Terapie celowane w szpiczaku plazmocytowym

Prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska
Terapie celowane w szpiczaku plazmocytowym
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
Akademia Medyczna w Lublinie
SŁOWA KLUCZOWE:
szpiczak plazmocytowy – talidomid- trójtlenek arsenu – bortezomib – szczepionki
antyidiotypowe
WPROWADZENIE
Postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego to nie tylko wprowadzenie
nowych leków, ale także lepsze poznanie biologii choroby i zidentyfikowanie
czynników korzystnych i niekorzystnych rokowniczo. Jedną z metod wprowadzonych
do diagnostyki chorób hematologicznych, w tym szpiczaka plazmocytowego jest
badanie profilu ekspresji genów (Gene Expression Profiling – GEP) (6). Metoda ta
zastosowana do badania izolowanych komórek CD 138 + wykazała, że próbki około
40% chorych na szpiczaka wykazują jedną z 5 nawracających translokacji
chromosomowych obejmujących locus w łańcuchu ciężkim immunoglobulin (IgH).
Translokacje w obrębie IgH związane są z aktywacją transkrypcji i dlatego ich
identyfikacja z klinicznego punktu widzenia jest bardzo ważna (15). Około 50%
próbek pobranych od chorych na szpiczaka wykazuje delecję ramion długich
chromosomu 13. Nieprawidłowość ta związana jest z krótszym czasem przeżycia
chorych (31). Metoda GEP pozwala także badać mechanizm, w jaki sposób
nowotworowe plazmocyty uczestniczą w powstawaniu zmian osteolitycznych (29).
Porównując metodą GEP chorych, u których występują zmiany osteolityczne i
chorych bez obecności tych zmian wykazano, że za zmiany osteolityczne może
odpowiadać gen Wnt-1, którego białko blokuje różnicowanie osteoblastów (29).
Badanie profilu ekspresji genów umożliwiło wyodrębnienie 3 genów, których
nieprawidłowa ekspresja prowadzi do szybkiego nawrotu i agresywnego przebiegu
choroby. Te geny to RAN, ZHP-2, CHC1L (26).
Wg Johna Shaughnessy (26) w szpiczaku o złym rokowaniu komórki szpiczakowe
wykazują ekspresję RAN i obniżoną ekspresję lub jej brak genów ZHP-2, CHC1L.
Natomiast chorzy z podwyższoną ekspresją genów ZHP-2, CHC1L mają znacząco
lepsze rokowanie. Do korzystnych zmian genetycznych zaliczono także hiperdiploidię
DNA i translokację t (11:14), podczas gdy hipodiploidia i delecja długich ramion
chromosomu 13 były niekorzystne rokowniczo.
Mimo znaczących postępów w biologii i leczeniu szpiczaka plazmocytowego
choroba ta nadal pozostaje nieuleczalna, a mediana czasu przeżycia waha się
miedzy 30-40 miesięcy. Ponad połowa chorych odpowiada na pierwszoliniowe
leczenie, które u młodych wiekiem chorych, kandydatów do wysokodawkowej
chemioterapii wspomaganej przeszczepianiem obwodowych komórek macierzystych,
polega na podaniu 3-4 cykli skojarzonej chemioterapii typu VAD (winkrystyna +
adriamycyna + deksametazon). U chorych powyżej 65 roku życia najczęściej
stosowany jest melfalan podawany osobno bądź w skojarzeniu z prednizonem.
Schemat VAD został zastosowany po raz pierwszy przez Alexaniana w 1984 roku, a
melfalan stosowany jest w terapii szpiczaka od ponad 45 lat, a zatem najwyższy czas
na nowe terapie, które mogłyby wydłużyć czas przeżycia w tej nieuleczalnej
chorobie.
W drugiej połowie lat 90-tych ubiegłego wieku i w początkach obecnego
stulecia do leczenia szpiczaka wprowadzono kilka leków, których mechanizm
działania jest inny niż dotychczas stosowanych terapii (1, 7, 8, 10).
Nowe leki, które wpływają na mikrośrodowisko szpiku to przede wszystkim
talidomid i jego nowe analogi, inhibitory proteasomu i trójtlenek arsenu (11, 13, 16).
TALIDOMID
W lubelskiej Klinice Hematoonkologii AM talidomid jest stosowany od ponad
5 lat. Długoterminowe wyniki leczenia opublikowane były w „British Journal of
Cancer” (12). W grupie 234 chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka
plazmocytowego wykazano, że odpowiedź na leczenie wynosi 55,1% (CR+PR).
Czynnikiem, który determinował długotrwającą odpowiedź na talidomid było stężenie
albumin przed rozpoczęciem terapii talidomidem. Ciekawe, ze stężenie 2
mikroglobuliny nie było związane z dobrą odpowiedzią na leczenie talidomidem.
Lepsze wyniki można uzyskać stosując talidomid jako leczenie pierwszoliniowe i w
skojarzeniu z chemioterapią (21, 22).
INHIBITORY TRANSFERAZY FARNEZYLOWEJ
Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej kluczowego enzymu w kaskadzie
przekazywania sygnałów za pośrednictwem białka RAS znalazły zastosowanie w
leczeniu chorób hematologicznych (17). Onkogen Ras jest najczęściej zmutowanym
genem w chorobach nowotworowych. Badania kliniczne z zastosowaniem inhibitora
białkowej transferazy farnezylowej (tipifamib, Zarnestra) wykazały, że u chorych z
oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego można uzyskać stabilizację
choroby u 50% chorych (redukcja białka monoklonalnego co najmniej 25%) (1). W
badaniu tym lek podawano w dawce 300 mg 2 x dziennie przez 3 tygodnie.
TRÓJTLENEK ARSENU
Hussein i wsp. (13) opublikowali wstępne wyniki drugiej fazy badań dotyczące
24 chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka mnogiego leczonych trójtlenkiem
arsenu. Autorzy ci wykazali odpowiedź na leczenie u 33% chorych, a stabilizację
choroby u 25%. Lek stosowany był w dwutygodniowych cyklach w dawce 0,25
mg/kg/24h z dwutygodniową przerwą miedzy cyklami. Mediana czasu do wystąpienia
do odpowiedzi wyniosła 67,5 dnia a mediana czasu trwania odpowiedzi 130 dni.
OLIGONUKLEOTYDY ANTYSENSOWNE
Jednym z pierwszych genów zidentyfikowanych jako protoonkogen o
aktywności antyapoptotycznej był BCL-2. Zwiększoną ekspresję BCL-2 stwierdzono
w 80-100% próbek pochodzących od chorych na szpiczaka (4). Nadekspresja BCL-2
pozwala na tworzenie stabilnych homodimerów w błonie mitochondriów, co
zapobiega uwalnianiu cytochromu C hamując ostatnie etapy kaskady apoptycznej.
Aby zahamować ekspresję białek antyapoptotycznych stosuje się oligonukleotydy
antysensowne, które są krótkimi segmentami DNA, a przyłączone do docelowego
mRNA powodują hamowanie translacji docelowego RNA (7). Duża ekspresja BCL-2
oraz białek z tej rodziny Mcl-1 i BCLXL odpowiedzialnych za zahamowanie apoptozy i
oporność na leczenie wskazuje, że oligonukleotydy antysensowne mogą znaleźć
zastosowanie w terapii MM.
INHIBITORY PROTEASOMU
Jedną z najnowszych terapii celowanych w szpiczaku plazmocytowym jest
hamowanie układu degradującego białka ubikwityna – proteasom (16).
Proteasom 26S jest kompleksem enzymatycznym obecnym w jądrze i cytoplaźmie
każdej komórki i odgrywa kluczową rolę w degradacji białek istotnych w regulacji
cyklu komórkowego i transkrypcji. Degradacja tych białek aktywuje inne białka istotne
we wzroście komórki.
Jednym z najsilniejszych inhibitorów proteasomu jest dwupeptydowy kwas
boronowy (bortezomib, VELCADE). Bortezomib tworzy kowalencyjne wiązania z
aktywnym miejscem treoniny w rdzeniu kompleksu proteaosomu. Połączenie to
hamuje aktywność chymotrypsyny w proteasomie. Wiele badań sugeruje, ze celem
działania bortezomibu jest jądrowy czynnik transkrypcyjny NFkB chociaż dokładny
mechanizm działania tego leku jest nieznany. W badaniach doświadczalnych
wykazano jednak, że dawki bortezomibu konieczne do zahamowania NF KB są
większe niż dopuszczalna dawka leku, co wskazuje, że czynnik ten nie jest
pierwszym celem działania bortezomibu (2). Hideshima i wsp. (10) wykazali, że
bortezomib hamuje znacząco ekspresję molekuł adhezyjnych zmniejszając interakcję
komórek szpiczaka z mikrośrodowiskiem szpiku przez zmniejszenie sekrecji cytokin,
a wśród nich TNF, który stymuluje NFKB.
W badaniu II fazy z zastosowaniem bortezomibu oceniano 202 chorych z
opornym szpiczakiem plazmocytowym. Odpowiedź na leczenie (CR + PR + MR)
wyniosła 35%, w tym remisja całkowita i częściowa 27%. W grupie 202 chorych,
którzy uzyskali remisję całkowitą znalazło się 12, u których nigdy wcześniej nie
uzyskano nawet częściowej remisji. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 16
miesięcy (23).
INHIBITORY DEACETYLAZY HISTONOWEJ
Acetylacja histonu moduluje ekspresję genów, różnicowanie komórek i ich
przeżycie. Proces ten regulowany jest przez transferazę acetylową i deacetylazę
histonową - enzymy o działaniu przeciwstawnym do procesu acetylacji histonu.
Inhibitory deacetylazy histonowej wzbudzają różnicowanie i/lub selektywną apoptozę
w zmienionych nowotworowo komórkach. Mitsiades i wsp. (20) stwierdzili, że te
inhibitory są wielce obiecującą opcję leczniczą.
SZCZEPIONKI ANTYIDIOTYPOWE
Różne formy immunoterapii w leczeniu nowotworów hematologicznych mają
na celu modyfikację stanu odpornościowego pacjenta i indukowanie swoistej
odpowiedzi przeciwnowotworowej. W tym celu najczęściej podaje się komórki
nowotworowe lub ich antygeny w połączeniu z różnymi adjuwantami takimi jak:
związki glinu, KLH, BCG czy cytokiny Il-2, Il-12, GM-CSF (19).
Wśród wielu form immunoterapii szczepionki antyidiotypowe wydają się być
najbardziej obiecującą formą leczenia w szpiczaku plazmocytowym i chłoniakach
nieziarniczych. Przeciwciała antyidiotypowe skierowane są wobec idiotypów komórek
szpiczakowych. Jednak skuteczność tej terapii ograniczają mutacje genów VDJ
zmieniające idiotypy receptorów immunoglobulinowych (19).
W szpiczaku uzyskanie całkowitej remisji biologicznej jest niezwykle trudne, co jest
między innymi spowodowane brakiem właściwej odpowiedzi T komórkowej u
szczepionych chorych. Aby szczepienie było efektywne niezbędne jest, aby
immunogen był skutecznie rozpoznawany przez limfocyty T pacjenta (30).
Mimo wprowadzenia nowych leków do terapii szpiczaka plazmocytowego, nie
można jeszcze obwieścić zwycięstwa nad tą nieuleczalną chorobą. Ocena
nowowprowadzanych leków wymaga dłuższej obserwacji i ich rzeczywista wartość
będzie zweryfikowana w wieloośrodkowych badaniach klinicznych na dużej liczbie
chorych.