Wirus HIV nadal groźnym problemem epidemiologicznym
advertisement
Wirus HIV nadal groźnym problemem epidemiologicznym Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) jest nadal jednym z głównych globalnych czynników chorobotwórczych. Stosowanie terapii antyretrowirusowej oraz wczesnej diagnostyki zmieniło epidemiologię, powodując przedłużenie życia osób już zakażonych. Rozwój badań pozwalających na zrozumienie patomechanizmów zakażenia wirusem oraz odpowiedzi immunologicznej może w przyszłości przyczynić się do całkowitego wyleczenia chorych. Prowadzone są prace mające na celu opracowanie skutecznej i bezpiecznej terapii antywirusowej oraz wynalezienie leków stosowanych w profilaktyce. Epidemiologia Liczba osób zakażonych wirusem HIV na świecie stale rośnie i w 2014 roku osiągnęła wartość 36,9 miliona. Stosowanie wczesnej diagnostyki i wprowadzenie projektów zapobiegających przenoszeniu wirusa wpłynęło na ograniczenie ilości nowych zakażeń. Wirus HIV jest główną przyczyną zachorowalności u osób w wieku 30-44 lat oraz piątą główną przyczyną chorób w innych grupach wiekowych. Stosowanie leków antyretrowirusowych spowodowało spadek umieralności u chorych na AIDS [1]. W regionie europejskim WHO wirus HIV pozostaje jednym z najważniejszych problemów dla zdrowia publicznego bez wyraźnych oznak ogólnego spadku zakażeń. W tym obszarze w 2013 roku odnotowano 29 157 nowych zakażeń. Najwięcej zakażeń miało miejsce w Estonii, natomiast nieco mniej na Łotwie, w Belgii i w Portugalii. W Europie najwięcej nowych zakażeń odnotowuje się w populacji mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami, natomiast w Polsce wśród osób heteroseksualnych [2]. Schemat budowy wirusa HIV. Źródło Wikimedia. Autor: Carl Henderson. Licencja: PD-USGov-HHS-NIH. Patogeneza Głównym celem ataku wirusa HIV są aktywowane limfocyty T pomocnicze. Wirus wnika do ich wnętrza przyłączając się do antygenu CD4 oraz do receptorów dla chemokin CCRS lub CXCR4. HIV atakuje również inne typy komórek mające na swojej powierzchni antygen CD4, takie jak spoczynkowe limfocyty T pomocnicze, monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne. Wirus może wniknąć także do astrocytów i komórek nabłonkowych nerek, powodując zaburzenia neuropoznawcze i nefropatie. Przedostaje się on przez błony śluzowe, namnaża się w komórkach odpornościowych i powoduje bardzo silną odpowiedź immunologiczną. Wkrótce po zakażeniu HIV specyficzne limfocyty T CD8+ zabijają komórki zainfekowane za pośrednictwem limfocytów T pomocniczych CD4+. Silna odpowiedź immunologiczna z czasem powoduje wyczerpanie się i utratę funkcji zarówno HIV-specyficznych limfocytów T jak i całej populacji limfocytów T [1]. Wirus charakteryzuje się dużą zmiennością genetyczną, co wiąże się z ograniczeniem efektu antywirusowego wywieranego przez komórki NK (natural killer) oraz możliwością ucieczki HIV spod kontroli immunologicznej. Przeciwciała neutralizujące pojawiają się w czasie 3 miesięcy po wniknięciu wirusa. Ze względu na dużą zmienność genetyczną oraz maskowanie wrażliwych powierzchni wirusa, przeciwciała są wytwarzane latami i nie przynoszą dużej korzyści [3]. Cechą charakterystyczną zakażenia HIV jest stopniowe zmniejszenie się liczby limfocytów T CD4+ ze względu na obniżone wytwarzanie i zwiększone niszczenie spowodowane aktywacją układu immunologicznego. W początkowej fazie zakażenia znacznie obniża się liczba limfocytów T CD4+, szczególnie w obrębie układu pokarmowego, co powoduje naruszenie bariery ochronnej i podatność na choroby. Zależność pomiędzy liczbą kopii HIV i liczbą komórek CD4+ w przebiegu zakażenia. Źródło Wikimedia, autor: Jurema Oliveira, licencja: CC-BYSA-3.0 Diagnostyka laboratoryjna Badania przesiewowe zakażenia HIV opierają się na wykryciu przeciwciał w testach immunoenzymatycznych EIA. Obowiązuje zasada dwustopniowej diagnostyki: dwa dodatnie testy wykonane z dwóch próbek krwi EIA potwierdza się testem Western Blot. Innym badaniem potwierdzającym zakażenie jest test immunoenzymatyczny wykrywający obecność antygenu wirusa p24. Wykorzystanie badań metodami biologii molekularnej pozwoliło na skrócenie okienka serologicznego do 7 dni. Badając obecność RNA wirusa metodą PCR można wykryć zakażenie już po 7 dniach po ekspozycji, a także monitorować leczenie w badaniu Real Time PCR. Liczba limfocytów T pomocniczych CD 4+ jest jednym z najważniejszych parametrów stosowanych w monitorowaniu zakażenia HIV. Liczba komórek CD4+ gwałtownie spada w ostrym zakażeniu, oraz koreluje wraz z progresją choroby. W badaniu cytometrią przepływową można określić stosunek limfocytów CD4+ do CD8+, który jest istotny podczas terapii antyretrowirusowej [4]. Leczenie antyretrowirusowe W leczeniu antyretrowirusowym stosuje się coraz więcej grup leków wykorzystujących różne mechanizmy działania pozwalające na zahamowanie replikacji wirusa i zahamowanie postępu choroby. Leczenie antyretrowirusowe nie zapewnia jednak całkowitego wyleczenia i powoduje wystąpienie wielu powikłań, takich jak zaburzenia ze strony układu pokarmowego, lipodystrofię, cukrzycę, choroby układu krążenia. Grupy i działanie leków stosowanych w terapii antyretrowirusowej: – nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: uniemożliwiają przepisanie materiału genetycznego z RNA wirusa na DNA – inhibitory proteazy: zapobiegają kształtowaniu się białek wirusa w zakażonej komórce – inhibitory fuzji: zapobiegają przyłączeniu się wirusa do komórki – antagoniści koreceptora CCR5: blokują receptor CCR5 utrudniając wniknięcie wirusa – inhibitory integrazy: zabezpieczają przed wniknięciem materiału genetycznego HIV do jądra zakażonej komórki [4]. Terapia genowa Stosując terapię antyretrowirusową można znacznie zmniejszyć miano wirusa w osoczu. Jest ona jednak kosztowna i nie prowadzi do całkowitego wyleczenia. Terapia genowa stanowi alternatywę leczenia antyretrowirusowego, ponieważ może spowodować opanowanie zakażenia już po jednym zabiegu. Terapia genowa polega na pobraniu krwiotwórczych komórek macierzystych od pacjenta, wprowadzeniu genu terapeutycznego i po leczeniu ablacyjnym przeszczepienie komórek z transdukowanym genem. Wprowadzane geny są tak zaprojektowane, aby ich produkt kolidował z kluczowymi etapami replikacji wirusa: poprzez bezpośredni wpływ na wiriony lub poprzez wpływ na ludzkie czynniki komórkowe niezbędne do cyklu życiowego HIV. Po pilotażowych badaniach klinicznych nadal prowadzone są prace nad poprawą skuteczności wprowadzania genu oraz nad osiągnięciem długoterminowego efektu terapeutycznego [5]. Szczepionka przeciw HIV Pierwsza szczepionka przeciw HIV została opracowana z ponad 20 rekombinowanych białek otoczki wirusa, pochodzących z różnych szczepów. Okazała się ona jednak nieskuteczna. Wiązało się to z dużą autoreaktywnością i usuwaniem limfocytów B, które miały wytwarzać szerokie spektrum przeciwciał neutralizujących. Przyczyną niewielkiej skuteczności opracowywanych szczepionek jest duża zmienność wirusa oraz jego trimeryczna struktura powodująca maskowanie epitopów HIV. W latach 2004-2009 pracowano szczepionkę ALVAC HIV charakteryzującą się stosunkowo najwyższą skutecznością. Badania prowadzone w Tajlandii potwierdziły, że szczepionka w 31,2 % zmniejsza ryzyko zakażenia HIV obserwowane przez 3,5 roku [6]. Najnowsze badania Kierunek najnowszych badań nad HIV/AIDS to przede wszystkim nowe terapie antywirusowe. 1. Prowadzone są badania nad wynalezieniem nowych leków antyretrowirusowych o większej skuteczności i mniejszych działaniach ubocznych. Jednym z nich jest deferypron, lek chelatujący żelazo, do tej pory stosowany w talasemii. Deferypron indukuje apoptozę limfocytów T zakażonych HIV nie wpływając na komórki niezakażone. Stosowanie deferypronu przez 7 dni powoduje znaczny spadek wiremii utrzymującej się przez 8 tygodni po odstawieniu leku. Dużą zaletą specyfiku jest także brak lekooporności wirusa [7]. 2.Trwają prace nad zwiększeniem komórkowej odpowiedzi immunologicznej poprzez zmiany w strukturze receptorów TCR limfocytów T. Metoda polega na elektroporacji do limfocytów mRNA kodującego receptory TCR rozpoznające swoiście białka otoczki wirusa. Badania wykazały, że metoda ta powoduje znaczne obniżenie wiremii. Prace nad wynalezieniem skutecznej szczepionki mają na celu opracowanie immunogenów wywołujących silniejszą odpowiedź limfocytów B i T w stosunku do białek otoczki wirusa. 3.Trwają badania kliniczne prowadzone wśród ludności południowej Afryki nad nową postacią szczepionki ALVAC/gp120, której skuteczność zostanie określona pod koniec 2016 r. Prowadzone są także prace nad wynalezieniem szczepionki terapeutycznej dla osób już zakażonych HIV. Włoskie Narodowe Centrum AIDS jest w trakcie opracowywania przeciwciał, których celem jest białko Tat, kluczowe w ekspresji genów oraz replikacji wirusa. Druga faza badania potwierdziła obniżenie wiremii oraz wzrost liczby komórek CD4+, CD8+ oraz NK w ciągu 5 lat. Aktualnie badania nad szczepionką Tat wejdą w trzecią fazę z zastosowaniem placebo i podwójnej ślepej próby [6]. Wirus HIV stanowi nadal zagrożenie dla milionów ludzi na świecie. Pomimo wielu opracowań dotyczących patogenezy wirusa oraz złożonych reakcji immunologicznych w przebiegu choroby, nie udało się opracować skutecznego leczenia antyretrowirusowego. Aktualnie trwają prace nad wynalezieniem bezpiecznej terapii genowej oraz szczepionki mogącej zapobiec nowym zakażeniom. Pismiennictwo: 1. Maartens G, Celum C. Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment and prevention. Lancet 2014; 19;384: 258-71 2. Sytuacja epidemiologiczna w HIV/ AIDS w Europie – 2013. Na podstawie raportu HIV/AIDS surveillance in Europe 2013. ECDC, WHO 2014. Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC), Sztokholm. http://www.aids.gov.pl/wspolpraca_miedzynarodowa/720/ 3. Smith SA, Derdeyn CA. Harnessing the protective potential of HIV-1 neutralizing antibodies. F1000Res 2016; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4754033/ 4. Bąkowska E, Rogowska-Szadkowska D. Leczenie antyretrowirusowe (ARV). Warszawa 2008; Krajowe Centrum ds. AIDS 5. Herrera-Carrillo E, Berkhout B. Bone marrow gene therapy for HIV/AIDS. Viruses 2015; 7(7): 3910-3936. 6. Gray G, Laher F, Lazarus E, at al. Approaches to preventative and therapeutic HIV vaccines. Curr Opin Virol 2016; 17: 104-109. 7. Saxena D, Spino M, Tricta F, at al. Drug-based lead discovery: the novel ablative antiretroviral profile of deferiprone in HIV-1-infected cells and in HIVinfected treatment-naive subjects of a double-blind, placebo-controlled, randomized exploratory trial. PLoS One. 2016; 11(5) Data publikacji: 18.07.2016r.
