Noworodek matki z zespołem antyfosfolipidowym

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 2, 92-95, 2010
Wpływ zespołu antyfosfolipidowego u matki
na stan zdrowia noworodka
MARIA KATARZYNA KORNACKA, RENATA BOKINIEC
Streszczenie
Zespół antyfosfolipidowy, którego objawem jest zakrzepica naczyń żylnych i tętniczych, powoduje ciężkie powikłania ciążowe i diagnozowany jest u kobiet, u których w wywiadzie obserwowane są obumarcia ciąży w 2. i 3. trymestrze ciąży. Jest jednostką chorobową
o dużym znaczeniu dla przebiegu ciąży i prawdopodobnie niewielkim znaczeniu dla przebiegu okresu noworodkowego. Istnieją doniesienia, wskazujące na większy odsetek porodów przedwczesnych – 30%, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu – 22%
oraz wyższą częstość cięć cesarskich. U noworodków można spodziewać się powikłań związanych z przechodzeniem przez łożysko
przeciwciał antykardiolipinowych aCL i antykoagulanta toczniowego – LA i leczeniem stosowanym podczas ciąży. U dzieci matek
z zespołem antyfosfolipidowym, opisywane są zmiany zakrzepowe aorty i tętnic mózgowych. Stosowane w leczeniu heparyny
niskocząsteczkowe wydają się bezpieczne dla matki i płodu i nie jest to związane z zaburzeniami krzepliwości u noworodków. Nie
ma danych wskazujących na wpływ stosowania heparyny na powstawanie wad rozwojowych. Przewlekłe stosowanie aspiryny w
dawkach około 150 mg/dobę, a także tygodniowe dawki w granicach 325-650 mg mogą być związane z noworodkowymi zaburzeniami
krzepnięcia. Innym powikłaniem jest przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i wewnątrzmaciczna przebudowę zrębu
płucnego płodu. Po urodzeniu daje to obraz przetrwałego krążenia płodowego. Opisuje się także teratogenne działanie aspiryny i jej
związek z występowaniem wad serca a zwłaszcza z koarktacją aorty, przełożeniem wielkich pni tętniczych i wspólnym pniem tętniczym. Najczęściej jednak prawidłowo postawione rozpoznanie położnicze, prawidłowa profilaktyka i właściwe leczenie z zastosowaniem heparyny i małych dawek aspiryny prowadzą zwykle do urodzenia donoszonego, zdrowego noworodka.
Słowa kluczowe: zespół antyfosfolipidowy, noworodek
Zespół antyfosfolipidowy stanowi problem diagnostyczno-terapeutyczny wielu dziedzin medycyny, a jego
klasyczne kryteria uwzględniają zmiany zakrzepowe naczyń żylnych i tętniczych i powikłania położnicze. Bogata
symptomatologia zespołu antyfosfolipidowego obejmuje
przede wszystkim zmiany zakrzepowe w:
1) tętnicach kończyn, mózgowych, krezkowych, siatkówki, w aorcie,
2) naczyniach żylnych płuc, wątroby, nerek, nadnerczy
prowadzące do niewydolności tych narządów [1].
Powikłania ciążowe sprowadzają się do zaburzenia zagnieżdżenia jaja płodowego czego wynikiem są: zgony wewnątrzmaciczne płodów, przedwczesne oddzielanie lub
wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu. Hematologiczny obraz zmian u ciężarnych charakteryzuje się
trombocytopenią, niedokrwistością hemolityczną i mikroangiopatiami naczyniowymi. Neurologiczne problemy tych
kobiet to zespół objawów przypominających wczesną postać stwardnienia rozsianego, zespoły padaczkowe i poprzeczne zapalenia rdzenia. Obserwuje się także martwicze zmiany skórne. Niedomykalność zastawek aortalnych
i dwudzielnej oraz zakrzepy naczyń wieńcowych to obraz
zmian charakterystycznych dla układu krążenia [2-5].
Zespół ten ma wiele charakterystycznych cech wspólnych z toczniem rumieniowatym, a jego rozpoznanie opiera się na obecności wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych. Największe znaczenie kliniczne mają
przeciwciała antyfofolipidowe IgG i IgM antykardiolipinowe aCL i antykoagulant toczniowy LA [6].
Zespół antyfosfolipidowy jest charakterystycznym zespołem powodującym ciężkie powikłania ciążowe i diagnozowany jest u kobiet, u których w wywiadzie obserwowane są obumarcia ciąży w 2. i 3. trymestrze ciąży. Jest wyzwaniem dla współczesnego położnictwa zarówno diagnostycznym, jak i leczniczym i jednostką chorobową o dużym
znaczeniu dla przebiegu ciąży, ale prawdopodobnie niewielkim wpływie na przebieg okresu noworodkowego. Obraz kliniczny noworodka zależy od matczynego zespołu
antyfosfolipidowego i wynika z bardzo różnorodnej manifestacji tej choroby w czasie ciąży i leczenia, jakiemu poddana jest ciężarna. Prawidłowo postawione rozpoznanie
położnicze, prawidłowa profilaktyka i właściwe leczenie,
doprowadza zwykle do urodzenia donoszonego noworodka [7]. Schemat leczenia uwzględnia terapię immunosupresyjną (kortykosteroidy), immunomodulacyjną (immunoglobuliny poliwalentne), antykolagulacyjne (niskocząsteczkowe heparyny) i antyagregacyjne (aspiryna). Terapeutyczne dawki heparyny z małymi dawkami aspiryny stanowią standardową terapię u pacjentek z powikłaniami położniczymi i zakrzepowymi. Ostatnie badania doświadczalne wskazują także na korzystny wpływ IL-3, która prawdopodobnie ułatwia zagnieżdżania się jaja płodowego i rozwój trofoblastu oraz statyn, które wykazują działanie immunomodulacyjne i przeciwzakrzepowe. Na modelu zwierzęcym udowodniono poziomu IL-3 po zastosowaniu antybiotyków chinolowych [7].
U noworodków można spodziewać się powikłań związanych z przechodzeniem przeciwciał aCL i LA, które ławo
Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Wpływ zespołu antyfosfolipidowego u matki na stan zdrowia noworodka
przekraczają barierę łożyskową. Przeciwciała te mogą powodować zmiany zakrzepowe i zaburzenia koagulologiczne, zwłaszcza małopłytkowość. Niewiele jest jednak doniesień opisujących zaburzenia układu krzepnięcia u dzieci
matek z zespołem antyfosfolipidowym. Istnieją także doniesienia, wskazujące na większy odsetek porodów przedwczesnych – 30%, wewnątrzmacicznego zahamowania
wzrostu płodu – 22% oraz wyższą częstość cięć cesarskich
[8]. Badania Brancha i wsp. z 1999 roku, opisują losy 52
dzieci matek z zespołem antyfosfolipidowym, z których 48
(92%) urodziło się przed 37. tygodniem ciąży, a 31% z nich
wykazywało zahamowanie wewnątrzmaciczne wzrostu [9,
10]. Są jednak także publikacje przeczące tym danym. I tak
Pollard nie znalazł różnic mas ciała między noworodkami
z ciąż o prawidłowym przebiegu i powikłanych zespołem
antyfosfolipidowym [11]. Niewiele jest doniesień wskazujących na zaburzenia układu krzepnięcia u tych dzieci. De
Klerk opisał 3-dniowego donoszonego noworodka matki
z zespołem antyfosfolipidowym z zakrzepem lewej tętnicy
środkowej mózgu i niewielkim ogniskiem krwotocznym
zdiagnozowanymi badaniem tomografii rezonansu magnetycznego. U dziecka stwierdzono dodatni antykoagulant toczniowy. Wskazaniem do badań obrazowych były powtarzające się napady subtelnych drgawek. W 12. miesiącu życia rozwój dziecka nie odbiegał od normy [12].
Brewster przytacza badania Lubbego i wsp., którzy obserwowali prawidłowy czas kefalinowo-kaolinowy u noworodków matek z wydłużeniem tego czasu, a także za Finanzzim opisuje powikłania zakrzepowe u dziecka matki z obecnością przeciwciał LA i prawidłowym koagulogramem. Ten
sam autor w oparciu o dane pochodzące z Women’s Hospital w Liverpoolu zebrane u 62 dzieci – 29 chłopców i 33
dziewczynek podaje 10% porodów przedwczesnych u ciężarnych z zespołem antyfosfolipidowym. Średnia masa ciała
badanych noworodków wynosiła 3237 g, a 21% z tych dzieci
wykazało wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu.
Powikłania związane z matczynym zespołem antyfosfolipidowym w okresie noworodkowym, mogą wiązać
się z lekami przyjmowanymi przez matkę w czasie ciąży.
Nie ma danych wskazujących na wpływ stosowania heparyny na powstawanie wad rozwojowych [13]. Nageotte
i wsp. opisali 120 ciężarnych, u których konieczne było podawanie heparyny. O czasie w stanie dobrym urodziło się
86 dzieci z tych matek, a 19 pochodziło z porodu przedwczesnego.
W 13% (u 15 dzieci ze 120) obserwowano niespecyficzne powikłania, a 5 dzieci zmarło [14]. Podobne wyniki
uzyskał w swoich badaniach Hall. Obaj autorzy w obserwowanych niepowodzeniach dopatrują się raczej wpływu
podstawowej choroby matki, a nie samego podawanego
leku. Jeżeli istnieje jakikolwiek mechanizm szkodliwego
działania heparyny, to tylko spowodowany pośrednim niedoborem Ca w życiu płodowym [14]. Bezpieczne jest kontynuowanie podawania heparyny po zakończeniu ciąży
podczas karmienia, gdyż nie przechodzi ona do pokarmu.
93
W standardzie leczenia zespołu antyfosfolipidowego
zasadniczą role odgrywa także aspiryna – niesterydowy
lek przeciwzapalny. Aspiryna odpowiedzialna jest za niepożądane efekty zarówno u matki, jak i płodu oraz noworodka. Opinie dotyczące teratogennego działania leku są
bardzo kontrowersyjne. Opisuje się jednak jego związek
z występowaniem wad serca, a zwłaszcza: koarktacją
aorty, przełożeniem wielkich pni tętniczych i wspólnym
pniem tętniczym. Epidemiologiczne badania prowadzone
w Wielkiej Brytanii porównujące grupę 1381 noworodków
z wadami serca u matek przyjmujących aspirynę w pierwszym trymestrze ciąży z kontrolną grupą 6966 noworodków z innymi, pozasercowymi, wadami wrodzonymi, wykazały iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) 0,9 dla
wszystkich rodzajów wad serca, 1,2 dla stenozy aortalnej,
1,0 dla koarktacji aorty, 0,9 dla hipoplazji lewego serca i 0,9
dla przełożenia wielkich pni tętniczych [15, 16].
Przedporodowe i poporodowe krwawienia, a także
przeterminowanie ciąży występujące po leczeniu aspiryną
odnotowywano już w latach 90. XIX wieku. Przewlekłe stosowanie aspiryny w dawkach około 150 mg/dobę, a także
tygodniowe dawki w granicach 325-650 mg, mogą być związane z noworodkowymi zaburzeniami krzepnięcia [15].
Najbardziej nasilone objawy widoczne są, gdy aspiryna
podawana jest ciężarnym w ostatnich tygodniach ciąży.
U dzieci tych kobiet stwierdza się znaczne obniżenie aktywności czynnika XII, wybroczyny, a u noworodków
urodzonych przedwcześnie krwawienia dokomorowe.
Sporadycznie także i małe dawki aspiryny mogą powodować wzrost umieralności noworodków, zahamowanie wewnątrzmaciczne wzrostu płodu i obniżenie zdolności wiązania albumin, co może zwiększyć odsetek patologicznych
żółtaczek. Duże amerykańskie badania prowadzone prospektywnie u 41 337 ciężarnych, spośród których 64% stosowało aspirynę, wykazały zwiększony odsetek wewnątrzmacicznych zgonów, zgonów poporodowych noworodków
i zmniejszenie masy płodu [15]. Najgroźniejszym powikłaniem stosowania aspiryny i innych niesterydowych leków
przeciwzapalnych w ciąży jest nadciśnienie płucne obserwowane u noworodków. Van Martel porównując 103 noworodki matek przyjmujących aspirynę z grupą kontrolną 298
dzieci matek nieleczonych wykazał 4,9-krotny wzrost ryzyka
przetrwałego krążenia płodowego u dzieci z grupy badanej
narażonej na toksyczne działanie aspiryny dłużej niż 3 miesiące lub w 3. trymestrze ciąży. We wczesnym życiu płodowym aspiryna powoduje przebudowę i czynnościowe
zmiany naczyniowego zrębu płucnego, doprowadzając do
zmniejszenia kalibru naczyń i zaburzonej funkcji mięśniówki gładkiej [17]. Należy podkreślić, że większość doniesień wskazujących na noworodkowe powikłania związane
ze stosowaniem niesterydowych leków zapalnych pochodzą z lat 80. i 70. ubiegłego wieku. Współczesne źródła podkreślają znaczenie małych dawek aspiryny około 80 mg/kg,
które okazały się bardzo skuteczne w profilaktyce strat ciąż
i w trombocytopeniach ciężarnych. W tych dawkach as-
94
M. K. Kornacka, R. Bokiniec
piryna blokuje cyklooksygenazę matki, ale nie wpływa na
ten enzym u noworodka. Stosując aspirynę i inne niesterydowe leki przeciwzapalne należy jednak zawsze pamiętać,
że bardzo łatwo przechodzi ona przez łożysko, a jej stężenia we krwi u noworodka bezpośrednio po urodzeniu są
wyższe niż u matki. Aspiryna przechodzi także do pokarmu, ale jej stężenia w mleku matki są niskie [15].
Wśród leków stosowanych w zespole antyfosfolipidowym wymienia się też kortykosteroidy. Znany jest wpływ
stosowania prednisonu i prednisolonu w pierwszym trymestrze ciąży na występowanie izolowanych wad twarzoczaszki. Program monitorujący występowanie wad wrodzonych w stanie Kalifornia (California Birth Defects Monitoring) wykazał 4,3-krotnie częstsze występowanie izolowanego rozszczepu wargi i 5,5-kotnie częstszy izolowany
rozszczep podniebienia.
Nie obserwowano związku kortykosteroidów z występowaniem wad innych układów. Wydaje się więc, że poza
pierwszym trymestrem ciąży kortykosteroidy nie są związane z większym ryzykiem, a ich korzystny wpływ na
przyspieszanie dojrzewania płuc płodu jest bezsporny
i wielokrotnie udowodniony. Kortykosterydy przechodzą
do pokarmu kobiecego w minimalnych ilościach. I tak po
podaniu 10 mg prednisonu doustnie jego stężenie po 2 godzinach w mleku kobiecym wynosi około 26 n/l. Nie stanowi to więc przeciwwskazań do karmienia piersią [18].
Rozpoczęte ostatnio badania własne dotyczące stanu
noworodków matek z zespołem antyfosfolipodowym
leczonych heparyną (Clexan) i aspiryną (Acard) wskazują
na bezpieczeństwo stosowania takiej terapii. Z dziesięciorga analizowanych dzieci 9 urodziło się o czasie, a tylko
jeden w 36. tygodniu ciąży. Ich masa ciała wahała się od
2650 do 3900 g. Wszystkie dzieci urodziły się w stanie dobrym i ocenione zostały na 7-10 punktów według skali
Apgar. U badanych noworodków oceniano parametry hematologiczne, układu krzepnięcia, parametry czynności wątroby, gospodarki lipidowej, stężenie elektrolitów i parametry równowagi kwasowo-zasadowej. Wykonywano także
przezciemiączkowe badania ultrasonograficzne i echokardiograficzne. Tylko u jednego z badanych dzieci odnotowano odchylenia w badaniach koagulogicznych spowodowane prawdopodobnie wrodzoną posocznicą paciorkowcową wywołaną patogenem Streptococcus agalactae.
U dwójki dzieci stwierdzono niewielkie odchylenia w badaniu ECHO. U jednego z nich były to zaburzenia rytmu
serca i przerost przegrody międzykomorowej, a u drugiego zmiany niedomykalności zastawki mitralnej u noworodka matki, u której poza zespołem antyfosfolipidowym
stwierdzono cukrzycę klasy G2.
W 2002 roku inicjatywy internistów i położników francuskich z Hospital de la Pitie stworzono europejski rejestr
dzieci urodzonych z matek z zespołem antyfosfolipiowym.
Do rejestru tego zgłaszane są prospektywnie noworodki z objawami klinicznymi w badaniach laboratoryjnych. U dzieci tych prowadzona jest dalsza kontrola w po-
radniach przyszpitalnych do 12. lub 24. miesiąca życia. Do
maja 2004 roku w rejestrze tym znalazło się 21 noworodków
i matek oraz dodatkowo 15 dzieci, u których stwierdzono
obecność przeciwciał antyfosfolipidowych [19].
Piśmiennictwo
[1] Sammaritano L.R. (2005) Antiphospholipid syndrome: review. South Med. J. 98: 617-625.
[2] Rai R., Regan L. (2003) Zespół antyfosfolipidowy w ciąży.
Terapia – Archiwum.
[3] Durrani O.M., Gordon C., Murray P.I. (2002) Primary antiphospholipid antibody syndrome (APS): Current conceps.
Surv. Ophthalmol. 47: 215-238.
[4] Cuadrado M.J., Lopez-Pedrera C. (2003) Antiphospholipid
syndrome. Clin. Exp. Med. 2003; 3: 129-139.
[5] Harris E.N., Pierangeli S.S. (2004) Primary, secondary, cata-
strophic antiphospholipid syndrome:is there a difference?
Thrombosis Res. 114: 357-361.
[6] Navaro F. (1997) Neonatal antiphospholipid syndrome.
J. Rheumatol. 24: 1240-1244.
[7] Krystkowska J., Ronin-Walknowska E., Ossowicka- Stępińska
J, Parafiniuk M. (2004) Zastosowanie lecznicze aspiryny i ci-
profloksacyny w doświadczalnie wywołanym zespole antyfosfolipidowym u ciężarnych królic. Klin. Perinatol. Ginekol.
40: 37-46.
[8] Bacos M. (1999) Pregnancy complications in women with
recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspiryn and heparyn. Br. J.
Obstet. Gynecol. 106: 102-107.
[9] Branch D.W. (2004) Antiphospholipid antibodis and fetal
compromise. Trombosis Res. 114: 415-418.
[10] Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L. et al. (1992) Out-
come of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome. Obstet. Gynecol. 80: 614-618.
[11] Pollard J.K., Scott J.R., Branch D.W. (1992) Outcome of children bon t\women treated during pregnancy for the antiphospholipid syndrome. Obstet. Ginecol. 80: 365-369.
[12] de Klerk O.L., de Vri RM., T.W., Sinnige L.G.F. (1997) An unusual cause of neonatal seizures in newborn infant. Pediatrics
100: 1-3.
[13] Brewster J.A., Shaw N.J., Farquharson R.G. (1999) Neonatal
and pediatric outcome of infants born to mothers with antiphospholipid syndrome. J. Perinat. Med. 27: 183-187.
[14] Briggs G.G., Frejman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnacy and
lactation, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:
760-763.
[15] Briggs G.G., Frejman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnacy and
lactation, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:
105-111.
[16] Werler M.M., Mitchell A.A., Shapiro S. (1989) The relation of
aspirin use during the first trimester of pregnancy to congenital cardiac defects. N. Engl. J. Med. 321: 1639-1642.
[17] Van Martel L.J., Leviton A., Allred E.N. et al (1996) Persistent
pulmonary hypertension of the newborn ans smoking and
aspirin and nonsteroidal antiinflamatory drug consumption
during pregnancy. Pediatris 97: 658-663.
[18] Briggs G.G., Frejman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnacy and
lactation, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:
1335-1337.
[19] Boffa M.C., Aurousseau M.H., Lachassinne E. et al. (2004)
European register of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Luus 13: 713-717.
J Maria Katarzyna Kornacka
Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii WUM
ul. Karowa 2, 00-315 Warszawa
e-mail: mariak@szpitalkarowa
Wpływ zespołu antyfosfolipidowego u matki na stan zdrowia noworodka
95
Newborn from mother with antiphospholipid syndrome
Antiphospholipid syndrome with clinical signs of venous and arterial thrombosis can cause serious obstetric complications and is
diagnosed in women with loss in second and third trimester of pregnancy. It has a great impact on the duration of pregnancy and probably very little on the neonatal period. Some data show an increasing percentage of premature delivery – 30%, IUGR – 22% and an
increase rate of cesarean section. In neonates, clinical symptoms due to the placental crossing of anticardiolipin antibodies aCL and
lupus anticoagulant-LA as well as material medication can be observed. In newborns born to mothers with antiphospholipid syndrome aortic and cerebral arteries thrombosis are described. Low-molecular-weight heparin seems to be safe for the mother and fetus
and does not influence neonatal homeostasis. There is no data which indicates the influence of heparin for congenital malformation.
Prolong use of aspirin in dose of 150 mg/day and in doses 325-650 mg weekly may affect the clotting ability of the newborns. Other
clinical complication are intrauterine closing of ductus arteriosus and fetal pulmonary vascular remodeling. Due to this after birth
neonatal persistent pulmonary hypertension is observed. There are data which describe teratogenic effect and association between
the use of aspirin and congenital heart defects. Especially coarctation of the aorta, transposition of the great arteries, and conotruncal
defect. However adequate perinatal diagnosis, prophylaxis and management with heparin and low-dose of aspirin allow to achieve
full-term healthy newborn.
Key words: antiphospholipid syndrome, newborn