Choroby reumatyczne wieku dziecięcego część 2

dziecięcego część 2
Choroby reumatyczne wieku
dziecięcego część 2
część 2
Choroby reumatyczne
wieku dziecięcego
część 2
Zbigniew Żuber
ODS Reumatologia
Szpital Dziecięcy św. Ludwika
Kraków ul. Strzelecka 2
Miopatie zapalne u dzieci
Definicja:
Miopatie zapalne (w tym zapalenie skórno-mięśniowe) to choroby
autoimmunologiczne, których początek wyzwalany jest przez czynniki
środowiskowe u genetycznie podatnego osobnika.
Wiek zachorowania oraz odpowiedź układu odpornościowego chorego
związana z wiekiem oraz patofizjologia mięśni to dodatkowe czynniki
mające znaczący wpływ na obraz kliniczny i przebieg choroby
Miopatie zapalne u dzieci
Przeciwciała specyficzne względem zapalenia mięśni (MSAs) można
wykryć u dorosłych i dzieci chorujących na idiopatyczne miopatie
zapalne.
Są one związane ze specyficznymi fenotypami choroby i rodzajami
powikłań a pacjenci dzielą się na klinicznie podobne podgrupy.
Te same przeciwciała występujące zarówno u dorosłych jak i dzieci,
wiążą się z różnymi objawami
Patogeneza miopatii zapalnych
Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Sep 20.
Przeciwciała skierowane przeciwko cytoplazmatycznym lub jądrowym
składnikom komórek biorą udział w kluczowych procesach
regulacyjnych syntezy białek, w tym translokacji i transkrypcji genów
w komórkach objętych procesem chorobowym.
Przeciwciała te można znaleźć u pacjentów z objawami klinicznymi
innymi niż zapalenie mięśni, w szczególności w przebiegu idiopatycznej
śródmiąższowej chorobie płuc
Patogeneza miopatii zapalnych
Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Sep 20.
Identyfikacja specyficznych autoprzeciwciał zarówno związanych z
występowaniem nowotworów współistniejących z zapaleniem
skórno-mięśniowym (ZSM), amiopatycznej postaci zapalenia mięśni
jak równięż młodzieńczego zapalenia skórno-mięśniowego (MZSM)
daje możliwość lepszego określenia tych postaci idiopatycznych
miopatii które dotychczas było określane mianem seronegatywnych
Miopatie zapalne
Autoprzeciwciała (MSAs) anti-p155/140 stanowiły najczęściej
wykrywaną podgrupę, wykrywane u 32 % pacjentów z MZSM lub z
zespołem nakładania zapalenia mięśni z MZSM.
Dla występowania autoprzeciwciał anty-p155/140 charakterystyczne
objawy kliniczne to grudki Gottrona, rumień na twarzy oraz objaw
szala, nadwrażliwość na światło, przerost naskórka, niskie stężenia
kinazy kreatynowej (CK) oraz przewlekły przebieg choroby.
Miopatie zapalne
W dalszej kolejności występują autoprzeciwciała anty - MJ ,
które wykrywane są u 20% pacjentów chorujących na miopatie
zapalne przede wszystkim w MZSM.
W przypadku obecności autoprzeciwciał anty-MJ
charakterystyczne cechy kliniczne to przykurcze mięśni,
dysfonia, umiarkowanie wysokie stężenia CK, duża częstość
hospitalizacji, dość często monocykliczny przebieg choroby.
Miopatie zapalne
Inne MSAs, w tym przeciwciała anty- syntetazowe, anty-SRP
(anty-sygnałowe) i anty - Mi-2 , były obecne tylko u 10 % ogółu
pacjentów z miopatiami młodzieńczymi.
U pacjentów z przeciwciałami anty- syntetazowymi odnotowano
dużą częstość występowania śródmiąższowej choroby płuc,
bólów stawów, "rąk mechanika " oraz starszy wiek w chwili
rozpoznania.
Miopatie zapalne
Obecność anty-SRP: chorzy z objawami młodzieńczego
zapalenia wielomięśniowego (występowanie głównie u rasy
czarnej), ciężkim początkiem i przewlekłym przebiegiem
choroby, postępującym osłabieniem, częstymi epizodami
zaostrzeń, prowadząc do inwalidztwa (zajęcie serca, wysokie
stężenia CK)
obecność anty-Mi-2: (występowanie głównie w populacji
latynoskiej) klasyczne objawy MZSM
Miopatie zapalne
Rola autoprzeciwciał mięśniowo-swoistych (MSAs) oraz
autoprzeciwciał towarzyszących zapaleniu mięśni (MAAs)
Dla pacjentów bez obecności MSAs lub z obecnością
autoprzeciwciał towarzyszących zapaleniu mięśni (MAAs)
najbardziej charakterystyczne objawy to objaw Gottrona,
bóle stawów i monocykliczny przebieg choroby
Miopatie zapalne u dzieci
Medicine (Baltimore). 2013 Jan;92(1):25-41.
Wszechstronna analiza młodzieńczych idiopatycznych miopatii
zapalnych (MIMZ):
MZSM, zapalenie wielomięśniowe (MZWM) oraz młodzieńcze
zapalenie mięśni skojarzone z inną chorobą autoimmunologiczną lub
inną chorobą tkanki łącznej (ZMwUChTŁ)
Dane 436 pacjentów z MZMZ:
w tym 354 sklasyfikowano jako MZSM,
33 jako MZWM oraz
49 jako ZMwUChTŁ.
Miopatie zapalne u dzieci
Medicine (Baltimore). 2013 Jan;92(1):25-41.
MZSM charakteryzowały typowe zmiany skórne:
grudki Gottrona, heliotrop, typowy rumień na twarzy, zmiany
około-paznokciowe w kapilaroskopii, nadwrażliwość na światło
i waskulopatia.
Autoprzeciwciała w MZSM: anty-p155/140, anty- MJ i anty-Mi-2
W porównaniu z chorymi w wieku dorosłym, pacjenci młodociani z MZSM
i MZWM mieli niższą częstość wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc,
objawu Raynauda , "rąk mechanika" i zespołu cieśni nadgarstka oraz niższą
śmiertelność niż w grupie dorosłych
Miopatie zapalne u dzieci
Medicine (Baltimore). 2013 Jan;92(1):25-41.
Pacjentów z MZWM charakteryzowały bardziej nasilone zmiany
zapalne w mięśnich, znaczne osłabienie, wyższe stężenia kinazy
kreatynowej (CK), częstsze epizody zaostrzeń i częstszą zajęcie serca.
Autoprzeciwciała u pacjentów z MZWM: anty- sygnałowe i anty Jo -1
Charakterystyczne:
Wyższa częstość hospitalizacji oraz większy stopień niepełnosprawności
Miopatie zapalne u dzieci
Medicine (Baltimore). 2013 Jan;92(1):25-41.
Chorzy z ZMwUChTŁ mieli częstsze występowanie:
choroby śródmiąższowej płuc, objawu Raynauda, bólów stawów
i rumienia na twarzy.
Autoprzeciwciała: anty - U1 - RNP, PM- Scl
Charakterystyczne:
Najwyższa śmiertelność spośród MIMZ
Miopatie zapalne
55 dzieci (35%) spośród ogółu 157 dzieci miało początek choroby przed
ukończeniem 5 lat.
W momencie rozpoznania, owrzodzenia skóry stwierdzono u 32,7% w grupie
młodszej w porównaniu do 11,8% w starszej grupie.
Rumień na twarzy lub innych częściach ciała obserwowano częściej w grupie
młodszej, a bóle głowy, łysienie i objaw Raynauda były częściej zgłaszane w
grupie starszej.
W 2 letniej obserwacji , nie było istotnych różnic pomiędzy grupami. Powyżej
90% pacjentów, w obu grupach było leczonych analogicznie MTX i GKS.
23% chorych nadal otrzymywało GKS w okresie 2 lat od postawienia
rozpoznania
Miopatie zapalne
diagnostyka
Wyniki badań biopsji mięśni u pacjentów z MZSM
mają wysoki poziom zgodności zarówno pomiędzy
wyborem mięśni wskazanych do biopsji jak i okresem w przebiegu
choroby w stosunku do innych badań, będących miernikami
aktywności choroby.
Wysoki stopień korelacji wystandaryzowanej oceny bioptatu tkanki
mięśniowej z oceną aktywności i przebiegu choroby, stanowi
użyteczne narzędzie diagnostyczne, przydatne zarówno w codziennej
praktyce klinicznej jak i w badaniach klinicznych u dzieci chorujących
na MZSM
Miopatie zapalne
biomarkery
Zmiany w zakresie oceny aktywności choroby korelują pozytywnie i
znacząco ze zmianami w zakresie IFN typu I przed włączeniem leczenia
a także ze stężeniem IFN-zależnych chemokin przed i po zastosowaniu
leczenia immunomodulującego.
Zmiany w ocenie zmian w zakresie mięśni jak i zmian
pozamięśniowych korelują dodatnio z genami INF jak i stężeniem
chemokin.
Stężenie w surowicy IL-6, IL-8 i TNFα koreluje dodatnio ze zmianami w
zakresie oceny aktywności choroby (VAS global) oraz oceną zmian w
zakresie mięśni jaki i zmianami pozamięśniowymi
Miopatie zapalne
biomarkery
Brief Report: Interferon-α Induction and Detection
of Anti-Ro, Anti-La, Anti-Sm, and Anti-RNP
Autoantibodies by Autoantigen Microarray Analysis
in Juvenile Dermatomyositis
Imelda Balboni1,*, Timothy B. Niewold2, Gabrielle Morgan3,
Cindy Limb1, Maija-Leena Eloranta4, Lars Rönnblom4,
Paul J. Utz1 andLauren M. Pachman5
Article first published online: 26 AUG 2013
Dane opracowane prze grupę autorów z USA potwierdzają
hipotezę, że autoprzeciwciała związane z kwasami
nukleinowymi, w tym Ro/La i kompleksów Sm/RNP mogą
stymulować wytwarzanie aktywnego IFN u dzieci z MZSM
Rejestr CARRA
Robinson AB, Hoeltzel MF, Wahezi DM, Becker ML, Kessler E,
Schmeling H;
Juvenile Myositis CARRA Subgroup; CARRA Registry Investigators.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Aug 27
Amerykański Rejestr CARRA* jest wieloośrodkowym projektem
badawczym, zorganizowanym w 2010 r., w celu gromadzenia i
opracowania informacji na temat wielu chorób reumatycznych, w tym
młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS), mieszanej
choroby tkanki łącznej (MMChTŁ), młodzieńczego układowego tocznia
rumieniowatego (MTRU), młodzieńczego zapalenia skórno-mięśniowe
(MZSM), układowych zapaleń naczyń, sarkoidozy, młodzieńczej
twardziny oraz młodzieńczej fibromialgii.
*jedna z największych na świecie dostępnych całościowych baz danych pacjentów z MZSM
Rejestr CARRA
Kryteria rozpoznania MZSM na podstawie zmodyfikowanych
kryteriów Bohana i Petera,
Zmiany skórne typowe dla MZSM oraz co najmniej 3 z
następujących objawów:
1. osłabienie mięśni
2. podwyższenie stężenia enzymów mięśniowych
3. zmiany w EMG odpowiadające miopatii zapalnej
4. zmiany w biopsji mięśnia odpowiadające miopatii zapalnej
5. zmiany w MRI odpowiadające zapaleniu mięśni *
* zmiany wprowadzone przez badaczy rejestru CARRA
Rheumatology (August 2006) 45 (8): 990-993.
Rejestr CARRA
Robinson AB, Hoeltzel MF, Wahezi DM, Becker ML, Kessler E,
Schmeling H;
Juvenile Myositis CARRA Subgroup; CARRA Registry Investigators.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Aug 27
W analizowanej grupie 384 chorych dominują dziewczęta (72%), średni wiek zachorowania
wyniósł: 5,7 lat (3,5-9,3), średni wiek włączenia do badania 10,8 lat (7,8-14,8).
U 324 (94%) pacjentów stwierdzono podwyższone stężenie enzymów mięśniowych (CK),
zajęcie stawów odnotowano u 38 % chorych, wapnicę u 15 %, zaburzenia połykania lub
zaburzenia mowy odnotowano w 25% przypadków.
U 153 (44%) chorych stwierdzono objaw Gottrona i/lub heliotrop, około-paznokciowe
teleangiektazje u 141(41%), rumień na twarzy u 103 (29%), przykurcze u 37 (11%) chorych
U mniej niż 4 % pacjentów stwierdzono objawy choroby śródmiąższowej płuc, zajęcie
centralnego układu krążenia lub owrzodzenia przewodu pokarmowego.
Miopatie zapalne
powikłania
Pouessel G, Deschildre A, Le Bourgeois M, Quartier P, Tillie-Leblond I.
Pediatric Pulmonology Volume 48, Issue 10, pages 1016–1025, October 2013
16 chorych (76%) z 21 dzieci miało zmiany w układzie oddechowym:
śródmiąższową chorobę płuc (n = 3)
zajęcie mięśni oddechowych (n = 7)
7 pacjentów miało inne niespecyficzne objawy,
3 dzieci przebyło zapalenie płuc.
HRCT płuc wykonano u 15 dzieci (nieprawidłowości u 12)
PFT przeprowadzono u 20 z 21 pacjentów,
nieprawidłowości odnotowano u 7:
restrykcyjne u 3,
obturacyjne u 4 chorych
Miopatie zapalne u dzieci
Według IMACS (International Myositis Assesment &
Clinical Studies Group) test CMAS wraz z CHAQ stanowią najlepszą ocenę
sprawności fizycznej dzieci z miopatiami zapalnymi
Globalna aktywność choroby w MZSM jest mierzona według:
DAS (Disease Activity Score) oraz
MDAAT (Myositis Disease Activity Assesment Tool).
DAS ocenia mięśnie, zmiany skórne oraz objawy waskulopatii,
MDAAT obejmuje pozamięśniowe manifestacje choroby, ocenia
aktywność choroby w narządach wewnętrznych.
Skala oceny skóry - CAT (Cutaneus Assesment Tool) ocenia pełny zakres
objawów skórnych w MZSM, zapewnia zarówno pomiar aktywności
zmian skórnych, jak również stopień uszkodzenia skóry.
Miopatie zapalne u dzieci
Autorzy z PRINTO zaproponowali nową definicję
stanu nieaktywnej choroby w MZSM
(w trakcie lub bez leczenia), wymagane jest
spełnienie co najmniej 3 z poniższych kryteriów :
1. CK ≤ 150 U/I,
2. CMAS ≥ 48 pkt,
3. MMT ≥ 78,
4. Całościowa ocena lekarza ≤ 0,2
Miopatie zapalne u dzieci
leczenie
U 195 leczonych RTX chorych nie wykazano różnicy w
osiągnięciu zakładanego stopnia poprawy pomiędzy
dwiema grupami pacjentów, leczonych RTX we wczesnej
(n=93) i późnej (n=102) fazie badania
[200 leczonych pacjentów, opornych na standardowe
leczenie: 76 z ZWM, 76 z ZSM oraz 48 dzieci z MZSM]
161 (83%) zrandomizowanych pacjentów z obu grup
uzyskało zakładany stopień poprawy w przeciągu pełnych
44 tygodni obserwacji w badaniu.
Zastosowanie blokerów CD-20 (deplecji Limf-B) może
stanowić istotną alternatywę dla chorych na miopatie
zapalne, opornych na standardowe leczenie
Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):314-24.
Twardzina ograniczona
Morphea
Morphea jest najczęstszym wariantem TO zarówno u
dorosłych i dzieci, około 10% przypadkom morphea
towarzyszy obraz lichen sclerosis et atrophicus (LSA).
Histologicznie, zapalenie okołonerwowe zaobserwowano
w 49% przypadków.
W TO zmiany skórne są bardziej rozproszone, odnotowano
także mniejsze stwardnienie skóry, natomiast bardziej
intensywne zmiany zapalne w tkance podskórnej
Twardzina ograniczona
diagnostyka
Badanie za pomocą laserowego skaningu dopplerowskiego (LDI)
Na podstawie przeprowadzonego badania oceniono, że badanie LDI
może być użytecznym narzędziem w przewidywaniu progresji choroby
w TO i może pomóc ustalić etap rozpoczęcia systemowego leczenia
(niekiedy na wczesnym etapie choroby)
Nowotwory w chorobach
reumatycznych u dzieci
Na podstawie wieloletnich obserwacji ryzyko rozwoju nowotworu
złośliwego wśród dzieci z zespołem Sjögrena i MZSM jest obecnie
znacząco niższe niż w populacji dorosłych.
Konieczna jest dalsza wnikliwa obserwacja ryzyka rozwoju nowotworów
u dzieci z chorobami reumatycznymi, zwłaszcza w kontekście nowych
schematów terapeutycznych, szczególnie w ocenie bezpieczeństwa
nowych leków biologicznych
Dziękuję za uwagę