Leczenie biologiczne chorych na astmę w świetle badań klinicznych
advertisement
Leczenie biologiczne chorych na astmę w świetle badań klinicznych Summary Asthma is a chronic, heterogeneous, inflammatory disease. Most patients respond to the current standard of care, i.e. bronchodilators, inhaled glucocorticosteroids and other antiinflammatory drugs, but there are asthmatic subjects with severe asthma whose disease is incompletely controlled by inhaled or systemic corticosteroids. They account for about 50% of the healthcare costs of asthma. Monoclonal antibodies are a molecule able to interact with specific antigens and represent a very interesting option for severe asthma management. Currently omalizumab, a humanized recombinant monoclonal anti-IgE antibody, is developed for the treatment of allergic IgE-mediated severe asthma. Its efficacy and safety have been proven in many clinical and real-life studies. Omalizumab is well tolerated and significantly improves symptoms, reducing asthma exacerbations and the need to use a high dosage of inhaled corticosteroids to control the disease. The next drug is mepolizumab (anti-IL-5 antibody), whose effectiveness has been demonstrated in patients with eosinophilia. Research on further drugs acting on other mechanisms is in progress. Keywords: asthma, biological treatment, omalizumab, mepolizumab. Słowa kluczowe: astma, leki biologiczne, omalizumab, mepolizumab. Badania mechanizmów biologicznych biorących udział w patogenezie astmy pozwalają na wyróżnienie kilku jej fenotypów i uzasadniają zastosowanie leczenia biologicznego, szczególnie w terapii chorych na astmę ciężką. Dotychczasowe wyniki badań oraz praktyka kliniczna z zastosowaniem omalizumabu, pierwszego leku biologicznego w leczeniu chorych na astmę, potwierdzają skuteczność jego działania i możliwość zmniejszenia działań niepożądanych związanych z przewlekłym stosowaniem systemowych glikokortykosteroidów (sGKS). Cały czas trwają poszukiwania nowych leków, których zastosowanie w dobrze zdefiniowanych fenotypowo grupach wpłynęłoby na naturalny przebieg choroby. Omalizumab Omalizumab jest pierwszym lekiem biologicznym, którego skuteczność została potwierdzona i który znalazł się w rekomendacjach GINA (Global Initiative for Asthma) jako lek do stosowania w stopniu 5. intensywności terapii u chorych na astmę ciężką IgE-zależną (1). Omalizumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które łączy się wybiórczo z ludzką immunoglobuliną E (IgE). Stwierdzenie liniowej zależności pomiędzy poziomem IgE krążącej w krwi a liczbą receptorów o wysokim powinowactwie na komórkach tucznych FcεRI legło u podstaw tej terapii. Cząsteczka omalizumabu zawiera ludzkie regiony zrębowe (95%) wraz z regionami mysimi (5%), które określają komplementarność i łączą się z wolną cząsteczką IgE. Omalizumab wiąże się z IgE poprzez domenę Cε3 i w ten sposób nie dochodzi do połączenia IgE z receptorem FcεRI na komórkach tucznych i bazofilach, co uniemożliwia ich degranulację i zapobiega reakcji prozapalnej związanej z przyłączeniem alergenu (2). Ponadto hamuje wiązanie z receptorem FcεRI na komórkach dendrytycznych oraz z receptorem FcεRII na limfocytach T, B, eozynofilach i innych komórkach (3). W efekcie omalizumab zmniejsza ekspresję receptorów na komórkach efektorowych, w tym również na eozynofilach, przez co ogranicza zapalenie eozynofilowe (4,5). Badania kontrolowane placebo Największym i najczęściej cytowanym badaniem z zastosowaniem omalizumabu u chorych na astmę ciężką jest badanie INNOVATE (Investigation of Omalizumab in Severe Asthma Treatment) (6). Było to 28-tygodniowe badanie wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, w którym wzięło udział 419 chorych na astmę ciężką, w wieku 12– 75 lat, którzy mieli złą kontrolę choroby, pomimo leczenia długo działającym β2mimetykiem (LABA) i wysoką dawką wziewnego glikokortykosteroidu (wGKS). W tym czasie zmniejszyła się liczba zaostrzeń o 26% w grupie leczonej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, zmniejszyła się liczba ciężkich zaostrzeń oraz wizyt w oddziałach ratunkowych. Chorzy leczeni omalizumabem zgłaszali mniej objawów, mieli lepszy wynik porannego szczytowego przepływu oddechowego (PEF) i lepszą jakość życia. Lek był dobrze tolerowany, a częstość odnotowanych działań niepożądanych była podobna, jak w grupie placebo. Korzystny wpływ omalizumabu na redukcję liczby zaostrzeń, w tym też ciężkich, wykazali również Lanier i wsp. u dzieci w wieku 6 do < 12 lat (7). W azjatyckiej populacji dorosłych u chorych na źle kontrolowaną astmę omalizumab poprawił poranny PEF, redukował ryzyko zaostrzeń astmy (8). Jego skuteczność u 271 chorych na źle kontrolowaną astmę w wieku ≥ 12. roku życia ocenili Bardelas i wsp. Po 24 tygodniach leczenia omalizumabem nie stwierdzili istotnej poprawy w teście kontroli astmy (ACT) i w skali GETE (Global Evaluation of Treatment Effectiveness) vs placebo, statystycznie istotną różnicę stwierdzono tylko w grupie z bardzo złą kontrolą choroby (ACT ≤ 15) (9). W grupie chorych powyżej 12. roku życia, u których niekontrolowanej astmie towarzyszyły objawy alergicznego nieżytu nosa, 28 tygodni leczenia omalizumabem wpłynęło na redukcję liczby zaostrzeń, poprawę jakości życia stwierdzaną w Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). Jakość życia poprawiła się także w zakresie objawów ze strony nosa (kwestionariusz Rhinitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ) (10). Korzystny wpływ terapii na jakość życia zanotowano również u dzieci – kwestionariusz Pediatric Asthma Quality of Life (PAQLQ) (11). Ta poprawa prawdopodobnie wynika z hamującego wpływu omalizumabu na nasilenie zapalenia eozynofilowego, co zostało potwierdzone pomiarem tlenku azotu w powietrzu wydechowym (FENO) (12). Badania typu real life (badania obserwacyjne) W badaniu PERSIST oceniano skuteczność terapii po 15 i 52 tygodniach leczenia. Skuteczność w skali GETE po 15 tygodniach oceniono dobrze i bardzo dobrze u ponad 82% badanych, a po 52 tygodniach u 72%, poprawę w kwestionariuszu AQLQ powyżej 0,5 pkt stwierdzono u ponad 82% chorych po 15 tygodniach i u 84% po 52 tygodniach. Po 15 tygodniach ponad 91% badanych a po 52 tygodniach odsetek ten wynosił ponad 65% (13). nie miało zaostrzeń, Wyniki badania QUALITX wykazały, że poprawa jakości życia według kwestionariusza AQLQ była wyższa o 1,5 pkt w grupie, której do leczenia dodano omalizumab vs chorzy otrzymujący leczenie standardowe. Nie było jednak różnic w liczbie dawek leków doraźnych i liczbie zaostrzeń pomiędzy badanymi grupami. Nie było też różnic w występowaniu działań niepożądanych (14). W badaniu eXpeRience, które trwało 2 lata, u 69,9% leczonych omalizumabem stwierdzono dobrą odpowiedź w 16. tygodniu leczenia. Po 12 i 24 miesiącach terapii stwierdzano mniejszą liczbę i ciężkość zaostrzeń oraz zmniejszenie liczby chorych stosujących sGKS w stosunku do początku badania (15). Wyniki metaanaliz Corren i wsp. przeprowadzili metaanalizę 15 randomizowanych badań (7500 chorych) w zakresie bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. Ciężkie działania niepożądane odnotowano u 10,8% otrzymujących omalizumab i 12,6% w grupie kontrolnej, natomiast bardzo ciężkie odpowiednio u 4,2% i 3,8%. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane to infekcje, zapalenia zatok, bóle gardła, bóle głowy, objawy gastryczne, bóle mięśni, gorączka, problemy ze snem. U 0,14% leczonych omalizumabem wystąpiła reakcja anafilaktyczna (16). W metaanalizie wyników przeprowadzonej przez Lai i wsp. stwierdzono, że terapia omalizumabem poprawiła jakość życia i efektywność leczenia w skali GETE, pozwoliła na redukcję dawki wGKS, nie zwiększyła liczby zdarzeń niepożądanych. W trakcie 52 tygodni leczenia nie obserwowano jednak wpływu na zaostrzenia astmy. Leczenie omalizumabem wiązało się z większym niż tradycyjna terapia kosztem, jednak według autorów może być on opłacalny, jeśli leczenie prowadzone jest u chorych na ciężką astmę alergiczną (17). W metaanalizie wyników badań przeprowadzonych u dzieci w wieku 6–11 lat wykazano istotny wpływ leczenia na liczbę zaostrzeń u dzieci z minimum trzema zaostrzeniami w ciągu roku. Nie wykazano wpływu na codzienne objawy oraz liczbę ciężkich zaostrzeń i hospitalizacji. Efektywność kosztowa leczenia związana jest ze zmniejszeniem liczby zgonów z powodu ciężkich zaostrzeń astmy, a u dzieci jest ona tak niska, że nie rekompensuje wysokich kosztów leczenia, stąd według autorów omalizumab nie powinien być zalecany rutynowo w leczeniu ciężkiej astmy u dzieci w wieku 6–11 lat (18). Norman i wsp. (19), analizując badania randomizowane i obserwacyjne, które zostały przeprowadzone u chorych na astmę powyżej 6. roku życia, wykazali zmniejszenie liczby klinicznie istotnych zaostrzeń zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Jednak inkrementalny współczynnik efektywności kosztów leczenia (ICER) był wyższy w porównaniu z tradycyjną terapią, ponieważ kluczowe czynniki wpływające na efektywność kosztową wiążą się przede wszystkim ze zmniejszeniem ryzyka zgonu, a w mniejszym stopniu z poprawą jakości życia i zmniejszeniem działań niepożądanych związanych z leczeniem sGKS. Metaanaliza z 2014 r. przeprowadzona przez Normansella (20) wykazała, że u chorych na umiarkowaną i ciężką astmę, u których nie uzyskano kontroli mimo typowego leczenia, dodanie omalizumabu powodowało: redukcję liczby zaostrzeń, hospitalizacji, zmniejszenie dawki wGKS. Lek był dobrze tolerowany. Mepolizumab Mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, łączącym się z ludzką interleukiną 5 (IL-5), co uniemożliwia jej przyłączenie do łańcucha α receptora IL-5 (21). W badaniach przeprowadzonych u ludzi mepolizumab zmniejsza eozynofilię w krwi obwodowej i plwocinie indukowanej. We wrześniu 2015 r. otrzymał on rekomendację US FDA (Food and Drug Administration) do leczenia eozynofilowej astmy ciężkiej u chorych powyżej 12. roku życia (22). Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (DREAM study), które zostało przeprowadzone u pacjentów w wieku 12–74 lata chorych na ciężką niekontrolowaną astmę eozynofilową, wykazały, że mepolizumab istotnie zmniejszył ryzyko zaostrzeń i był dobrze tolerowany (23). Zmniejszenie liczby zaostrzeń wymagających wizyty w SOR lub hospitalizacji, poprawę jakości życia i kontroli objawów oraz poprawę wartości FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) u chorych na ciężką astmę eozynofilową leczonych mepolizumabem wykazali Ortega i wsp. (24). W metaanalizie obejmującej 8 badań przeprowadzonych u 1707 chorych, Powell i wsp. wykazali korzystny wpływ leczenia mepolizumabem na jakość życia pacjentów i zmniejszenie liczby zaostrzeń u chorych na astmę eozynofilową (25). Leki biologiczne w trakcie badań klinicznych Leki działające w mechanizmie anty-IgE: ligelizumab i quilizumab Ligelizumab jest humanizowanym przeciwciałem anty-IgE o powinowactwie do cząsteczki IgE 50 razy większym niż omalizumab. Przeciwciało to może okazać się skuteczne u chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie omalizumabem (26). Quilizumab to kolejne przeciwciało anty-IgE, które u chorych na łagodną astmę alergiczną i alergiczny nieżyt nosa spowodowało spadek stężenia całkowitego i alergenowo specyficznego IgE, zahamowało wczesną i późną odpowiedź dróg oddechowych na prowokację alergenową oraz zredukowało eozynofilię w plwocinie indukowanej w badaniu kontrolowanym placebo (27). Leki działające w mechanizmie anty-IL-5: reslizumab, benralizumab Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-5. W badaniu przeprowadzonym u chorych na niekontrolowaną astmę eozynofilową poprawił kontrolę objawów na podstawie kwestionariusza ACQ (Asthma Control Questionnaire), zmniejszył liczbę eozynofilów w plwocinie indukowanej i poprawił wyniki badań czynnościowych płuc (28). Z kolei benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem anty-IL-5Rα, które selektywnie wpływa na eozynofile i bazofile poprzez zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. W badaniu I fazy wykazano, że u chorych na astmę redukuje obwodową eozynofilię i wpływa na stężenie markerów zapalenia eozynofilowego (neurotoksyna pochodząca z eozynofilów – EDN, eozynofilowe białko kationowe – ECP, IL-5, eotaksyna1/CCL11 i eotaksyna-2/CCL24) (29). Dodanie do klasycznej terapii jednej dawki tego przeciwciała chorym na astmę zgłaszającym się do szpitala zmniejszało częstość i stopień nasilenia zaostrzenia w ciągu 12 tygodni (30). Leki działające w mechanizmie anty-IL-13: lebrikizumab, tralokinumab, anrukinzumab Lebrikizumab podany chorym na astmę raz w miesiącu poprawił wartość FEV1 w 12. tygodniu leczenia vs placebo, szczególnie u chorych z wysokim wyjściowym stężeniem periostyn. W 24. tygodniu leczenia obserwowano obniżenie poziomu tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FENO) (31). Z kolei Noonan u chorujący na astmę, ale nie leczonych wGKS nie obserwował poprawy wartości FEV, natomiast stwierdził redukcję stężenia FENO (32). Tralokinumab w badaniach fazy 2b okazał się lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym, jednak nie wpłynął na liczbę zaostrzeń u chorych na astmę ciężką źle kontrolowaną wGKS (33). Anrukinzumab hamował późną odpowiedź na prowokację alergenem w 14. dniu po podaniu, jednak w dniu 35. nie obserwowano już tego efektu (34). Leki działające w mechanizmie anty-IL-17: brodalumab Brodalumab jest ludzkim przeciwciałem blokującym receptor A dla IL-17. Busse i wsp. nie obserwowali efektu leczniczego w badanej grupie z astmą ciężką. Szczegółowe analizy wyników wskazały, że korzyści z leczenia mogą odnieść chorzy z poprawą FEV1 po leku rozszerzającym oskrzela powyżej 20% (35). Cały czas trwają badania nowych cząsteczek, uwzględniające różne patomechanizmy istotne w patogenezie astmy. Przyszłością leczenia chorych na astmę będzie prawdopodobnie terapia spersonalizowana, oparta na doborze leków działających na określony fenotyp choroby. Podsumowanie Astma jest przewlekłą, niejednorodną chorobą zapalną. Większość pacjentów dobrze odpowiada na typową terapię lekami rozszerzającymi oskrzela, wGKS i innymi lekami przeciwzapalnymi, ale są chorzy na ciężką astmę, u których nie udaje się uzyskać kontroli wziewnymi i stosowanymi systemowo kortykosteroidami. Stanowią oni 50% kosztów wydawanych na leczenie wszystkich chorych na astmę. Przeciwciała monoklonalne zdolne do reakcji ze specyficznym antygenem to interesujący kierunek leczenia ciężkiej astmy. Aktualnie w terapii chorych na astmę alergiczną IgEzależną stosowany jest omalizumab. Jego skuteczność i bezpieczeństwo udowodniono w wielu badaniach klinicznych i obserwacyjnych. Omalizumab jest dobrze tolerowany i znamiennie poprawia objawy, redukuje zaostrzenia astmy i potrzebę stosowania wysokich dawek steroidów dla zapewnienia kontroli choroby. Kolejnym zarejestrowanym lekiem jest mepolizumab – przeciwciało anty-IL-5, którego skuteczność została udowodniona u chorych z eozynofilią. Badania nad lekami działającymi w innych mechanizmach są w toku. Adres do korespondencji: dr Renata Rubinsztajn Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM ul. Banacha 1a, 02–097 Warszawa e-mail:[email protected]
