Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci

HEPATOLOGIA 2014; 14: 128–131
DOI: 10.5114/hepatologia.2014.42897
PRACA POGLĄDOWA
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
Treatment of cholestatic pruritus in children
Dorota Gliwicz-Miedzińska
Irena Jankowska
Joanna Pawłowska
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania
i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”,
Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Dorota Gliwicz-Miedzińska, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania
i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, al. Dzieci Polskich 20, 04-740 Warszawa, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Świąd jest częstym objawem przewlekłej cholestazy, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Tradycyjne preparaty przeciwświądowe, takie jak leki antyhistaminowe czy preparaty pielęgnujące skórę, nie przynoszą zwykle ulgi w tej bardzo
przykrej dolegliwości. Trwają poszukiwania substancji, które lepiej kontrolowałyby świąd skóry. Brakuje jednak leków
odpowiednio przebadanych w populacji dziecięcej. Autorzy omawiają etiopatogenezę świądu oraz leki stosowane w jego
łagodzeniu.
SŁOWA KLUCZOWE: świąd skóry, cholestaza, dzieci.
ABSTRACT
Pruritus is a frequent manifestation of chronic cholestatic diseases, both in adults and children. The main traditionally used
therapeutic agents such as antihistamines and moisturizers are of limited effect in this distressing symptom. The search
for new products is still in a progress. However, there are no new drugs with proved effectiveness and safety in children.
Authors present pathogenesis and treatment of pruritus.
KEY WORDS: pruritus, cholestasis, children.
WSTĘP
Świąd skóry jest jednym z najbardziej dokuczli­
wych objawów towarzyszących cholestazie wątrobo­
wej. W populacji pediatrycznej objaw ten szczególnie
często występuje w przebiegu postępującej rodzinnej
cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial
intrahepatic cholestasis – PFIC), zespołu Alagille’a,
łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobo­
wej (benign recurrent intrahepatic cholestasis – BRIC),
rzadziej w atrezji dróg żółciowych, pierwotnym
stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC), marskości wątroby
(niezależnie od przyczyny), przewlekłym odrzucaniu
graftu wątrobowego oraz cholestaz o innej, rzadkiej
etiologii. Świąd może mieć różne nasilenie – od nie­
wielkiego, występującego tylko okresowo, po niezwy­
kle uporczywy, utrudniający prawidłowe funkcjono­
wanie dziecka. Często nasila się w nocy po rozgrzaniu
ciała i zakłóca sen. Świąd może dotyczyć całego ciała,
128
ale najmocniej swędzi zazwyczaj skóra kończyn dol­
nych i górnych, zwłaszcza wewnętrznych powierzchni
dłoni i podeszew stóp, górna część klatki piersiowej
oraz twarz w okolicach uszu. W skrajnych przypad­
kach dzieci podrapane są do krwi. Skóra jest gruba,
szorstka, a paznokcie połamane. U części dzieci świąd
skóry wyprzedza o kilka miesięcy do kilku lat pojawie­
nie się żółtaczki. W takich przypadkach dzieci leczo­
ne są bez efektu lekami przeciwalergicznymi i dietami
eliminacyjnymi. Nasilony świąd skóry może znacznie
obniżyć jakość życia – prowadzić do bezsenności, za­
burzeń koncentracji, słabych wyników w szkole, zani­
żonej samooceny, a w skrajnych przypadkach nawet do
prób samobójczych.
W opiece nad pacjentem z chorobą wątroby świąd
najlepiej oceniać wg ustalonej skali. Pozwala to na re­
latywizację oceny dokonywanej przez różnych lekarzy
podczas kolejnych wizyt pacjenta. Jedną ze skal przy­
datnych do tego celu w praktyce pediatrycznej jest ska­
la stworzona przez Whitingtona (tab. 1.) [1].
HEPATOLOGIA
2014
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
ETIOPATOGENEZA
Patogeneza świądu towarzyszącego cholestazie jest
ciągle nieznana. Najbardziej rozpowszechniona jest hi­
poteza wiążąca świąd z nagromadzeniem soli kwasów
żółciowych. Nie stwierdzono jednak jednoznacznej kore­
lacji między nasileniem świądu a stężeniem kwasów żół­
ciowych we krwi i tkankach [2]. Sugeruje się także istotną
rolą nasilonej neurotransmisji opioidowej występującej
w cholestazie, wynikającej prawdopodobnie ze zwiększo­
nego stężenia w osoczu endogennych opiatów, takich jak
enkefaliny czy endorfiny (zwiększona produkcja? upośle­
dzony klirens przez uszkodzone hepatocyty?). Hipotezę tę
potwierdza fakt, że agoniści opioidowi, np. morfina, mogą
wywoływać świąd skóry. Dodatkowym potwierdzeniem
zwiększonej aktywności układu opioidergicznego u cho­
rych z cholestazą jest wystąpienie zespołu odstawiennego,
obserwowanego czasem po włączeniu leczenia antagoni­
stą opioidowym, takim jak naltrekson [3, 4]. Pewne dane
wskazują także na rolę serotoniny jako neuromediatora
świądu, prawdopodobnie poprzez wpływ na neurotran­
smisję opioidową [3]. Trwają także badania nad rolą kwa­
su lizofosfatydowego (lisophosphatydic acid – LPA) oraz
autotaksyny (enzymu biorącego udziału w powstawaniu
tego fosfolipidu) w patogenezie świądu. Substancje te łą­
czono dotychczas przede wszystkim ze stymulacją niekon­
trolowanej proliferacji komórkowej i nowotworzeniem.
Zwiększone ich stężenie stwierdza się także w osoczu pa­
cjentów ze świądem w przebiegu cholestazy [5]. Powyż­
sze dane sugerują więc wieloczynnikową etiologię świądu
w chorobach wątroby. Dodatkowo należy brać pod uwagę
rolę indywidualnej percepcji (progu odczuwania) świądu
i indywidualnej na niego odpowiedzi w postaci drapania.
LECZENIE
Poniżej przedstawiono wiele leków stosowanych w ła­
godzeniu świądu w hepatologii dziecięcej lub czekających
na ewentualne badania u dzieci, a stosowanych dotąd je­
dynie u pacjentów dorosłych. Nie opracowano dotychczas
oficjalnego algorytmu dotyczącego postępowania u dzie­
ci i leczenie jest zindywidualizowane. Zazwyczaj zaleca
się łączenie leków. W populacji osób dorosłych, dzięki
licznym badaniom, zalecenia są bardziej przejrzyste. Dla
przykładu, u dorosłych z pierwotną marskością żółciową
(primary biliary cirrhosis – PBC) w 2009 roku ustalono
schemat leczenia przeciwświądowego – lekiem pierwsze­
go rzutu jest cholestyramina, drugiego rzutu – ryfampi­
cyna, trzeciego – naltrekson, a czwartego – sertralina [6].
Kwas ursodezoksycholowy (UDCA)
Lek ten jest naturalnym, hydrofilnym kwasem żół­
ciowym, występującym w niewielkich ilościach w ludz­
HEPATOLOGIA
2014
TABELA 1. Skala nasilenia świądu skóry wg Whitingtona
Stopień
Opis stanu klinicznego
0
brak świądu
1
otarcia skóry lub niewielkie zadrapania
2
liczne otarcia skóry i widoczne zadrapania bez skaleczeń
naskórka
3
widoczne zadrapania i otarcia naskórka ze skaleczeniem
naskórka
4
skaleczenia skóry, krwawienia, widoczne blizny po zadrapaniach
kiej żółci. Zmienia on skład żółci, obniżając przez to
toksyczne działanie innych kwasów żółciowych, zwięk­
sza wydzielanie żółci i działa protekcyjnie na komórki
wątrobowe. Ze względu na korzystny wpływ na mar­
kery biochemiczne cholestazy jako jedyny z wymienio­
nych leków uznany jest za standardowe leczenie w cho­
lestazie dziecięcej. Jego korzystny wpływ na świąd
został także wielokrotnie opisany (choć raczej w popu­
lacji dziecięcej oraz w cholestazie u kobiet w ciąży, nato­
miast już nie w PBC) [3, 6]. W nasilonym świądzie wy­
magane jest jednak zazwyczaj równoczesne podawanie
innych preparatów. Zalecana dawka wynosi 15–20 mg/
kg m.c./dobę.
Ryfampicyna
Ryfampicyna to antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy. W terapii przeciwświądowej wyko­
rzystuje się jej działanie indukujące enzymy wątrobo­
we i hamujące wychwyt kwasów żółciowych. Jest, po
UDCA, najczęściej stosowanym lekiem przeciwświądo­
wym u dzieci. Już w latach 90. ubiegłego wieku opisano
jego skuteczność u dzieci, brakuje jednak badań kontro­
lowanych placebo [7, 8]. Należy mieć na uwadze poten­
cjalne działanie hepato- i hematotoksyczne ryfampicy­
ny, a przy przewlekłym stosowaniu – izolację opornych
bakterii. Barwi mocz i inne wydzieliny na pomarańczo­
wo. Lek stosuje się w dawce 10 mg/kg m.c./dobę.
Cholestyramina
Lek ten powoduje wiązanie kwasów żółciowych
w przewodzie pokarmowym i wydalanie ich z kałem,
przez co zmniejsza się ich wchłanianie zwrotne w koń­
cowym odcinku jelita cienkiego i powrót do wątroby.
Jest uznawany za skuteczny i bezpieczny lek, może jed­
nak powodować zaparcia oraz zaburzać wchłanianie
innych leków i substancji odżywczych, w tym witamin
rozpuszczalnych w tłuszczach [3]. Ze względu na trud­
ności – nieprzyjemny smak i konieczność przestrzega­
nia odstępów czasowych między dawką leku a posił­
kami i innymi lekami – lek ten jest obecnie rzadziej
129
Dorota Gliwicz-Miedzińska, Irena Jankowska, Joanna Pawłowska
stosowany u dzieci. Zalecana dawka wynosi 240 mg/
kg m.c./dobę.
Naltrekson
Jako antagonista opioidowy lek ten ma za zadanie
hamować przypuszczalnie nadmiernie stymulowane
w cholestazie receptory opioidowe. W odniesieniu do
leczenia przeciwświądowego u pacjentów dorosłych
z przewlekłą cholestazą przeprowadzono randomizowa­
ne badania z placebo potwierdzające jego skuteczność
i bezpieczeństwo [9, 10]. Jedynie pojedyncze donie­
sienia wskazują na jego skuteczność i bezpieczeństwo
u dzieci [4]. Należy brać pod uwagę potencjalne działa­
nie hepatotoksyczne leku oraz możliwość wystąpienia
zespołu odstawienia opioidów. Z tego względu koniecz­
ne jest zachowanie dużej ostrożności przy dawkowaniu
leku oraz rozpoczynanie leczenia od małej dawki i stop­
niowe jej zwiększanie do uzyskania dawki docelowej.
Sugerowana dawka dobowa to 0,5–2 mg/kg m.c./dobę,
a maksymalna 50 mg/dobę [4]. Dotychczasowe bada­
nia prowadzone u osób dorosłych potwierdziły także
przydatność innych antagonistów opiatowych – naloksonu i nalmefenu [11, 12].
Ondansetron
Ten antagonista receptora serotoninowego 5-HT3
działa przeciwświądowo w mechanizmie hamowania
funkcji serotoniny jako centralnego neuromediatora
świądu. W podobnym mechanizmie działają przeciw­
świądowo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
takie jak paroksetyna i sertralina. Przeprowadzono
kilka badań dotyczących skuteczności tych preparatów
u osób dorosłych, w których uzyskano zmienne rezultaty.
W przypadku sertraliny wyniki są jednak na tyle dobre,
że weszła ona do schematów leczenia przeciwświądowe­
go u dorosłych [6, 13]. Brakuje przejrzystych danych na
temat podobnego leczenia u dzieci. Jedynie ondansetron,
jako lek stosowany w innych wskazaniach pediatrycz­
nych i o poznanym profilu bezpieczeństwa, bywa zaleca­
ny w terapii świądu (dawka 2–4 mg/dobę) [2].
Leki antyhistaminowe
Leki te rzadko przynoszą znaczący efekt przeciw­
świądowy i jedynie z powodu uspokajającej kompo­
nenty niektórych preparatów starszej generacji mogą
mieć pewne zastosowanie, zwłaszcza na noc.
Fenobarbital
W terapii tym barbituranem wykorzystuje się jego
wpływ na przyspieszenie działania enzymów wątrobo­
130
wych. Może on zmniejszać nieco świąd, ale jest rzadko
używany w tym celu z powodu stosunkowo małej sku­
teczności przy silnym działaniu sedatywnym.
METODY ZABIEGOWE
Pewną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opor­
nym na leczenie świądem stanowi dializa albuminowa
w systemie MARS (molecular adsorbent recirculating
system). MARS łagodzi świąd poprzez usuwanie pru­
ritogenów z płynów ustrojowych. Wyniki badań u pa­
cjentów dorosłych wykazują skuteczność tego zabie­
gu w leczeniu świądu cholestatycznego. Na przykład,
z badania analizującego zastosowanie MARS u 21 pacjentów z trzech ośrodków wynika, że zabiegi były sku­
teczne u 75% pacjentów, niezależnie od etiologii cho­
lestazy [14]. Ze względu na wysoki koszt i trudności
techniczne metoda ta jest nadal jeszcze rzadko stoso­
wana w tym celu, nawet u pacjentów dorosłych. Jedy­
nie pojedyncze doniesienia opisują przeciwświądowe
zastosowanie MARS u dzieci [15]. Długofalowa ocena
skuteczności i bezpieczeństwa oraz ustalenie częstości
powtarzania zabiegów wymagają dalszych obserwacji.
Niereagujący na farmakoterapię świąd bywa rów­
nież jednym ze wskazań do przeszczepienia wątroby,
nawet gdy nie stwierdza się jeszcze cech schyłkowej
niewydolności tego narządu. Alternatywą dla trans­
plantacji tego narządu u pacjentów z nasilonym świą­
dem skóry, u których nie wystąpiła jeszcze marskość,
może okazać się częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci (partial external biliary diversion – PEBD).
Zabieg polega na wytworzeniu krótkiej (10–15-centy­
metrowej) izolowanej wstawki jelitowej (z jelita czcze­
go), której część dystalna jest wyprowadzana na skórę
jako zewnętrzna przetoka żółciowa, a koniec proksy­
malny łączony z pęcherzykiem żółciowym. W efekcie
uzyskuje się częściowe odprowadzenie żółci na ze­
wnątrz z przerwaniem krążenia wątrobowo-jelitowego
kwasów żółciowych [16]. Zabieg PEBD jest skuteczny
u pacjentów z PFIC, gdyż powoduje całkowite ustą­
pienie świądu skóry i zatrzymanie progresji choroby.
U dzieci z zespołem Alagille’a obserwuje się znaczącą
redukcję świądu, poprawę jakości życia i zniknięcie
żółtaków, ale nie stwierdza się istotnego wpływu PEBD
na poprawę czynności wątroby.
PODSUMOWANIE
Zbyt mało jest badań klinicznych, aby ostatecznie
ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leków przeciw­
świądowych u dzieci z cholestazą. Powszechnie stoso­
wane są preparaty zawierające UDCA, cholestyraminę
i ryfampicynę. Na dalsze badania czekają antagoniści
receptora opiatowego i serotoninowego, a także ewen­
HEPATOLOGIA
2014
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
tualne leki modulujące funkcję LPA i autotaksyny. Ze
względu na prawdopodobną wieloczynnikową etio­
logię świądu korzystne działanie może mieć terapia
złożona z leków o różnym mechanizmie działania. Po­
nieważ zauważalna jest tendencja do poprawy klinicz­
nej wraz z wiekiem u części pacjentów z cholestazą,
skuteczne leczenie przeciwświądowe w oczekiwaniu
na poprawę czynności wątroby wydaje się szczególnie
ważne.
PIŚMIENNICTWO
1. Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, et al. Clinical and bio­
chemical findings in progressive familial intrahepatic cholesta­
sis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 18: 134-41.
2. Kronsten V, Fitzpatrick E, Baker A. Management of cholestatic
pruritus in paediatric patients with Alagille syndrome: a review
of 15 years experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gas­
troenterol Nutr 2013; 57: 149-54.
3. Cies JJ, Giamalis JN. Treatment of cholestatic pruritus in chil­
dren. Am J Health-Syst Pharm AJHP Off J Am Soc Health-Syst
Pharm 2007; 64: 1157-62.
4. Zellos A, Roy A, Schwarz KB. Use of oral naltrexone for severe
pruritus due to cholestatic liver disease in children. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2010; 51: 787-9.
5. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P, et al. Serum autotaxin is in­
creased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and
responds to therapeutic interventions. Hepatol Baltim Md 2012;
56: 1391-400.
6. Imam MH, Gossard AA, Sinakos E, Lindor KD. Pathogenesis
and management of pruritus in cholestatic liver disease. J Gas­
troenterol Hepatol 2012; 27: 1150-8.
7. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, et al. Use of rifampin
for severe pruritus in children with chronic cholestasis. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1999; 29: 442-7.
8. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruri­
tus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology
1990; 98: 1013-6.
9. Wolfhagen FH, Sternieri E, Hop WC, et al. Oral naltrexone
treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-con­
trolled study. Gastroenterology 1997; 113: 1264-9.
10. Terg R, Coronel E, Sordá J, et al. Efficacy and safety of oral nal­
trexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double
blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2002; 37: 717-22.
11. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Effects of naloxone
infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A dou­
ble-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1995;
123: 161-7.
12. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Oral nalmefene thera­
py reduces scratching activity due to the pruritus of cholestasis:
a controlled study. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 431-4.
13. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, et al. Sertraline as a first-line
treatment for cholestatic pruritus. Hepatol Baltim Md 2007; 45:
666-74.
14. Parés A, Herrera M, Avilés J, et al. Treatment of resistant pruri­
tus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of
patients from three centers. J Hepatol 2010; 53: 307-12.
15. Schaefer B, Schaefer F, Wittmer D, et al. Molecular adsorbents
recirculating system dialysis in children with cholestatic pruri­
tus. Pediatr Nephrol Berl Ger 2012; 27: 829-34.
16. Jankowska I, Gliwicz D, Czubkowski P i wsp. Zastosowanie
metod zabiegowych w leczeniu cholestaz wewnątrzwątrobowych. Med Sci Rev Hepatol 2011; 11: 118-21.
HEPATOLOGIA
2014
131