PORONIENIA NAWYKOWE – ASPEKTY IMMUNOLOGICZNE

CIĄŻA ASPEKTY IMMUNOLOGICZNE
Katarzyna Bednarek
II Klinika Położnictwa i Ginekologii w Warszawie
Dlaczego warto się tym
zainteresować?
• Ciąża to cud przeżycia połowicznie obcego
antygenowo allograftu płodowego w potencjalnie
wrogim organizmie matki
• Przyszłość antykoncepcji, terapii nowotworów,
chorych po przeszczepach
Cztery ważne pytania
• Co robi płód, aby uniknąć odrzucenia?
• Jaka jest rola trofoblastu?
• Czy macica jest naprawdę organem
uprzywilejowanym immunologicznie?
• Jakie zjawiska w organizmie matki zapewniają
przetrwanie i rozwój płodu?
Modele immunologicznej tolerancji
płodu
płód
łożysko
macica
niska
antygenowość
brak antygenów organ
uprzywilejowany
immunologicznie
swoista supresja
odpowiedzi
komórkowej
maskowanie
antygenów
lokalna
niespecyficzna
immunosupresja
matka
globalna
niespecyficzna
immunosupresja
częściowa
swoiste czynniki
blokada aferentna blokujące
odpowiedzi imm.
swoista supresja
odpowiedzi
komórkowej
Czynniki płodowe
•
•
•
•
Alfa-fetoproteina
Naturalne komórki supresorowe
Komórki veto
Przeciwciała IgM przeciwko limfocytom Tc
Rola trofoblastu
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Słaba ekspresja antygenów układu HLA
Maskowanie antygenów
Absorbcja przeciwciał matki
Odporność na reakcje cytotoksyczne
Czynniki hamujące aktywność kom. K, NK i Tc
Komórki supresorowe
Hormony
Prostaglandyny
Bariera mukopolisacharydowa
Rola ciężarnej macicy
• Częściowa blokada drogi wstępującej odpowiedzi
immunologicznej
• Organ uprzywilejowany immunologicznie
• Miejscowe działanie hormonów sterydowych
Czynniki matczyne
•
•
•
•
•
•
Alfa2-makroglobulina
Uromodulina
Kompleksy immunologiczne
Komórki supresorowe
Przeciwciała blokujące
Wczesny czynnik ciążowy
Czy to immunologia?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
niepłodność i poronienia nawykowe
nadciśnienie indukowane ciążą
wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu
cukrzyca ciężarnych
cholestaza ciężarnych
ciąża pozamaciczna
przedwczesne odpłynięcie wód płodowych
przedwczesne odklejenie łożyska
poród przedwczesny
małowodzie, wady płodu
Nadciśnienie indukowane ciążą
•
•
•
•
•
•
Molekuły adhezyjne
Zaburzenia równowagi Th1/Th2
Makrofagi i cytokiny prozapalne
Antygeny zgodności tkankowej
Zmiany stosunku limfocytów Th do Ts
Inne zaburzenia immunologiczne
Niepłodność
• Przeciwciała przeciwplemnikowych zarówno u
kobiet i u mężczyzn
• Przeciwciała przeciwko osłonce przezroczystej
komórki jajowej
• Przeciwciała przeciwko tkance jajnikowej
Poronienia nawykowe (RSA)
• Kolejno 3 lub więcej strat ciąż z tym samym
partnerem (klinicznie - 2 lub więcej)
• Ok. 2% kobiet w wieku rozrodczym
• 5% par 2 kolejnych poronień, 2% 3 lub więcej
• 17-31% po indukcji owulacji, 18-34% w rozrodzie
wspomaganym (IVF 12-25%)
• 60-80% pacjentek z RSA ma nieustaloną etiologię
Cz. autoimmunologiczne
• Przeciwciała antyfosfolipidowe (APL),
przeciwtoczniowe (LA), przeciwjądrowe,
antytarczycowe, antyplemnikowe i
limfocytotoksyczne
• Przeciwciała antyfospolipidowe IgG, IgM, (IgA) wiążą anionowe fosfolipidy błon komórkowych i
składników osocza
• 10-65% chorych i 2-6% zdrowych APL:
przeciwko kardiolipinie, fosfatydyloserynie,
fosfatydyloetanoloaminie, β2 glikoproteinie I
• 3-14% chorych i 2,3-3% zdrowych LA
APL w ciąży
• W ciążach niskiego ryzyka 3-7 x wzrost ryzyka
poronienia
• W ciążach wysokiego ryzyka poronienia
występują w 90%
• Ekspozycja fosfolipidów powierzchni trofoblastu
– Dysfunkcja trofoblastu (poronienie,
niepełnowartościowe łożysko oraz transport)
– Zahamowanie zdolności migracyjnej
trofoblastu (niedostateczne zagnieżdżenie, PIH)
APL w ciąży cd.
• Zaburzenia koagulogiczne:
– obniżenie stężenia białka S, mutację cz. V
Leiden, inaktywacja białka C i β2 glikoproteiny
I, adhezję płytek do śródbłonka, ich agregację i
uszkodzenie błon komórkowych, uszkodzenie
śródbłonka
– uszkadzają trofoblast tętnic spiralnych oraz
powierzchnię syncytiotrofoblastu
APL w ciąży cd.
• Zahamowanie syntezy prostacykliny)
• Zwiększoną ekspresję molekuł adhezyjnych
na śródbłonku
• Zwiększoną sekrecję prozapalnych cytokin
• Zaburzenia transdukcji sygnału
międzykomórkowego np. zmniejszenia
wydzielania hCG i hPL o ok. 40%
Zsp. antyfosfolipidowy
• 5-15% RSA o podłożu immunologicznym.
• Odpowiada za: niepłodność, ciążę ektopową, poród
przedwczesny, przedwczesne pęknięcie błon
płodowych, przedwczesnego oddzielenia łożyska,
przenoszenie ciąży, IUGR, PIH, małowodzie, wady
i zaburzenia rytmu serca płodu
• 80-90% ciąż kobiet z wysokimi stężeniami APL to
ciąże wysokiego ryzyka, z których 2/3 ulega
poronieniu.
Definicja
• współistnienie co najmniej jednego objawu
klinicznego i jednego laboratoryjnego.
• Objawy kliniczne:
1. ≥ 1 epizod zakrzepowy tętniczy, żylny z
wyjątkiem żył powierzch. (doppler lub histopat.)
2. ≥ 1 obumarcie wcześniej prawidł. płodu >10 tyg.
3. ≥ 1 poród <34 tyg. ciąży płodu o prawidłowej
morfologii z PIH lub IUGR
4. ≥ 3 kolejnych poronień do 10 tyg. ciąży po
wykluczeniu wad narządu rodnego, zaburzeń
genetycznych i hormonalnych.
Definicja cd.
• Objawy laboratoryjne:
1. ACA w mianach średnich/wysokich w klasie IgG
> 30 GPLU/ml lub IgM > 30 MPLU/ml w
dwukrotnie pobranych próbkach w odstępie 6
tygodni
2. dwukrotnie dodatnie LA w odstępie 6 tygodni
wydłużone : APTT, czas kaolinowo-kefalinowy, czas
reptylazowy, czas protrombinowy i brak normalizacji
po dodaniu prawidłowego osocza ubogopłytkowego
oraz skrócenie lub normalizacja po zmieszaniu z
nadmiarem fosfolipidów po wykluczeniu innych
koagulopatii
Leczenie
1. ASA - 80mg/d od II fazy cyklu lub od HCG(+),
do 7 dni przed planowanym porodem
złoty standard: aspiryna z heparyną
2. Heparyna - 5 tys. drobnocząsteczkowej 2x/d ic
pod kontrolą APTT lub Clexanne 0.02 1x/d w
stałych dawkach lub zwiększanych co trymestr od
II fazy cyklu lub od HCG(+) lub FHR w USG, do
6-12 godzin przed porodem.
3. Prednizon (gł. zsp.wtórne) – 20-60 mg/d
4. IVIG (II rzutu) – 400-500 mg/kg m.c./d
Cz. alloimmunologiczne
• Przesunięcie równowagi Th1/ Th2 do Thl
– zmniejszenie syntezy hCG
– hamuje inwazję, proliferację trofoblastu
– powoduje apoptozę komórek trofoblastu
– wzrost ekspresji w trofoblaście ICAM-1
• Wzrost liczby i cytotoksyczności komórek NK
(produkcja cytokin typu Th1)
Cz. alloimmunologiczne cd
• Limfocyty T i komórki NK
– bezpośrednia cytoliza trofoblastu
– indukowanie procesów zakrzepowych
– defekt mechanizmów supresorowych
• Wzrost liczby limfocytów B (przeciwciała
przeciwko estrogenom, progesteronowi, HCG)
• HLA-DR1 i DR3 2-5x wzrost ryzyka RSA
(nadmierne wydzielanie i wrażliwość na takie
cytokiny jak: TNF-a i IL-2)
Diagnostyka
• Brak wiarygodnego, jednoznacznego testu
• Proponuje się: ocena obecności w surowicy
przeciwciał limfocytotoksycznych lub przeciwciał
blokujących, ocena wpływu embriotoksycznego
surowicy, oznaczanie antygenów HLA partnerów,
ocena odsetka i aktywności komórek NK
• Powtarzające się poronienia samoistne o podłożu
alloimmunologicznym - RSA o niewyjaśnionej
etiologii
Leczenie
• Immunoterapia bierna
– dożylne preparaty poliwalentnych
immunoglobulin IVIG, (przeciwciała blokujące
i antyidiotypowe). Od drugiej fazy cyklu lub
zaraz na początku ciąży od 0,3 do 0,5g IVIG na
kilogram masy ciała, w odstępach 3-4 tyg.do 28
tygodnia ciąży.
Leczenie
• Immunizacja czynna - najczęstsza
– Szczepienie limfocytami partnera (indukcia
ochronnej odpowiedzi immunologicznej)
– Skuteczność od 0% do 87% (ICZMP – 8287%)
– Limfocyty partnera lub dawcy 40-900 x 106
– Droga podania iv, is, sc lub mieszana
– Jednorazowo lub kilkakrotnie
– Przed, w trakcie ciąży, techniki mieszane
Tabela II. Kryteria kwalifikacji do alloimmunizacji (A. Malinowski)
Badanie
Pożądany wynik
Wywiad
≥ 3(2) następujących po sobie poronień
samoistnych z tym samym partnerem
Prawidłowy u obu partnerów
Prawidłowy HSG lub histeroskopia
Prawidłowe
Kariotyp
Anatomia narządów rodnych
PRL, E2, LH/FSH, T3, T4, TSH,
glukoza, mocznik, kreatynina
Biopsja rysowa endometrium w fazie
przedmiesiączkowej
TORCH
Czas kaolinowo-kefalinowy – LA?
Przeciwciała antykardiolipinowe
Przeciwciała przeciwjądrowe
Przeciwciała limfocytotoksyczne
Brak oznak przewlekłego endometritis i
niewydolności fazy lutealnej
Brak oznak infekcji (ujemne miana)
Prawidłowy
Niskie stężenia lub lecz. ASA/ heparyna
≤ 1:160 i brak ch. autoimmunologicznej
Nieobecne
Leczenie cd.
• Schemat CZMP
– > 100 x 106 ze 100 ml krwi dawcy, śród- i
podskórnie (iv jest o 30% mniej skuteczna) w
ok. przedramion
– Co najmniej dwie alloimmunizację przed ciążą
(co 4 tyg.) oraz jedna na początku ciąży (507
tyg. ciąży)
– Brak ciąży przez 6 mies. - ew. ponowna
alloimmunizację
Powikłania
•
•
•
•
Przeniesienie cz. infekcyjnych – badania partnera
Ch. przeszczep vs biorcy – oczyszczone limfocyty
Rozwój chorób o podłożu autoimmunologicznym.
Uczulenie matki erytrocytami dawcy i choroba
hemolitycznej noworodka – płyn lizujący
• Uczulenie matki wobec antygenów płytek krwi
lub granulocytów z możliwością rozwoju
małopłytkowości lub granulocytopenii płodu lub
noworodka.
Proponowany schemat postępowania diagnostycznego z RSA
•
•
•
•
•
≥2 kolejnych poronień samoistnych (u kobiet posiadających dziecko > 2)
Badania: ginekologiczne (USG*, HSG, biopsja endometrium)
hormonalne (LH*, FSH*,pogesteron*, PRL,E2,TSH**,T3**,T4**)
mikrobiologiczne (TORCH**, chlamydia**)
genetyczne partnerów*
autoimmunologiczne (LA**, ACA**, ANA)
nasienie u partnera*
APTT*, VDRL*, morfologia**, jonogram**, mocznik**,
kreatynina**, AsPAT**, ALAT**, GGTP**, glukoza**, AT III**,
białko C i S**, czynnik V Leiden**
Ocena przeciwciał limfocytotoksycznych (ew. IVIG)
Badania u. partnera: HIV,WR, CMW, HBs, anty HCV
Immunizacja limfocytami partnera lub dawcy
* w USA obowiązujące badania po 2 stratach ciąż i ** po 3 stratach.
Pomimo osiągnięć ostatniej dekady w
badaniach nad immunologią ciąży wciąż
istnieją kontrowersje dotyczące
diagnostyki i leczenia pacjentek z RSA.
Wprowadzenie nowych metod
immunoterapii może być szansą
posiadania potomstwa dla wielu par z
niepowodzeniami rozrodu.