TERAPIA HORMONALNA A LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE • Stanowisko przeciw stosowaniu terapii hormonalnej ALICJA WIERCIŃSKA-DRAPAŁO KLINIKA HEPATOLOGII I NABYTYCH NIEDOBORÓW IMMUNOLOGICZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY ARGUMENT 1. • Interakcje lekowe pomiędzy lekami arv a hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (HA) • HA są metabolizowane przez cytochrom P450; tak samo jak wiele leków antyretrowirusowych (ARV); inhibitory proteazy (IP) i Nienukleozydowe Inhibitory Odwrotnej Transkryptazy (NNRTI) • Te interakcje mogą powodować zmiany w skuteczności leczenia ARV lub antykoncepcji HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A NNRTI Efavirenz (EFV) Bez wpływu na doustny ethinyl estradiol Obniża aktywne matabolity levonorgestrel AUC ↓ 83%; norelgestromin ↓64%) Konieczne stosowanie dodatkowo innych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy) z powodu obniżenia stężenia progesteronu Implanty: ↓ etonogestrel j.w. z powodu wielu doniesień o nieskuteczności Levonorgestrel AUC ↓58% Skuteczność „ratunkowej” antykoncepcji może być obniżona Etravirine (ETR) Ethinyl estradiol AUC ↑22% Norethindrone: bez znaczącego wpływu Nie jest wymagana dostosowywanie dawki Nevirapine (NVP) Ethinyl estradiol AUC ↓20% Norethindrone AUC ↓19% Konieczne stosowanie innych metod DMPA: nie wpływa na AUC Nie jest konieczne dostosowywanie dawek HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A ANTAGONIŚCI CCR5/INHIBITORY INTEGRAZY CCR5 – bloker Maraviroc (MVC) Nie wpływa znacząco na ethinyl estradiolulevonorgestrel Bezpieczne stosowanie Nie wpływa Bezpieczne stosowanie Inhibitory Integrazy Raltegravir Dane z: Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A INHIBITORY PROTEAZY BEZ RYTONAWIRU Atazanavir (ATV) Ethinyl estradiol AUC ↑48% Norethindrone AUC ↑110% Hormonalne leki antykoncepcyjne- doustne powinny zawierać nie więcej niż 30 mcg of ethinyl estradiol lub konieczne jest stosowanie innych metod. HA zawierające mniej niż 25 mcg of ethinyl estradiol lub progesterole inny niż norethindrone lub norgestimate nie były badane. Fosamprenavir (FPV) With APV: ↑Ethinyl estradiol i ↑norethindrone; ↓APV 20% Poleca się stosowanie innych metod antykoncepcji Indinavir (IDV) Ethinyl estradiol AUC ↑25% Norethindrone AUC ↑26% Nie wymagane dostosowywanie dawki Nelfinavir Ethinyl estradiol AUC ↓47% Norethindrone ↓18% Poleca się stosowanie innych metod antykoncepcji . Dane z : Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A INHIBITORY PROTEAZY Z RYTONAWIREM Atazanavir/rytonawir (ATV/r) ↓ Ethinyl estradiol ↑ Norgestimate Doustna antykoncepcja powinna zawierać co najmniej 35 mcg ethinyl estradiolu. HA zawierająca progesterony inne niż norethindrony lub norgestimate nie były badane. Darunavir/ritonavir (DRV/r) Ethinyl estradiol ↓44% Norethindrone AUC ↓14% Poleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Ethinyl estradiol AUC ↓42% Norethindrone AUC ↓17% Poleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Saquinavir/ritonavir (SQV/r) ↓Ethinyl estradiol Poleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Dane z : Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf DOUSTNA ANTYKONCEPCJA MOŻE BYĆ NIESKUTECZNA U ZAKAŻONYCH HIV LECZONYCH ARV • Kohorta 2035 HIV+ kobiet w Nowym Orleanie • 86 kobiet było na doustnej antykoncepcji • 11 kobiet zaszło w ciąże ( Depo-Provera lub HA doustna) • 25% było na IP • 10% NNRTI • Bez leków arv – 0 ciąż https://depts.washington.edu/kamemoto_Horm_Contr_in_HIV-WHIN PUBLIKACJE – NIESKUTECZNOŚĆ ANTYKONCEPCJI HORMONALNEJ U LECZONYCH ARV • Matiluko AA1, Soundararjan L, Hogston P. Early contraceptive failure of Implanon in an HIV-seropositive patient on triple antiretroviral therapy with zidovudine, lamivudine and efavirenz. J Fam Plann Reprod Health Care. 2007 Oct;33(4):277-8. • Leticee N1, Viard JP, Yamgnane A, Karmochkine M, Benachi A. Contraceptive failure of etonogestrel implant in patients treated with antiretrovirals including efavirenz. Contraception. 2012 Apr;85(4):425-7. • McCarty EJ1, Keane H, Quinn K, Quah S. Implanon® failure in an HIV-positive woman on antiretroviral therapy resulting in two ectopic pregnancies. Int J STD AIDS. 2011 Jul;22(7):413-4. • Schwartz SR1, Rees H, Mehta S, Venter WD, Taha TE, Black V. High incidence of unplanned pregnancy after antiretroviral thera py initiation: findings from a prospective cohort study in South Africa. PLoS One. 2012;7(4) (nieskutecznosc HA – 8%) PODSUMOWANIE: HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A ARV ( ZALECENIA WHO) • LNG-IUS - system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel – utrzymują skuteczność • DMPA – Depo-provera – utrzymuje skuteczność • Plastry, krążki, implanty – skuteczność nieznana • Doustna antykoncepcja – może być nieskuteczna • Ważne!!! Lekarz zlecajacy antykoncepcję MUSI wiedzieć o zakażeniu HIV i znać interakcje lekowe z lekami arv http://whqlibdoc.who.int/hq/2012/WHO_RHR_12.08_eng.pdf ARGUMENT 2. HORMONALNA ANTYKONCEPCJA ZWIĘKSZA RYZYKO ZAKAŻENIA HIV • Hormonalne leki antykoncepcyjne zwiększają 2 x ryzyko zakażenia HIV u kobiet • Hormonalne leki antykoncepcyjne podawane w iniekcji 2-3 krotnie zwiększają ryzyko transmisji HIV w porównaniu do leków doustnych • Kilka badań wykazało, że hormonalne leki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko transmisji HIV z kobiet na mężczyzn Heffron R i wsp. Hormonal contraceptive use and risk of HIV-1 transmission: a prospective cohort analysiLancet Infect Dis. 2012 January ; 12(1): 19–26.s http://whqlibdoc.who.int/hq/2012/WHO_RHR_12.08_eng.pdf PATOGENEZA ZWIĘKSZONEJ PODATNOŚCI NA HIV • Zwiększona powierzchnia ektopii na szyjce macicy, • Ścieńczenie nabłonka pochwy ( badania na zwierzętach) • Miejscowa aktywacja immunologiczna • Zmiany w mikroflorze pochwy • Hormony ( progesteron) zwiększa ekspresje CCR5 ko-receptorów- kluczowy koreceptor dla HIV Blish i wsp. Am J Reprod Immunol 2011;65:302-7; Hel Z, Endocr Rev 2012;31;79-97 PATOGENEZA ZWIĘKSZONEJ TRANSMISJI HIV NA MĘŻCZYZN • Aktywacja immunologiczna lokalna, zwiększa replikację HIV, co nasila ryzyko transmisji HIV na partnera • Ektopie na szyjce macicy- zwiększają miejsca przenikania wirusa Polis CB. I wsp. Hormonal contraceptive use and female-to-male HIV transmission: a systematic review of the epidemiologic evidence. AIDS. 2013 Feb 20;27(4):493-505. Heffron R i wsp. Hormonal contraceptive use and risk of HIV-1 transmission: a prospective cohort . analysis. iLancet Infect Dis. 2012 January ; 12(1): 19–26.s ARGUMENT 3. ANTYKONCEPCJA HORMONALNA PRZYŚPIESZA PROGRESJĘ HIV • Wykazano przyspieszoną progresje zakażenia HIV u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalna w porównaniu z wkładkami domacicznymi (IUD)1 • Nie wykazano zwiększonej progresji u kobiet stosujących doustne leki antykoncepcyjne • HA nie zapobiega chorobom przenoszonym droga płciową, które zwiększają ryzyko progresji HIV Stringer et al. AIDS 2009; 23: 1377-82 Hormonal contraceptive use and HIV disease progression among women in Uganda and Zimbabwe. J Acquir ARGUMENT 4. SYNERGISTYCZNY NIEKORZYSTNY WPŁYW HA I ARV NA INNE NARZĄDY I UKŁADY HA: – zwiększa ryzyko sercowonaczyniowe ( po 35 r. życia, palących - zwiększa ryzyko zakrzepicy, zatorowaości płucnej, udarów • Niektóre HA np. Depoprovera obniżają gęstość kości • BMD zmniejsza się o 0.5-3.5% po roku stosowania i 5.7-7.5% po 2 latach HIV: - zwiększa ryzyko sercowonaczyniowe, potęgowane przez arv - nasila osteopenie/osteoporoze - Zwieksza ryzyko sercowonaczyniowe - ACOG Committee. Obstet Gynecol 2008; 112:727. PODSUMOWANIE: ARGUMENTY PRZECIW HA U ZAKAŻONYCH HIV • HA zwiększa ryzyko zakażenia HIV • HA zwiększa ryzyko progresji HIV • HA może być nieskuteczna z powodu interakcji lekowych z ARV • HA zwiększa niekorzystny wpływ HIV oraz leczenia ARV na wiele narządów i układów