Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4

Biologiczne podstawy radioterapii
Wykład 4 – podstawy radioterapii
czyli
dlaczego komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe
na działanie promieniowania jonizującego od komórek
prawidłowych?
A tumor is a conglomerate of cells
Spheroid of 800 µm diameter containing about 80 000 cells
from E. Hall 2000
The biological principle of radiotherapy
„The basic principle of radiotherapy is to take advantage of the difference
between tumor tissue and the normal tissue with respect to the tolerance
of radiation-induced DNA damage“
TCP
tumor cure
probability
NTCP normal tissue
complication
probability
Czy wartości D0 komórek nowotworowych są niższe
od wartości D0 komórek prawidłowych w ?
Eric Hall, 2000
Dlaczego i w jaki sposób umierają
komórki z uszkodzonym DNA?
śmierć mitotyczna
śmierć jest konsekwencją błędów
podczas podziału komórkowego
śmierć interfazalna
komórka umiera zanim zdoła
się podzielić
śmierć apoptotyczna
komórka umiera ponieważ włącza
program autodestrukcji
śmierć nekrotyczna
komórka umiera ponieważ traci zdolność
do zachowania równowagi
wodno-elektrolitowej
Podstawowe założenie klasycznej teorii biologicznych podstaw radioterapii:
najważniejszym mechanizmem śmierci popromiennej jest śmierć mitotyczna
Promieniowrażliwość komórek w zależności od fazy cyklu komórkowego
Eksperymenty z komórkami poddanymi synchronizacji w cyklu
W.K. Sinclair i wsp., Rad. Res. 29:450-474, 1966
LS - Late S
ES - Early S
M - Mitosis
G2/ M
G1/ S
cell cycle checkpoints at which
damaged cells stop the traversal
through the cell cycle
W nowotworze znajdują się komórki dzielące się i nie dzielące się
Przedziały
komórkowe w guzie
Q - quiescent
P - proliferating
D - differentiated
N – necrotic
(dead)
Komórki w różnych przedziałach w zależności od położenia względnie
naczynia krwionośnego
Klasyczna radiobiologia: na czym polega radioterapia?
4 Ry radioterapii (Ron Withers, 1975)
Repair
komórki prawidłowe dzielą się wolniej od nowotworowych
więc mają więcej czasu na naprawę uszkodzeń
ergo: są bardziej promieniooporne
Redistribution
dzielące się intensywnie komórki nowotworowe zatrzymują
się w fazie G2 (blok G2/M), która jest najbardziej wrażliwą fazą
cyklu komórkowego
ergo: wzrost wrażliwości, ponieważ każda następna frakcja
trafia komórki w G2
Reoxygenation promieniooporne komórki hipoksyczne (niski poziom tlenu,
zatrzymanie w cyklu) ulegają utlenieniu i wchodzą w cykl
Repopulation
Długi czas trwania terapii pozwala na odnowę komórkową
w tkankach zdrowych
Czy komórki hipoksyczne rzeczywiście cechuje
podwyższona promieniooporność?
Problem z badaniami in vitro: komórki są poddawane hyipoksji przez 10-15 min
przed napromienieniem = ostra hipoksja.
Poddawanie komórek działaniu chronicznej hipoksji uwrażliwia je
na działanie promieniowania. np:
J. Denekamp, A Dasu
Inducible repair and the two forms of tumour hypoxia--time for a paradigm shift.
Acta Oncol. 38:903-18, 1999.
F Zolzer, C Streffer
Increased radiosensitivity with chronic hypoxia in four human tumor cell lines.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54:910-20, 2002.
Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym
G. Steel, 2002
Disease specific
survival
Overall survival
Hipoksja jest czynnikiem wzmagającym progresję nowotworu
hipoksja
HIF-1
•stymulacja angiogenezy
•indukcja przerzutów
VEGF •niestabilność genetyczna
•selekcja komórek opornych
na terapię
HIF = Hypoxia inducible factor
VEGF = Vascular endothelial growth factor
progresja
nowotworu
Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym przy leczeniu chirurgicznym
M. Weinmann et al. Tumour hypoxia: impact on biology, prognosis and treatment of solid malignant tumours.
Onkologie 27:83-90, 2004.
Jeszcze trochę o modelu liniowo-kwadratowym i jego
zastosowaniu w radioterapii..
Jak można modyfikować schemat frakcjonowania w radioterapii
aby nie wywołać efektów ubocznych?
Przebieg krzywych izoefektów
(zależność między dawką całkowitą a liczbą frakcji - stała liczba frakcji na dzień)
M. Strandquist 1944
Krzywe izoefektów dla tkanek reagujących wcześnie i późno
H. Thames 1982 (R. Withers 1980)
tkanki reagujące:
późno
wcześnie
+
-
Number of fractions/Dose
+
Modele wyjaśniające przebieg krzywej
Model liniowo-kwadratowy (LQ model, Douglas and Fowler 1976)
uszkodzenia typu one-hit
– prawdopodobieństwo wystąpienia zależy od D
uszkodzenia typu two-hit
– prawdopodobieństwo wystąpienia zależy od D2
Dlaczego ?
Dose (Gy)
α
= określa (w Gy) równy stosunek części liniowej i kwadratowej krzywej
β
duża wartość α : dominuje składnik liniowy – niska zdolność regeneracyjna
mała wartość β : dominuje składnik kwadratowy – wysoka zdolność regeneracyjna
Wpływ wielkości dawki frakcyjnej i liczby frakcji na przebieg krzywej
wielkość
frakcji (Gy)
0,2 0,4 0,6
jedna frakcja
dwie frakcje
trzy frakcje
cztery frakcje
Wpływ frakcjonowania na komórki o różnej wartości α/β
duże α/β
(krzywa mało wypukła)
1
2
3
5
10
25
małe α/β
(krzywa silnie wypukła)
1
2
3
5
8
komórki o małym α/β są bardziej wrażliwe na frakcjonowanie (zmniejszenie
dawki frakcyjnej działa oszczędzająco) od komórek o dużym α/β
Wpływ frakcjonowania na komórki o różnej wartości α/β
Wynik przedstawiony jako krzywe zależności dawki od liczby frakcji
dla efektu E (krzywe izoefektów)
małe α/β
późno reagujące
wysoka zdolność regeneracji
duże α/β
wcześnie reagujące
niska zdolność regeneracji