, Cedur, kwas 2-[4-(2-(4-chlorobenzamido)-etylo-(fenoksy]-2-metylopropionowy). Mimo i¿ fenofibrat jest estrem hydrolizowanym w organizmie, a bezafibrat kwasem, oba leki wch³aniaj¹ siê ³atwo i ca³kowicie z przewodu pokarmowego, i wi¹¿¹ z bia³kami osocza w ok. 95%. Ró¿ni¹ siê okresem pó³trwania (bezafibrat 2 h, fenofibrat 20 h). Przyjmuje siê, ¿e leki te zmniejszaj¹ stê¿enie triglicerydów i cholesterolu w osoczu, zmniejszaj¹ zawartoæ VLDL i LDL i nasilaj¹ dzia³anie ochronne frakcji HDL. Wykazuj¹ tak¿e dzia³anie hamuj¹ce agregacjê p³ytek krwi. Leki te s¹ stosowane g³ównie w hiperlipoproteinemii i pomocniczo w hipercholesterolemii. Lekiem zmniejszaj¹cym stê¿enia VLDL i LDL, wykazuj¹cym w³aciwoci farmakokinetyczne zbli¿one do bezafibratu jest CYPROFIBRAT (Ciprofibratum, Ciprofibrat, Lipanor, kwas 2-[4-(2,2-dihydrocyklopropylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy). 422 Jego okres pó³trwania wynosi 17 h. Dzia³a równie¿ fibrynolitycznie. G³ównym przeciwwskazaniem dla terapii cyprofibratem jest niewydolnoæ w¹troby i nerek. Lekiem pochodnym kwasu ω-hydroksywalerianowego zawieraj¹cym zwi¹zane eterowo ugrupowanie dimetylofenylowe jest GEMFIBROZYL (Gemfibrozil, Gevilon, Lipur, kwas 2,2-dimetylo-5-(2,5-dimetylofenoksy)-walerianowy). Wch³ania siê ca³kowicie z przewodu pokarmowego i wi¹¿e z bia³kami osocza w ok. 97%. Zmniejsza stê¿enie cholesterolu na skutek hamowania reduktazy HMG-CoA; zmniejsza zawartoæ we krwi VLDL i LDL przy równoczesnym zwiêkszaniu frakcji HDL chroni¹cej ciany naczyñ przed odk³adaniem substancji mia¿d¿ycorodnych. Okres pó³trwania wynosi ok. 2 h, ale dzia³anie utrzymuje siê znacznie d³u¿ej. Gemfibrozyl jest stosowany g³ównie w hiperlipoproteinemii. 5.6.3. Pochodne kwasu nikotynowego Kwas nikotynowy i jego niektóre pochodne z racji ich dzia³ania rozszerzaj¹cego naczynia obwodowe i mózgowe zosta³y omówione w rozdz. 5.5. Wiadomo, ¿e leki nale¿¹ce do tej grupy powoduj¹ zmniejszenie stê¿enia cholesterolu i triglicerydów w osoczu i z tego powodu s¹ wymieniane wród leków hipolipemicznych. Do leków pochodnych kwasu nikotynowego, u których dzia³anie hipolipemiczne jest dominuj¹ce, nale¿y PIRYKARBAT (Pyricarbat, Prodectin, bis-(N-metylokarbaminian)-2,6-pirydynometanolu). Jest zwi¹zkiem trudno rozpuszczalnym w wodzie zimnej i ³atwo w gor¹cej. Podany doustnie ³atwo siê wch³ania; jego okres pó³trwania wynosi 812 h. Dzia³a bezporednio na ciany naczyñ hamuj¹c odk³adanie siê w nich substancji lipidowych. Wykazuje ponadto w³aciwoci przeciwagregacyjne. Pirykarbat jest podawany doustnie w mia¿d¿ycowych zaburzeniach kr¹¿enia mózgowego, wieñcowego, obwodowego i w okulistyce przy zaburzeniach ukrwienia siatkówki. 423 5.6.4. Leki o ró¿nej budowie Pewne podobieñstwo strukturalne do kwasu nikotynowego wykazuje lek o nazwie: ACYPIMOKS (Acipimox, Olbetam, 4-N-tlenek kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego). Po podaniu doustnym wch³ania siê prawie ca³kowicie; wi¹¿e siê z bia³kami osocza w ok. 26%. Jest wydalany z organizmu w niezmienionej formie. Zmniejsza uwalnianie kwasów t³uszczowych hamuj¹c lipolizê tkanki t³uszczowej. Nastêpuje ograniczenie syntezy frakcji VLDL i LDL oraz zmniejszenie stê¿enia triglicerydów i cholesterolu we krwi. Lekiem o odmiennej strukturze i mechanizmie dzia³ania jest PROBUKOL (Probucolum, Lipomal, 4,4-(izopropylidenoditio)-bis-(2,6-ditertbutylofenol). Z przewodu pokarmowego wch³ania siê s³abo (ok. 7%). Gromadzi siê w tkance t³uszczowej, przez co utrzymuje siê d³ugo w organizmie. Okres pó³trwania wynosi ok. 20 dni. Lek zmniejsza stê¿enie endogennego cholesterolu hamuj¹c jego syntezê na etapie tworzenia kwasu mewalonowego, a ponadto ogranicza wch³anianie egzogennego cholesterolu w przewodzie pokarmowym. Chroni tak¿e ciany naczyñ têtniczych przed odk³adaniem cholesterolu pochodz¹cego z frakcji LDL. Z racji swoich w³aciwoci probukol jest stosowany jako zmniejszaj¹cy stê¿enie cholesterolu i przeciwdzia³aj¹cy odk³adaniu cholesterolu w naczyniach. Dzia³ania niepo¿¹dane, jakie mog¹ wystêpowaæ przy jego stosowaniu, dotycz¹ zaburzeñ pracy serca i przewodu pokarmowego. 424 EZETYMIB (Ezetimibum, Ezetimibe, Ezetrol) N-(4-fluorofenylo)-podstawna azetydynonu-2, zawieraj¹ca w po³o¿eniu-3 ugrupowanie 4-fluorofenylo-3-hydroksypropylowe, a w po³o¿eniu-4 podstawnik 4-hydroksyfenylowy. Ezetymib hamuje wybiórczo wch³anianie cholesterolu w jelitach. Zmniejsza zawartoæ ca³kowitego cholesterolu i triglicerydów, wp³ywa na wzrost HDL. Jest nierozpuszczalny w wodzie; okres pó³trwania wynosi 22 h. Ezetymib mo¿e byæ podawany równoczenie z inhibitorami HMG-CoA. 5.6.5. rodki hamuj¹ce wch³anianie cholesterolu z jelit Celem ograniczenia wch³aniania cholesterolu z przewodu pokarmowego stosuje siê obecnie: 1) ¿ywice jonowymienne, 2) sitosterole (sterole rolinne). 5.6.5.1. ¯ywice jonowymienne S¹ zwi¹zkami o charakterze zasadowym nierozpuszczalnymi w wodzie i niewch³aniaj¹cymi siê z przewodu pokarmowego. W jelicie cienkim tworz¹ kompleksy z kwasami ¿ó³ciowymi nieulegaj¹ce wch³anianiu, wydalane z ka³em. Powstawanie kompleksów przerywa kr¹¿enie jelitowo-w¹trobowe cholesterolu, które prowadzi do obni¿enia jego poziomu we krwi. Przyk³adem ¿ywicy jonowymiennej jest KOLESTYRAMINA (Colestyramin, Lipocol-Merz, Questran). Jest ona polimerem mieszanym, w którego sk³ad wchodzi diwinylobenzen i styren podstawiony w po³o¿eniu-4 IV-rzêdow¹ grup¹ trimetyloamoniow¹ (ryc. 5.29). Drugim preparatem dzia³aj¹cym podobnie do kolestyraminy jest KOLESTYPOL (Colestipol, Colestid), bêd¹cy kopolimerem z³o¿onym z dietylenotriaminy i 1-chloro2,3-epoksypropanu (epichlorhydryny) (ryc. 5.30). Ryc. 5.29. Otrzymywanie kolestyraminy (a fragment struktury kolestyraminy). 425 Ryc. 5.30. Synteza kolestypolu (a fragment struktury kolestypolu). Oba preparaty s¹ stosowane w celu zmniejszenia zawartoci cholesterolu we krwi i we frakcji LDL. Przy d³u¿szym stosowaniu ¿ywice mog¹ wywo³ywaæ zaburzenia ¿o³¹dkowo-jelitowe, nudnoci i wymioty. 5.6.5.2. Sitosterole (sterole rolinne) Sporód steroli rolinnych zastosowanie znalaz³ β-SITOSTEROL (Sitosterolum, Sitosterinum), zwi¹zek o strukturze zbli¿onej do cholesterolu; zawiera grupê etylow¹ w obrêbie podstawnika w po³o¿eniu-17. Wystêpuje w oleju sojowym, we frakcji nie ulegaj¹cej zmydlaniu i olejach kie³kuj¹cych zbó¿. Jego dzia³anie polega na absorpcji cholesterolu z ¿o³¹dka w wyniku tworzenia trudno rozpuszczalnych mieszanych kryszta³ów: sitosterol cholesterol, wydalanych z ka³em. β-Sitosterol jest zalecany przy hipercholesterolemii z du¿ym stê¿eniem frakcji LDL we krwi. Podobnie jak ¿ywice mo¿e powodowaæ zaburzenia gastryczne. 5.7. Leki wp³ywaj¹ce na krzepliwoæ krwi i rodki krwiozastêpcze Alfred Zejc Krzepniêcie krwi jest procesem z³o¿onym, obejmuj¹cym zespó³ reakcji enzymatycznych z udzia³em wielu czynników prowadz¹cych do powstania skrzepu krwi. W procesie tym bior¹ udzia³ osoczowe czynniki krzepniêcia krwi oznaczone licz426 bami od I do XIII, którym przypisano tak¿e nazwy synonimowe. Kolejnoæ dzia³ania poszczególnych czynników obejmuje tzw. kaskada procesu krzepniêcia. Mo¿na w niej wyró¿niæ trzy g³ówne fazy. Pierwsza polega na tworzeniu tromboplastyny osoczowej (trombokinazy, czynnik III). W drugiej fazie nastêpuje przejcie protrombiny (czynnik II) w trombinê (czynnik IIa) pod wp³ywem tromboplastyny. Powstanie w³aciwego skrzepu zachodzi w fazie trzeciej w wyniku proteolizy fibrynogenu (czynnik I), który pod wp³ywem trombiny przechodzi w fibrynê (w³óknik). Ostatecznie monomer, jakim jest fibryna, polimeryzuje tworz¹c nierozpuszczalny polimer, którego struktura jest stabilizowana pod wp³ywem czynnika XIII dziêki tworzeniu wi¹zañ poprzecznych. W procesie tym bior¹ udzia³ tak¿e jony Ca2+. Powstaje w ten sposób skrzep w³óknisty, który zatrzymuje krwawienia z uszkodzonego naczynia. Zdolnoæ organizmu do samoistego tamowania krwawieñ okrela siê jako hemostazê. Leki wp³ywaj¹ce na hemostazê mo¿emy podzieliæ na leki przeciwzakrzepowe, które hamuj¹ proces krzepniêcia krwi i umo¿liwiaj¹ rozpuszczanie skrzepów, oraz leki przeciwkrwotoczne, zwiêkszaj¹ce krzepliwoæ krwi. 5.7.1. Leki hamuj¹ce krzepliwoæ krwi (leki przeciwzakrzepowe) Leki tej obszernej grupy stosowane s¹ w ró¿nych stanach, w których dochodzi do wzmo¿enia krzepliwoci krwi, co mo¿e prowadziæ do tworzenia zakrzepów w wietle naczyñ krwiononych. W zwi¹zku z tym rozró¿nia siê leki hamuj¹ce krzepliwoæ krwi (anticoagulantia) oraz leki hamuj¹ce powstawanie zakrzepów, tj. leki przeciwzakrzepowe (antithrombotica). Do leków tej grupy nale¿¹: 1) 2) 3) 4) heparyna i jej analogi, pochodne kumaryny i indandionu, leki trombolityczne oraz leki antyagregacyjne. 5.7.1.1. Heparyna (Heparinum) jest naturalnym polianionowym polisacharydem wytwarzanym przez komórki tuczne w¹troby, p³uc, cian naczyñ krwiononych i tkanki ³¹cznej. Mechanizm dzia³ania heparyny jest z³o¿ony; dzia³a ona hamuj¹co na wszystkie fazy krzepniêcia krwi, przede wszystkim hamuje przejcie protrombiny w trombinê, unieczynnia trombinê, przeciwdzia³a przekszta³ceniu fibrynogenu w fibrynê oraz wzmaga proces fibrynolizy. Jej rola fizjologiczna jest wiêc niezwykle wa¿na, heparyna bowiem zapobiega powstawaniu skrzepów krwi w ³o¿ysku naczyniowym. Heparyna ma szerokie zastosowanie w terapii. Stosowana jest w zakrzepach, zatorach têtniczych, w zapaleniach zakrzepowych ¿y³, w zawale serca, przed zabiegami chirurgicznymi. S³u¿y tak¿e do konserwowania krwi. HEPARYNA 427 Heparyna podana doustnie jest nieczynna; zwykle stosuje siê j¹ do¿ylnie w postaci roztworów soli wapniowej (Heparinum calcicum, Heparin calcium, Calciparine) lub soli sodowej (Heparinum natricum, Heparin sodium, Liquemin). Heparyna jest szybko metabolizowana w w¹trobie g³ównie przez odszczepienie reszt siarczanowych oraz odbudowê ³añcucha wêglowodanowego do uroheparyny wydalanej przez nerki. Struktura heparyny jest z³o¿ona, mo¿na j¹ zaliczyæ do tzw. glikozaminoglikanów. Jest to polisacharyd zbudowany z glukozaminy oraz kwasu glukuronowego i jego epimeru, tj. kwasu iduronowego. Kwas iduronowy powstaje w wyniku epimeryzacji kwasu glukuronowego. Wiêkszoæ grup aminowych w glukozaminie jest N-sulfonowana, a niektóre s¹ acetylowane. Ponadto glukozamina w pozycji-6 zawiera estrowo zwi¹zan¹ grupê siarczanow¹ lub dwie takie grupy w po³o¿eniu-3 i -6. Obecnoæ w ka¿dej jednostce monomerycznej jednej lub dwóch grup siarczanowych nadaje heparynie zdecydowany charakter kwasowy, co umo¿liwia tworzenie soli, np. wapniowych czy sodowych. Kwas glukuronowy lub iduronowy zwi¹zany jest α-glikozydowo w pozycji 14 z odpowiednim aminosacharydem. Masa cz¹steczkowa heparyny waha siê od 6000 do 20 000. Ryc. 5.31. Fragment struktury heparyny. Fragment typowej struktury ³añcucha wêglowodanowego heparyny przedstawiono na ryc. 5.31. Jednak¿e mog¹ wystêpowaæ pewne ró¿nice, np. w sekwencji ró¿nie podstawionych jednostek disacharydowych. Powstaj¹ce w heparynie ³añcuchy z³o¿one z omówionych wêglowodanów ³¹cz¹ siê z cz¹steczk¹ bia³ka; powstaje wówczas proteoglikan. Cz¹steczka tego bia³ka zbudowana jest wy³¹cznie z reszt seryny i glicyny. Fizjologiczna aktywnoæ heparyny zale¿y od jej struktury, g³ównie masy cz¹steczkowej oraz liczby i rodzaju wi¹zañ z grupami siarczanowymi. Najistotniejsz¹ rolê w molekularnym mechanizmie dzia³ania heparyny odgrywaj¹ obecne w niej reszty kwasowe (ryc. 5.32). Polianionowa cz¹steczka heparyny wi¹¿e siê ze swoistymi miejscami kationowymi w obrêbie cz¹steczki antytrombiny (AT III), powoduj¹c zmianê jej konfiguracji, co u³atwia nastêpnie wi¹zanie siê z czynnikiem IIa, tj. z trombin¹ (T). Pod wp³ywem heparyny wzrasta szybkoæ wi¹zania siê antytrombiny z trombin¹; powoduje to tworzenie nieaktywnego kompleksu heparynaantytrombina trombina; nastêpuje proces zahamowania krzepniêcia. Heparyna hamuj¹c aktywnoæ czynnika Xa, bêd¹cego dwu³añcuchow¹ proteaz¹ serynow¹, hamuje tak¿e przekszta³canie protrombiny w trombinê. Heparynê otrzymuje siê z tkanek zwierzêcych, g³ównie z w¹troby i p³uc wo³owych lub z b³ony luzowej nab³onka jelit wiñ. W tym celu najpierw heparynê 428 Ryc. 5.32. Schemat dzia³ania heparyny. ekstrahuje siê wod¹, usuwa czêæ towarzysz¹cych bia³ek przez denaturacjê w rodowisku zasadowym, oddziela substancje t³uszczowe przez wytr¹canie etanolem przy pH 6, na koñcu odbudowuje resztê bia³kow¹ przez dzia³anie trypsyn¹ przy pH 8. Z otrzymanych wyci¹gów wytr¹ca siê krystaliczn¹ sól barow¹ heparyny i przeprowadza w sól sodow¹. Z 1 kg surowca mo¿na otrzymaæ 100200 mg heparyny. Oczyszczona heparyna otrzymana t¹ drog¹ jest heparyn¹ niefrakcjonowan¹, któr¹ rozdziela siê elektroforetycznie na frakcje α i β. α-Heparyna wykazuje aktywnoæ przeciwzakrzepow¹, natomiast frakcja β jest nieczynna. Ró¿nice te uwarunkowane s¹ inn¹ budow¹, g³ównie jednostek disacharydowych. O ile α-heparyna zbudowana jest z D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego, o tyle β-heparyna zawiera D-galaktozaminê i kwas D-glukuronowy. Mo¿na jednak nieczynn¹ β-heparynê przekszta³ciæ w postaæ biologicznie aktywn¹ przez sulfonowanie. Heparyna jako struktura polianionowa mo¿e byæ szybko inaktywowana przez struktury polikationowe, dlatego jako antidotum dla heparyny mo¿e byæ zastosowana zasadowa protamina, zawieraj¹ca du¿¹ iloæ argininy i lizyny. Heparyny ma³ocz¹steczkowe. Przez odpowiednio prowadzon¹ w ograniczonym zakresie odbudowê heparyny metodami chemicznymi lub enzymatycznymi mo¿na uzyskaæ tzw. heparyny ma³ocz¹steczkowe, wykazuj¹ce tak¿e zdolnoæ haTabela 5.4. Niektóre ma³ocz¹steczkowe heparyny Nazwa Metoda otrzymywania Masa cz¹steczkowa (ok.) Nadroparyna Nadroparinum calcicum, Nadroparin calcium, Fraxiparine HNO2 4200 Dalteparyna Dalteparinum natricum, Dalteparin sodium, Fragmina HNO2 5700 Tinzaparyna Tinzaparinum natricum, Tinzaparin sodium, Logiparin Heparynaza 6300 Enoksaparyna Enoxaparinum natricum, Enoxaparin sodium, Clexane Hydroliza alkaliczna 3900 429 mowania procesu krzepniêcia krwi. Masa cz¹steczkowa takich odbudowanych heparyn waha siê w granicach 40006000. Ich zalet¹ jest mniejsze niebezpieczeñstwo wyst¹pienia krwawieñ ni¿ po stosowaniu naturalnej heparyny, co wi¹¿e siê z hamowaniem g³ównie czynnika Xa przez heparyny ma³ocz¹steczkowe. Obecnie stosowanych jest kilka ma³ocz¹steczkowych heparyn. Do ich otrzymywania wykorzystuje siê 3 metody: odbudowê heparyny przy u¿yciu kwasu azotowego (III), hydrolizê alkaliczn¹ oraz enzymatyczn¹ degradacjê przy u¿yciu heparynazy. Najwa¿niejsze ma³ocz¹steczkowe heparyny zestawiono w tab. 5.4. Heparynoidy. Heparynoidy s¹ to zwi¹zki, które nie s¹ otrzymywane z heparyny, ale wykazuj¹ w³aciwoci zbli¿one do heparyn ma³ocz¹steczkowych. Powstaj¹ najczêciej przez estryfikacjê odpowiednich polisacharydów za pomoc¹ kwasu siarkowego. Heparynoidy maj¹ budowê zbli¿on¹ do niektórych mukopolisacharydów ustrojowych, przewa¿nie stosuje siê je zewnêtrznie w postaci maci, np. Hirudoid, Thrombocid (zawiera polisiarczan mukopolisacharydowy), a tak¿e doustnie lub do¿ylnie, np. SULODEKSYD (Sulodexidum, Sulodexide, Vessel Due F). Innym przyk³adem heparynoidu mo¿e byæ DANAPAROID SODIUM (Orgaran). Danaparoid jest mieszanin¹ ma³ocz¹steczkowych sulfonowanych glikozaminoglikanów, otrzymywanych z b³ony luzowej przewodu pokarmowego zwierz¹t. Proces technologiczny prowadzony jest w ten sposób, ¿e oczyszczony produkt nie zawiera ani heparyny, ani produktów jej rozpadu. Lek wykorzystywany jest w stanach zakrzepowych, w których stosowanie heparyny jest z okrelonych powodów ograniczone, szczególnie w przypadku zakrzepów ¿y³ g³êbokich oraz w trombocytopenii indukowanej przez heparynê. Obecnie trwaj¹ intensywne badania nad syntetycznymi inhibitorami trombiny i innych czynników bior¹cych udzia³ w procesie krzepniêcia krwi. 5.7.1.2. Pochodne 4-hydroksykumaryny i 1,3-indandionu Pochodne kumaryny zosta³y wprowadzone do terapii przypadkowo, dziêki obserwacji byd³a karmionego koniczyn¹ (Melilotus albus), u którego wystêpowa³y krwawienia. Przyczyn¹ tego zjawiska by³a zawarta w koniczynie kumaryna, ulegaj¹ca przekszta³ceniu w dikumarol odpowiedzialny za wywo³ywanie tych krwawieñ. Potwierdzili to w 1939 r. Cambell i Link. W wyniku syntezy pochodnych kumaryny wprowadzono do lecznictwa wiele preparatów. S¹ to pochodne kumaryny, czyli benzo-α-pironu, zawieraj¹ce z regu³y grupê OH w po³o¿eniu-4 tego uk³adu, nieodzown¹ dla wyst¹pienia dzia³ania przeciwzakrzepowego. Drug¹ grupê zwi¹zków syntetycznych o podobnym dzia³aniu stanowi¹ pochodne 1,3-indandionu. Z punktu widzenia chemicznego wród pochodnych kumaryny mo¿na wyró¿niæ zwi¹zki o podwojonej cz¹steczce 4-hydroksykumaryny, tj. dikumaryny, oraz pochodne mono-4-hydroksykumaryny. Przedstawicielami dikumaryny s¹ DIKUMAROL (Dicoumarolum) bêd¹cy 3,3-metyleno-bis-(4-hydroksykumaryn¹), rzadko obecnie stosowany. Pochodne 4-hydroksykumaryny jako zwi¹zki o charakterze kwasowym z uwagi na strukturê winylogow¹ s¹ rozpuszczalne w ³ugach. Obecnie czêciej stosowane s¹ monokumaryny, reprezentowane przez 3 leki tej grupy: FENPROKUMON (Phen430 procoumonum, Phenprocoumon, Marcumar), WARFARYNÊ (Warfarinum, Warfarin, Coumadin) oraz ACENOKUMAROL (Acenocoumarolum, Acenocoumarol, Sintrom, Syncumar). Fenprokumon jest fenylopropylow¹ pochodn¹ 4-hydroksykumaryny, warfaryna jest pochodn¹ fenyloacetyloetylow¹, a acenokumarol zawiera dodatkowo grupê nitrow¹. Wszystkie wymienione substancje s¹ chiralne, wiadomo tak¿e, ¿e enancjomery o konfiguracji S s¹ bardziej aktywne. W terapii stosowane s¹ jako racematy, gdy¿ nie stwierdzono wiêkszych korzyci przy stosowaniu enancjomerów. Zarówno pochodne dikumaryny, jak i monokumaryny mo¿na otrzymaæ wychodz¹c z estru metylowego kwasu acetylosalicylowego, z którego przez cyklizacjê w obecnoci sodu metalicznego powstaje 4-hydroksykumaryna wystêpuj¹ca w dwóch formach mezomerycznych (ryc. 5.33). W wyniku kondensacji dwóch cz¹steczek 4-hydroksykumaryny z formaldehydem powstaje dikumarol, natomiast zastosowanie zamiast formaldehydu benzaloacetonu lub jego nitro-podstawionej prowadzi do warfaryny lub acenokumarolu. Drug¹ grupê chemiczn¹ doustnych leków przeciwzakrzepowych stanowi¹ pochodne 1,3-indandionu (1,3-diketohydryndenu). Ryc. 5.33. Synteza pochodnych kumaryny. 431 Przedstawicielami tej grupy s¹ FENINDION (Phenindionum, Phenindione, Athrombon) bêd¹cy 2-fenylo-1,3-indandionem oraz ANISYNDION (Anisindionum, Miradon) zawieraj¹cy w po³o¿eniu-2 ugrupowanie metoksyfenylowe. Pochodne indandionu otrzymywane s¹ w reakcji bezwodnika kwasu ftalowego z kwasem fenylooctowym lub jego pochodnymi. Leki tej grupy obecnie s¹ rzadziej stosowane. Mechanizm dzia³ania pochodnych 4-hydroksykumaryny oraz indandionu zwi¹zany jest z ich podobieñstwem strukturalnym do witaminy K, bêd¹cej pochodn¹ naftohydrochinonu (ryc. 5.34). Ryc. 5.34. Porównanie struktury pochodnych 4-hydroksykumaryny, indandionu oraz witaminy K. Punktem uchwytu leków tych dwóch grup chemicznych jest reduktaza 2,3-epoksydowa (epoksydoreduktaza) katalizuj¹ca przejcie 2,3-epoksydu witaminy K do postaci chinonowej witaminy K. W warunkach fizjologicznych dalsza redukcja postaci chinonowej witaminy K do hydrochinonowej zamyka tzw. cykl witaminy K umo¿liwiaj¹cy regeneracjê biologicznie aktywnej postaci witaminy K (ryc. 5.35). Wiadomo, ¿e witamina K jest konieczna w procesie biosyntezy czynników krzepniêcia krwi przebiegaj¹cej w w¹trobie. Zastosowanie pochodnych 4-hydro- Ryc. 5.35. Punkt uchwytu antagonistów witaminy K. 432 ksykumaryny lub indandionu, uniemo¿liwiaj¹cych konwersjê epoksydu witaminy K do witaminy K, prowadzi do wywo³ania przez te leki efektu przeciwzakrzepowego. Przedstawiony mechanizm dzia³ania uzasadnia okrelenie, ¿e pochodne 4-hydroksykumaryny oraz indandionu s¹ antagonistami witaminy K. W terapii stosowane s¹ one jako leki przeciwzakrzepowe, np. w zawale serca, w zakrzepicy ¿y³ g³êbokich i jej zapobieganiu, po zabiegach operacyjnych. Stosowanie tych leków musi byæ indywidualne i wymaga systematycznego kontrolowania czasu protrombinowego. 5.7.1.3. Leki trombolityczne (fibrynolityczne) S¹ to leki powoduj¹ce fibrynolizê, rozpuszczaj¹ce skrzepy krwi. Wzmagaj¹ one wytwarzanie plazminy w procesie fibrynolizy poprzez aktywacjê plazminogenu. Plazmina, jak wiadomo, jest endogennym czynnikiem fibrynolitycznym. Nale¿¹ tutaj enzymy: urokinaza, streptokinaza, kompleksy streptokinazy i plazminogenu, oraz tkankowy aktywator plazminogenu. UROKINAZA (Urokinasum, Urokinase, Alphakinase, Corase) jest proteolitycznym enzymem zbudowanym z dwóch ³añcuchów zawieraj¹cych 411 aminokwasów o masie cz¹steczkowej 54 000. Enzym ten uzyskuje siê albo na drodze wyodrêbnienia z hodowli kultur ludzkich komórek nerkowych, albo metod¹ in¿ynierii genetycznej. Urokinaza aktywuje przekszta³canie plazminogenu do plazminy, co nastêpuje przez rozszczepienie wi¹zania argininawalina. Urokinaza podawana jest do¿ylnie w postaci roztworów mianowanych w jednostkach miêdzynarodowych. Jedna jednostka odpowiada 1,34 µg wzorcowego preparatu. STREPTOKINAZA (Streptokinasum, Streptokinase, Streptase, Kabikinase) jest tak¿e bia³kowym, enzymem proteolitycznym o masie cz¹steczkowej 47 000 wyizolowanym z hodowli β-hemolizuj¹cych paciorkowców. Sama streptokinaza nie wykazuje aktywnoci enzymatycznej, dopiero kompleks streptokinazy z plazminogenem dzia³a jako aktywator wolnego plazminogenu, który ulega przekszta³ceniu w plazminê. ANISTREPLAZA (Anistreplasum, APSAC, Eminase) stanowi kompleks chemicznie zmodyfikowanego plazminogenu ze streptokinaz¹. Modyfikacja polega na zablokowaniu centrum katalitycznego plazminogenu przez estryfikacjê grupy OH seryny za pomoc¹ kwasu any¿owego, tj. kwasu p-metoksybenzoesowego. Fibrynolityczna aktywnoæ wystêpuje dopiero po podaniu anistreplazy, w wyniku hydrolizy blokuj¹cego wi¹zania estrowego. Nastêpuje to dopiero po po³¹czeniu kompleksu z fibryn¹, uwalnia siê wówczas powoli czynny plazminogen i streptokinaza, co umo¿liwia rozpuszczanie skrzepu. Powoduje to wyd³u¿enie czasu dzia³ania. Po wstrzykniêciu okrelonej dawki anistreplazy okres pó³trwania wynosi 1,52 h, podczas gdy nie modyfikowany chemicznie kompleks streptokinazy z plazminogenem ma t0,5 zaledwie 1520 min. Tkankowy aktywator plazminogenu (Alteplasum, Alteplase, rt-PA, Actilyse) jest peptydem jedno³añcuchowym zbudowanym z 527 aminokwasów (o masie cz¹steczkowej ok. 70 000), otrzymywanym metod¹ in¿ynierii genetycznej. Dzia³a on miejscowo, podaje siê go wiêc np. do zatkanej zakrzepem têtnicy lub do¿ylnie. Optymalne dzia³anie uzyskuje siê z ³¹cznym podawaniem heparyny. 433 Wprowadzenie do terapii chemicznych kompleksów streptokinazy i plazminogenu uwa¿a siê za wyrany postêp. Kompleksy te, podobnie jak heparyny ma³ocz¹steczkowe, klasyfikuje siê jako leki trombolityczne drugiej generacji. 5.7.1.4. Leki hamuj¹ce agregacjê p³ytek krwi Istotn¹ rolê w powstawaniu skrzepów w ³o¿ysku naczyniowym odgrywaj¹ p³ytki krwi, które wykazuj¹ sk³onnoæ do przylegania do wewn¹trznaczyniowych blaszek mia¿d¿ycowych w têtnicach wieñcowych lub mózgowych, co stwarza jak wiadomo zagro¿enie zawa³em serca lub mózgu. Z tego powodu leki przeciwagregacyjne odgrywaj¹ du¿¹ rolê w terapii, zw³aszcza w profilaktyce zakrzepicy oraz po przebytych zawa³ach serca i mózgu. Znaczenie kliniczne maj¹ kwas acetylosalicylowy (rozdz. 2.7), hamuj¹cy cyklooksygenazê w p³ytkach krwi. Ogranicza to powstawanie tromboksanu i zapobiega agregacji p³ytek krwi. SULFINPIRAZON (Sulfinpyrazonum, Sulfinpyrazone), niesteroidowy lek przeciwzapalny, omówiony zosta³ w rozdziale dotycz¹cym leków przeciwbólowych (rozdz. 2.7). Hamuje on tak¿e agregacjê krwinek p³ytkowych oraz syntezê tromboksanu. Nowszym lekiem o bardzo wybiórczym dzia³aniu hamuj¹cym agregacjê p³ytek krwi jest TYKLOPIDYNA (Ticlopidinum, Ticlopidine, Ticlid, 5-(o-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2c] pirydyna) stosowana w zakrzepicy têtnic obwodowych i naczyñ mózgu, w chorobie niedokrwiennej serca i w zapobieganiu powik³aniom sercowo-naczyniowym. Podobne dzia³anie wykazuje KLOPIDOGREL (Clopidogrel, Iscover) o budowie zbli¿onej do tyklopidyny. Jako inhibitor agregacji trombocytów dzia³a silniej od tyklopidyny. 5.7.1.5. Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa Istotn¹ funkcjê w procesie tworzenia trwa³ego skrzepu pe³ni glikoproteina (GP) IIb/IIIa, nazywana te¿ integryn¹. Jest to bia³ko adhezyjne, pe³ni¹ce funkcjê specyficznych, bardzo licznych receptorów rozmieszczonych na powierzchni trombocytów. Glikoproteina ta jest heterodimerem zale¿nym od jonów wapniowych zbudowanym z dwóch podjednostek α (IIb) oraz β (IIIa). Wiele czynników aktywuj¹cych p³ytki krwi, jak trombina, ADP, adenozyna czy tromboksan, powoduje zmiany w konformacji GP IIb/IIIa, co umo¿liwia wi¹zanie siê tego bia³ka integruj¹cego siê z fibrynogenem i prowadzi do swoistego zasieciowania s¹siaduj¹cych p³ytek krwi, ich agregacji i tworzenia skrzepu. Inhibitory receptora GP IIb/IIIa, blokuj¹c 434 wspomniany proces, hamuj¹ agregacjê p³ytek krwi i uniemo¿liwiaj¹ lub ograniczaj¹ powstawanie zakrzepów. W terapii stosowany jest lek o nazwie ABCYKSYMAB (Abciximabum, Abciximab, Abciximab, ReoPro), który zawiera przeciwcia³a monoklonalne wykazuj¹ce zdolnoæ hamowania receptora GP IIb/IIIa. Jest on wskazany szczególnie u chorych obarczonych wysokim stopniem ryzyka, np. po wykonaniu angioplastyki wieñcowej, bay-pasów, po zawa³ach serca, w niestabilnej chorobie naczyñ wieñcowych, po za³o¿eniu stentów, udra¿nianiu naczyñ oraz w przypadku innych komplikacji ischemicznych i zakrzepowych. Abcyksymab podawany jest w postaci do¿ylnego wlewu. Wysokie koszty leczenia ograniczaj¹ jednak jego szersze wykorzystanie. Obecnie stosowane s¹ tak¿e syntetyczne inhibitory receptora GP IIb/IIIa otrzymywane na podstawie poznania istotnych fragmentów struktury glikoproteiny i fibrynogenu. Pierwszym lekiem tego rodzaju jest TYROFIBAN (Tirofibanum, Tirofibane, Tirofiban, Aggrastat), bêd¹cy butylosulfonylopiperydynylobutylo-L-tyrozyn¹. Tyrofiban jest tak¿e inhibitorem receptorów GP IIb/IIIa. Stosowany do¿ylnie skutecznie hamuje agregacjê p³ytek krwi i zalecany jest w niestabilnej dusznicy bolesnej, w ostrej fazie niektórych typów zawa³ów, tak¿e podczas wykonywania koronarografii, angioplastyki naczyñ wieñcowych, czy te¿ w szczególnych przypadkach niestabilnej choroby wieñcowej. Nale¿y zwróciæ uwagê na dzia³ania niepo¿¹dane typowe dla leków przeciwzakrzepowych. Innym przyk³adem inhibitora receptora GP IIb/IIIa jest EPTYFIBATYD (Integrilin), tak¿e syntetyczny peptyd, ale o strukturze cyklicznej. Stosowany jest do¿ylnie. Obecnie badane s¹ tak¿e syntetyczne inhibitory receptora glikoproteiny IIb/IIIa, które mog¹ byæ podawane tak¿e doustnie, np. KSEMILOFIBAN (Xemilofiban). 5.7.2. Leki zwiêkszaj¹ce krzepliwoæ krwi Zwiêkszenie krzepliwoci krwi (nasilenie hemostazy) mo¿na uzyskaæ w ró¿ny sposób. Witaminy K, których strukturê omówiono w rozdz. 10, niezbêdne s¹ do wytwarzania protrombiny w w¹trobie i stosowane s¹ w skazach krwotocznych przy braku lub niedoborze tych witamin. Podobne dzia³anie do witamin K maj¹ niektóre syntetyczne pochodne naftochinonu, np. preparat Synkavit. TROMBINA bêd¹ca enzymem proteolitycznym, produkowana jest w postaci suchej do sporz¹dzania roztworów ex tempore. Dzia³anie jej wystêpuje natychmiast. Trombina jest stosowana wy³¹cznie miejscowo, g³ównie w chirurgii, w postaci g¹bczastych p³ytek sporz¹dzanych z w³óknika ludzkiego lub ¿elatyny, nasyconych roztworem trombiny. Umo¿liwia to opanowanie krwawieñ np. w¹troby, nerek, po ekstrakcji zêbów. 435 GASTROTROMBINA uzyskana z krwi bydlêcej zawiera tak¿e trombinê i jest stosowana doustnie w krwawieniach z ¿o³¹dka. Sole wapniowe, jak CHLOREK WAPNIA (Calcium chloratum, Calcii chloridum, Calcium chloride), GLUKONIAN WAPNIA (Calcium gluconicum, Calcii gluconas, Calcium gluconate), stosuje siê w celu zmniejszenia przepuszczalnoci naczyñ w³osowatych. 5.7.2.1. Leki hamuj¹ce fibrynolizê (antyfibrynolityczne) W niektórych stanach chorobowych lub pooperacyjnych obserwuje siê nadmierne uwalnianie aktywatorów plazminogenu i jego przekszta³cenie w plazminê. Poci¹ga to za sob¹ koniecznoæ zahamowania fibrynolizy. Do tego celu s³u¿¹ endogenne inhibitory plazminy, np. α2-antyplazmina, aprotynina oraz inhibitory syntetyczne stosowane jako leki ograniczaj¹ce proces fibrynolizy przez hamowanie wytwarzania plazminy. Tego rodzaju leki s¹ analogami strukturalnymi zasadowego aminokwasu jakim jest lizyna, z t¹ jednak ró¿nic¹, ¿e brakuje w tych po³¹czeniach grupy α-aminowej. Pierwszym lekiem z tej grupy by³ KWAS ε-AMINOKAPRONOWY (Acidum aminocaproicum, Aminocaproic acid, EACA), który mo¿na okreliæ tak¿e jako kwas 6-aminoheksanowy. Wród dalszych analogów zawieraj¹cych zarówno aromatyczne, jak i karbocykliczne uk³ady nale¿y wymieniæ KWAS p-AMINOMETYLOBENZOESOWY (Acidum aminomethylbenzoicum, Aminomethylbenzoic acid, Gumbix) oraz KWAS TRANEKSAMOWY (Acidum tranexamicum, Tranexamic acid, Anvitoff, Exacyl). W przypadku kwasu traneksamowego wystêpuj¹ izomery typu cis i trans. Antyfibrynolitycznie czynny jest tylko izomer trans. Wymienione aminokwasy, jako analogi lizyny, pozbawione jednak grupy α-aminowej, hamuj¹ fizjologiczne dzia³anie aktywatorów plazminogenu, uniemo¿liwiaj¹c rozszczepienie w ich strukturze peptydowej wi¹zania utworzonego z udzia³em lizyny, w efekcie czego nie nastêpuje zmiana plazminogenu w plazminê. Substancje te stosowane s¹ doustnie lub pozajelitowo. 436