genetycznie uwarunkowane choroby skóry
advertisement
© IMiD, Wydawnictwo Aluna Medycyna Wieku Rozwojowego, 2012, XVI, 3 Katarzyna Wertheim-Tysarowska1, Monika Gos1, Katarzyna Niepokój1, Cezary Kowalewski2 'EdzE/htZhE<KtE,KZKz^<MZz оWZ'>tzZEz,'EKZDdKΎ /E,Z/d^</E/^^^ ͵Zs/tK&^>d'EKZDdK^^ 1Zakład Genetyki Medycznej Kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Bocian Instytut Matki i Dziecka Dyrektor: dr n. med. T. Maciejewski 2Katedra i Klinika Dermatologiczna, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. med. W. Gliński Streszczenie Genetycznie uwarunkowane zaburzenia budowy i funkcji skóry są przyczyną chorób, które klasyfikowane są jako genodermatozy. Wśród nich wyróżnia się następujące grupy: choroby pęcherzowe skóry, zaburzenia rogowacenia, zaburzenia barwy skóry, genodermatozy pochodzenia ektodermalnego, genodermatozy związane z tkanką łączną, genodermatozy naczyniowe oraz genodermatozy, w których poza objawami dotyczącymi skóry, obserwuje się zwiększoną predyspozycję do wystąpienia nowotworów o różnym stopniu złośliwości. Jedną z najbardziej zróżnicowanych pod względem objawów klinicznych genodermatoz jest pęcherzowe oddzielanie się naskórka, w którym można wyróżnić 4 podtypy: prosty, dystroficzny, łączący i zespół Kindlera. Uwarunkowane są one obecnością mutacji w genach kodujących białka zaangażowane w tworzenie połączeń pomiędzy skórą właściwą a naskórkiem oraz pomiędzy komórkami naskórka (np. COL7A1, COL17A1, KRT14, KRT5 czy geny kodujące lamininę 332). Dziedziczą się autosomalnie recesywnie lub dominująco. Genodermatozą, która dziedziczy się dominująco w sposób sprzężony z chromosomem X, jest zespół nietrzymania barwnika (zespół Blocha-Sulzbergera) charakteryzujący się obecnością rozległych zmian pigmentowych już w okresie noworodkowym. U pacjentów z tą chorobą wykrywa się mutacje w genie NEMO kodującym białko związane ze szlakiem aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFκB odpowiedzialnego za regulację procesów apoptozy i proliferacji komórek. W procesy regulacji podziałów komórkowych zaangażowane jest także białko NF1 – supresor aktywności ścieżki sygnałowej RAS/MAPK. Mutacje genu NF1 identyfikowane są w przypadkach nerwiakowłókniakowatości typu I, choroby zaliczanej do grupy genodermatoz związanych ze zwiększoną predyspozycją do występowania nowotworów. W pracy przedstawiono przegląd wybranych genodermatoz w kontekście wiedzy o ich patologii molekularnej. Słowa kluczowe: genodermatozy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zespół nietrzymania barwnika, nerwiakowłókniakowatość typu I, EB, IP, NF1 Abstract Inherited distubances in skin structure and its function are the main cause of diseases classified as genodermatoses. The following clinical entities are classified as genodermatoses: epidermolysis bullosa, keratotic disorders, disorders of skin color, ectodermal genodermatoses, genodermatoses associated with connective tissue, vascular genodermatoses and genodermatoses with skin manifestation and elevated cancer risk. One of the most clinically heterogenous group of genodermatoses, is epidermolysis bullosa. Four main subtypes were described: simplex, dystrophic, junctional and Kindler syndrome. These diseases are caused by mutations in the genes encoding proteins forming junctions between the dermis and epidermis (eg. COL7A1, COL17A1, KRT14, KRT5 or genes coding for 332 laminin). They are inherited in an autosomal recessive or dominant manner. *Projekt częściowo finansowany ze środków projektów badawczych: NN407171134 oraz NN402233137'. 184 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. The disease that is inherited as a dominant, sex dependent trait, is incontinenia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome) characterized by the presence of extensive pigmentation changes already in the neonatal period. In patients with incontinenia pigmenti, mutations in the NEMO gene are found. The protein encoded by NEMO is involved in the negative regulation of activity of the NFκB transcription factor that is responsible for apoptosis and cell proliferation control. In the regulation of cell proliferation, the neurofibromin (NF1) – the suppressor of RAS/MAPK signaling pathway activity, is also involved. The mutations in the NF1 gene are identified in neurofibromatosis type I – a genodermatosis with higher risk of cancer development and tumor formation. Herein, a review of selected genodermatoses in the context of their molecular pathology is presented. Key words: genodermatoses, epidermolysis bullosa, incontinentia pigmenti, neurofibromatosis type 1, EB, IP, NF1 D͘t/<hZKtK:͕͘ϮϬϭϮ͕ys/͕ϯ͕ϭϴϯͳϭϵϱ ϭ͘t^d%W Skóra, stanowiąca około 16% masy ciała dorosłego człowieka, jest naturalną barierą oddzielającą narządy wewnętrzne od czynników zewnętrznych, niezbędną do ZLJĐ͘ϭ͘^ĐŚĞŵĂƚďƵĚŽǁLJƐŬſƌLJ͘ &ŝŐ͘ϭ͘^ĐŚĞŵĞŽĨƐŬŝŶƐƚƌƵĐƚƵƌĞ͘ utrzymania homeostazy organizmu (ryc. 1). Chroni ona narządy wewnętrzne przed uszkodzeniami mechanicznymi, bierze udział w termoregulacji, procesach wydalania, wydzielania i oddychania oraz w syntezie m.in. witaminy D. Zabezpiecza przed utratą wody i elektrolitów, umoż- Genetycznie uwarunkowane choroby skóry liwia odbieranie bodźców ze środowiska zewnętrznego, chroni przed inwazją drobnoustrojów czy szkodliwym działaniem promieniowania UV (1). Genetycznie uwarunkowane zaburzenia budowy i funkcji skóry są przyczyną chorób, które klasyfikowane są do grupy genodermatoz. Wśród nich znajdują się jednostki chorobowe o stosunkowo łagodnym przebiegu, których objawem są pojedyncze zmiany skórne, jak również takie, które mogą mieć ciężki przebieg i dotyczyć także innych organów czy prowadzić do powstania zmian o charakterze nowotworowym. Wyróżnia się następujące grupy genodermatoz: choroby pęcherzowe skóry, zaburzenia rogowacenia, zaburzenia barwy skóry, genodermatozy pochodzenia ektodermalnego, genodermatozy związane z tkanką łączną i genodermatozy naczyniowe (ryc. 2) (2). Odrębną grupę genodermatoz stanowią choroby, w których poza objawami dotyczącymi skóry, obserwuje się zwiększoną predyspozycję do wystąpienia nowotworów o różnym stopniu złośliwości. Niektóre choroby z tej grupy zaliczane są także do grupy chorób określanych mianem fakomatoz (od greckiego słowa phakos – znamię, plama), charakteryzujących się obecnością specyficznych zmian skórnych (np. plamy cafe-au-lait) oraz występowaniem rozrostów komórkowych o charakterze dysplazji lub łagodnych guzów – hamartoma, zlokalizowanych głównie w układzie nerwowym. Choroby z grupy fakomatoz związane są najczęściej z defektami w genach kodujących białka ze ścieżki sygnałowej mTOR (ang. mammalian target of rapamycin kinase) pobudzającej wzrost i proliferację komórek w odpowiedzi na czynniki wzrostowe i odżywcze. W pracy przedstawiono przegląd wybranych genodermatoz w kontekście wiedzy o ich patologii molekularnej. Diagnostyka molekularna niektórych z nich znajduje się w ofercie badań Zakładu Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka. Ϯ͘W%,ZKtK/>E/^/% E^<MZ<оEPIDERMOLYSIS BULLOSA Epidermolysis bullosa (EB) jest grupą chorób pęcherzowych naskórka charakteryzującą się powstawaniem pęcherzy zarówno samoistnie, jak i pod wpływem urazów mechanicznych. Częstość występowania choroby według danych z rejestru National EB Registry (NEBR) szacowana jest na 1/50 000-100 000 żywych urodzeń (3). Na podstawie mikroskopowego obrazu lokalizacji pęcherzy u chorych osób wyróżnia się cztery typy (4): − dystroficzny (EBD, pęcherz poniżej lamina densa), − łączący (EBJ, pęcherz w lamina lucida błony podstawnej), − prosty (EBS, pęcherze powstają śródnaskórkowo na poziomie keratynocytów warstwy podstawnej i ponadpodstawnej), 185 − zespół Kindlera (pęcherze zlokalizowane w różnych warstwach naskórka). Objawy kliniczne towarzyszące EB mogą być znacznie zróżnicowane nawet w obrębie jednego typu choroby (ryc. 2). Do zmian skórnych należą oprócz pęcherzy także nadżerki, prosaki, blizny, plamy pigmentacyjne, ubytki i zmiany dystroficzne w obrębie płytek paznokciowych, łysienie, zrosty palców prowadzące do pseudosyndaktyli. Objawom tym towarzyszą często patologie w obrębie innych narządów, m.in. przewodu pokarmowego (zrosty przełyku i odbytnicy), oczu, układu oddechowego, czy przewodów słuchowych. Zmiany te prowadzą do zaburzenia funkcjonowania całego organizmu m.in. niedożywienia i w konsekwencji opóźnienia rozwoju somatycznego, anemizacji oraz zwiększonej tendencji do nowotworzenia (5). Przyczyną EB są mutacje w genach kodujących białka zaangażowane w tworzenie połączeń pomiędzy skórą właściwą, błoną podstawną a naskórkiem oraz pomiędzy komórkami naskórka (2). Do tej pory u pacjentów z EB zidentyfikowano mutacje w 12 genach (ryc. 2). Zależnie od typu choroby, genu oraz rodzaju i lokalizacji mutacji, choroba może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny (EBD, EBJ, EBS), lub dominujący (EBD, EBS). Ϯ͘ϭ͘WŽƐƚĂđĚLJƐƚƌŽĮĐnjŶĂ Za wystąpienie postaci dystroficznej odpowiedzialne są mutacje w genie COL7A1, kodującym kolagen VII – białko tworzące włókna kotwiczące – strukturę odpowiedzialną za ścisłe i elastyczne połączenie skóry właściwej z błoną podstawną. Gen COL7A1 jest zbudowany ze 118 fragmentów kodujących, co czyni go jednym z największych genów człowieka pod względem liczby eksonów. W genie tym, do tej pory, zidentyfikowano ponad 540 patogennych mutacji (6). Większość z tych zmian występuje sporadycznie − jest charakterystyczna dla danej rodziny. W określonych populacjach niektóre mutacje występują jednak częściej niż inne. W Wielkiej Brytanii najczęściej identyfikowane są mutacje p.Arg578Term, c.7786delG i p. Arg2814Term, dla populacji włoskiej charakterystyczne są: c.497insA, c.8441-14del21 i c.425A>G, a polskiej: c.425A>G, c.682+1G>A, p.Arg2069Cys, p.Trp796Term i c.7154delC, (7-9). Dla obrazu klinicznego EBD oprócz typu mutacji znaczenie ma jej lokalizacja w obrębie genu. Zmiana w sekwencji kolagenu VII prowadzić może do zaburzenia procesu jego syntezy, transportu i sekrecji, a także struktury i funkcji, co przekłada się na typ dziedziczenia − dominujący lub recesywny. Pierwszą grupę stanowią mutacje wprowadzające przedwczesny kodon STOP (tzw. PTC − ang. premature termination codon). Zmiany te prowadzą do całkowitego braku syntezy kolagenu VII i, gdy występują w obu allelach, są odpowiedzialne za najcięższą, dziedziczoną recesywne chorobę tzw. RDEB sev gen (d. Hallopeau-Siemens). Ma ona postać uogólnioną, której towarzyszą pseudosyndaktylie i zmiany ze strony narządów wewnętrznych (4). 186 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. ZLJĐ͘Ϯ͘ĞƐƚĂǁŝĞŶŝĞǁLJďƌĂŶLJĐŚŐĞŶŽĚĞƌŵĂƚŽnj;ǁŽƉĂƌĐŝƵŽƉƵďů͘ϮͿ͘ WƌnjĞĚƐƚĂǁŝŽŶŽũĞĚŶŽƐƚŬŝĐŚŽƌŽďŽǁĞǁƌĂnjnjŶĂnjǁĂŵŝŐĞŶſǁ͖ůŝŶŝČĐŝČŐųČnjĂnjŶĂĐnjŽŶŽĐŚŽƌŽďLJĚnjŝĞĚnjŝĐnjČĐĞ ƐŝħĂƵƚŽƐŽŵĂůŶŝĞĚŽŵŝŶƵũČĐŽ͕ůŝŶŝČƉƌnjĞƌLJǁĂŶČʹĂƵƚŽƐŽŵĂůŶŝĞƌĞĐĞƐLJǁŶŝĞ͕ůŝŶŝČŬƌŽƉŬŽǁĂŶČʹƐƉƌnjħǏŽŶĞ njĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞŵy͕ůŝŶŝČƉŽĚǁſũŶČʹĂƵƚŽƐŽŵĂůŶŝĞ͕ŶŝĞƉĞųŶŝĞĚŽŵŝŶƵũČĐŽ &ŝŐ͘Ϯ͘dŚĞƐĞůĞĐƚĞĚŐĞŶŽĚĞƌŵƚŽƐĞƐʹĂƐƵŵŵĂƌLJ;ďĂƐĞĚŽŶƌĞĨ͘ϮͿ͘ dŚĞĐůŝŶŝĐĂůĞŶƟƟĞƐǁĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚƚŽŐĞƚŚĞƌǁŝƚŚƚŚĞŐĞŶĞŶĂŵĞ͖ƐŽůŝĚůŝŶĞʹĚŝƐĞĂƐĞƐŝŶŚĞƌŝƚĞĚŝŶĂƵƚŽƐŽŵĂů ĚŽŵŝŶĂŶƚŵĂŶŶĞƌ͕ĚĂƐŚĞĚůŝŶĞʹĂƵƚŽƐŽŵĂůƌĞĐĞƐƐŝǀĞ͕ĚŽƩĞĚůŝŶĞʹƐĞdžĚĞƉĞŶĚĞŶƚ͕ĚŽƵďůĞůŝŶĞʹƐĞŵŝĚŽŵŝŶĂŶƚ͘ Genetycznie uwarunkowane choroby skóry 187 Ryc. 2. cd. Fig. 2. cont. Największą grupę wariantów COL7A1 stanowią mutacje missens zlokalizowane we fragmencie genu kodującym centralną, helikalną domenę odpowiedzialną za wzajemne oddziaływanie cząsteczek kolagenu VII. Najczęściej obserwuje się substytucje glicyny w wielokrotnie powtórzonym motywie G-X-Y (gdzie G oznacza glicynę, X − najczęściej prolinę, a Y – najczęściej hydroksyprolinę). Choć istnieją nieliczne doniesienia literaturowe wskazujące na dziedziczenie dominujące w przypadku niektórych delecji i insercji z zachowaniem ramki odczytu, to właśnie substytucje glicyny motywu G-P-X odpowiadają w większości za dominujący typ dziedziczna EBD (10). Ustalenie typu dziedziczenia choroby w przypadku danej zmiany nie jest sprawą prostą, a dodatkowo komplikuje ją fakt, że niektóre warianty np. p.Gly1483Asp, p.Gly1770Ser, p.Gly2213Arg i p.Gly2369Ser są identyfikowane zarówno u pacjentów o dominującym, jak i recesywnym typie dziedziczenia (11) . Niekiedy jedynym widocznym objawem zmian dziedziczonych jako cecha dominująca są zmiany w obrębie 188 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. ZLJĐ͘ϯ͘ĞƐƚĂǁŝĞŶŝĞũĞĚŶŽƐƚĞŬĐŚŽƌŽďŽǁLJĐŚǁƉħĐŚĞƌnjŽǁLJŵŽĚĚnjŝĞůĂŶŝƵƐŝħŶĂƐŬſƌŬĂ͘ WƌnjĞĚƐƚĂǁŝŽŶŽũĞĚŶŽƐƚŬŝĐŚŽƌŽďŽǁĞǁƌĂnjnjŶĂnjǁĂŵŝŐĞŶſǁ͖ůŝŶŝČĐŝČŐųČnjĂnjŶĂĐnjŽŶŽĐŚŽƌŽďLJĚnjŝĞĚnjŝĐnjČĐĞ ƐŝħĂƵƚŽƐŽŵĂůŶŝĞĚŽŵŽŶƵũČĐŽ͕ůŝŶŝČƉƌnjĞƌLJǁĂŶČʹĂƵƚŽƐŽŵĂůŶŝĞƌĞĐĞƐLJǁŶŝĞ͘ &ŝŐ͘ϯ͘dŚĞĐůŝŶŝĐĂůĞŶƟƟĞƐŝŶĞƉŝĚĞƌŵŽůLJƐŝƐďƵůůŽƐĂ͘ dŚĞĐůŝŶŝĐĂůĞŶƟƟĞƐǁĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚƚŽŐĞƚŚĞƌǁŝƚŚƚŚĞŐĞŶĞŶĂŵĞ͖ƐŽůŝĚůŝŶĞʹĚŝƐĞĂƐĞƐŝŶŚĞƌŝƚĞĚŝŶĂƵƚŽƐŽŵĂů ĚŽŵŝŶĂŶƚŵĂŶŶĞƌ͕ĚĂƐŚĞĚůŝŶĞʹĂƵƚŽƐŽŵĂůƌĞĐĞƐƐŝǀĞ͘ płytek paznokciowych i występujące przejściowo niewielkie zmiany pęcherzowe – jak jest to obserwowane w przypadku dominującej przejściowej dermolizy noworodkowej (4). Objawy kliniczne w przypadku postaci dominujących o przebiegu łagodnym są często tak dyskretne, że chory nie zasięga nawet porady lekarskiej. Pomimo niejednokrotnie niskiej ekspresji fenotypowej, znajomość patologii molekularnej pacjentów z postaciami dominującymi DEB, ma jednak fundamentalne znaczenie z punktu widzenia poradnictwa genetycznego. Pacjenci, u których mutacji dominującej towarzyszy zmiana recesywna w układzie in trans (tj. na drugim allelu) mają zazwyczaj cięższy przebieg choroby. Dlatego przed podjęciem planów prokreacyjnych należy rozważyć wykonanie molekularnej analizy genu COL7A1 u partnera pacjenta. Ϯ͘Ϯ͘WŽƐƚĂđųČĐnjČĐĂ Do tej pory u pacjentów z postacią łączącą EB zidentyfikowano mutacje w 6 różnych genach. Najczęściej defekty identyfikuje się w genach kodujących podjednostki lamininy 332 (LAMB3, LAMC2, LAMA3) oraz w genie COL17A1 kodującym kolagen XVII (2). Białka te zlokalizowane są w obrębie lamina lucida (blaszki jasnej) i stanowią element łączący keratynocyty warstwy podstawnej z włóknami kotwiczącymi. Dysfunkcja którejkolwiek z podjednostek lamininy 332 uniemożliwia tworzenie funkcjonalnego trimeru. Całkowity brak ekspresji jednej z podjednostek leży u podstaw JEB–Herlitz, postaci o najcięższym przebiegu klinicznym i wysokim odsetku śmiertelności w pierwszych miesiącach życia dziecka. W przypadkach zachowania ekspresji jednego ze zmutowanych genów, choćby nawet na niskim poziomie, przebieg choroby, Genetycznie uwarunkowane choroby skóry chociaż ciężki nie jest letalny, a chorzy dożywają nawet 7 i 8 dekady życia (12, 13). W przypadku mutacji kolagenu XVII zależności pomiędzy genotypem, a fenotypem są mniej klarowne. Obualleliczne mutacje wprowadzające przedwczesny kodon STOP występują zarówno u pacjentów z ciężkim, jak i łagodniejszym przebiegiem choroby (12). W postaci łączącej EB identyfikuje się również, choć bardzo rzadko, mutacje w genach ITGA6 i ITGB4. Geny te kodują podjednostki α6 i β4 integryny. Dojrzałe białko jest śródbłonowym heterodimerem, który odgrywa rolę w formowaniu struktury połączeń hemidesmosomalnych, więc od strony cytoplazmatycznej wiąże plektynę i BP230 (antygen pemfigoidu pęcherzowego) oraz zewnątrzkomórkowo lamininę 332 i kolagen typu XVII (14). Mutacje w genie ITGB4 identyfikuje się w około 80% przypadków u pacjentów z EBJ ze zrośnięciem odźwiernika (15). Zgodnie z danymi bazy mutacji HGMD (www.hgmd.com) w genie ITGB4 opisano dotychczas 69 różnych mutacji, spośród których największą grupę (43%) − stanowią mutacje punktowe (w tym zmiany sensu i wprowadzające przedwczesny kodon STOP) oraz delecje (33%). Zmiany prowadzące do przedwczesnej terminacji translacji są identyfikowane głównie u pacjentów z letalną odmianą choroby (śmierć następuje w okresie wczesnodziecięcym). Nie jest to jednak regułą – znane są opisy literaturowe przypadków o łagodniejszym przebiegu choroby, pomimo występowania takich mutacji w obu allelach genu (16). Co więcej, u niektórych pacjentów z postacią letalną identyfikowano mutacje typu missens w co najmniej jednym allelu genu ITGB4. Obserwacje te nakazują ostrożność przy próbach wykazania korelacji genotyp-fenotytyp, szczególnie w aspekcie analiz predyktywnych. Badania rodzeństw z mutacjami w genie ITGB4, sugerują, iż obraz kliniczny pacjentów o tym samym genotypie może się znacząco różnić − Dang et al. (16) opisują przypadek dziewczynki, u której zrośnięcie odźwiernika nie towarzyszyło zmianom skórnym, pomimo obecności mutacji w obu allelach genu ITGB4 (c.264G>A/c.3111-1G>A) i występowaniu tego objawu u jej brata. Defekty w genach ITGA6 i ITGB4 są identyfikowane także w postaci prostej EB (4), w której zwężenie odźwiernika stwierdzano również u pacjentów z mutacjami w genie PLEC1 (17). Ϯ͘ϯ͘WŽƐƚĂđƉƌŽƐƚĂ Postać prosta (simplex) jest najczęściej spotykanym typem EB, którego przebieg kliniczny może być zróżnicowany, podobnie jak w przypadku postaci dystroficznej. U większości pacjentów z EBS przebieg choroby jest łagodny, z tego względu potocznie przyjęło się określać postać prostą jako najlżejszą „odmianę” EB. Nie jest 189 to jednak stwierdzenie całkowicie prawdziwe. Postać choroby Dowling-Meara charakteryzuje się ciężkim uogólnionym przebiegiem i może prowadzić do śmierci dziecka w okresie niemowlęcym. Jeśli dziecko przetrwa okres zaostrzenia choroby, zmiany kliniczne mogą w tym przypadku ulec znaczącej, niekiedy niemal całkowitej regresji (5). Spośród 7 genów odpowiedzialnych za wystąpienie postaci prostej, najczęściej mutacje identyfikuje się w KRT5 i KRT14, kodujących keratyny 5 i 14, strukturalne białka cytoszkieletu. Keratyny te oddziałują ze sobą tworząc heterodimery, które następnie organizują się w sieć filamentów pośrednich. Postać prosta EB powodowana przez mutacje w genach KRT5 i KRT14 jest dziedziczona przeważnie w sposób autosomalny dominujący. W wyniku mutacji dochodzi do nieprawidłowego formowania heterodimerów, czego konsekwencją może być powstanie, w miejsce filamentów pośrednich, agregatów komórkowych. Komórki, pozbawione elementarnej części cytoszkieletu są mniej elastyczne i stają się podatne na stres mechaniczny (18). U części pacjentów obserwuje się postać EBS dziedziczoną jako cecha recesywna. W tych przypadkach identyfikowano mutacje w genie KRT14, zaś przebieg choroby był przeważnie lżejszy niż w przypadkach EB Dowling-Meara. Sugeruje się, że fenotyp taki może wynikać z faktu, iż w keratynocytach warstwy podstawnej obecna jest także inna keratyna − 15, która ma zdolność oddziaływania z keratyną 5 i kompensacji niedoboru keratyny 14 (18). Wszystkie przypadki występowania postaci prostej EB powodowanej przez mutacje w genie KRT5 dziedziczą się w sposób dominujący. W ostatnich latach pojawiły się jednak doniesienia dotyczące klasy mutacji KRT5 o niepełnej penetracji. Mutację p.Glu170Lys, w układzie heterozygotycznym stwierdzano u pacjentów z podtypem zlokalizowanym EBS, a także u ich krewnych, u których objawy kliniczne były obserwowane lub nie występowały. Obecność tej mutacji w obu allelach genu (homozygota) wiązała się natomiast z podtypem innym, uogólnionym (19, 20). Mutacje w pozostałych genach: PLEC1, PKP1 i DSP, kodujących składniki strukturalne hemidesmosomów i desmosomów identyfikowane są rzadziej. Mutacje w genie PLEC1 identyfikuje się przeważnie u pacjentów z EBS i dystrofią mięśniową lub wspomnianym wcześniej zwężeniem odźwiernika, a także w odmianie EBS-Ogna, charakteryzującej się szponowatością paznokci (onychogryfoza) i obecnością krwawych pęcherzy (4, 21). Z kolei mutacje w genie PKP1 odpowiedzialne za niedobór plakofiliny prowadzą do charakterystycznych objawów typu rogowiec dłoni i stóp z bruzdami, z towarzyszącymi bruzdami wokół jamy ustnej i na języku (4). Za letalną postać EBS z akantolizą odpowiedzialne są mutacje typu PTC w genie DSP, które opisano do tej pory zaledwie u kilku pacjentów (4, 22). 190 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. ϯ͘^WMBE/dZzDE/ZtE/< о/EKEd/EEd/W/'DEd/ Incontinenia pigmenti (IP) czyli zespół nietrzymania barwnika, zwany też zespołem Blocha-Sulzbergera jest rzadko występującą chorobą, dziedziczoną w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Incontinentia pigmenti występuje z częstością 1:40 000-50 000 wśród żywo urodzonych noworodków płci żeńskiej. Nieliczne opisane w literaturze przypadki IP występujące u mężczyzn wiążą się z obecnością u nich dodatkowego chromosomu X (zespół Klinefeltera) lub mozaicyzmem (23). Ze względu na rodzaj i rozmieszczenie zmian skórnych, w przebiegu IP wyróżnia się cztery stadia: pęcherzykowe, brodawkowe, hiperpigmentacyjne oraz atroficzne. Dominującym objawem w stadium pęcherzykowym (90% przypadków IP) są, widoczne najczęściej już w momencie urodzenia, czerwone pęcherzowe wykwity, które układają się charakterystycznie wzdłuż szlaków migracji komórek epidermalnych w trakcie rozwoju płodowego (tzw. linie Blaschko) i zanikają około 4 miesiąca życia. Kolejne stadium choroby – brodawkowe (2-6 tydz. życia – 6 miesiąc życia) (24) charakteryzuje się obecnością brodawkowatych, grudkowo-plamkowych zmian, głównie na kończynach, którym towarzyszy hiperkeratoza. U prawie 98% cho- ZLJĐ͘ϰ͘DĞĐŚĂŶŝnjŵĚnjŝĂųĂŶŝĂďŝĂųŬĂE&Ͳʃ͘ &ŝŐ͘ϰ͘dŚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵŽĨE&ͲʃƌĞŐƵůĂƟŽŶĂŶĚĨƵŶĐƟŽŶ͘ rych na IP stwierdza się stadium hiperpigmentacyjne. Typowe zmiany hiperpigmentacyjne przebiegają wzdłuż linii Blaschko, chociaż ich lokalizacja nie pokrywa się z wcześniejszym przebiegiem pęcherzy. Pojawiają się około 12-26 tygodnia życia i zanikają w późniejszym okresie (24). W bioptatach skórnych u pacjentów z IP w fazie hiperpigmentacyjnej, w komórkach warstwy podstawnej naskórka obserwuje się uwolnioną melaninę w postaci wolnych depozytów lub zgromadzoną wewnątrz melanocytów, czy makrofagów. Zjawisko uwalniania, „nietrzymania” barwnika dało nazwę chorobie (25). Stadium atroficzne choroby często rozpoczyna się przed ustąpieniem zmian przebarwieniowych. Charakteryzuje się ono obecnością jasnych, pozbawionych owłosienia, atroficznych plam lub regionów hipopigmentacyjnych, nieopalających się, bez cech atrofii. Zmiany te zostają na stałe i często są jedynym, skórnym śladem choroby w dorosłym życiu (24). Objawy choroby nie ograniczają się tylko do manifestacji skórnej. U części chorych występują również objawy ze strony narządu wzroku (zez, oczopląs, atrofia nerwu wzrokowego, pigmentacja rogówki, hipoplazja tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, objawy przypominające retinopatię wcześniaczą), ośrodkowego układu nerwowego (małogłowie, padaczka, niepełnosprawność Genetycznie uwarunkowane choroby skóry intelektualna) czy dysplazja zębów i paznokci. Opisano również przypadki zmian w obrębie układu kostno-szkieletowego (24). Przyczyną wystąpienia incontinenia pigmenti są mutacje w genie NEMO zlokalizowanym w locus 28 długiego ramienia chromosomu X. NEMO koduje regulatorową podjednostkę γ kompleksu kinazy inhibitora jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB (IKK, ang. kinase of κB inhibitor), niezbędną do stabilizacji podjednostek kompleksu IKK i prawidłowego przebiegu procesu fosforylacji cząsteczki inhibitora (IκB). Białko NF-κB w komórkach niepobudzonych, znajduje się w cytoplazmie w postaci związanej z inhibitorem − IκB. Stymulacja komórki (min. przez IL-1, TNFα, lipopolisacharydy, dwuniciowe RNA) prowadzi do fosforylacji inhibitora IκB, czego efektem jest uwolnienie z kompleksu czynnika NF-κB. Uwolniony NF-κB migruje do jądra komórkowego, gdzie reguluje ekspresję wielu genów, których produkty białkowe zaangażowane są w istotne procesy, takie jak proliferacja i wzrost komórek (czynniki wzrostu), apoptoza czy odpowiedź immunologiczna (m.in. interleukiny, TNFα i β, interferon β, chemokiny, cząsteczki immunoregulatorowe, białka stresu komórkowego, białka ostrej fazy). Sam proces fosforylacji inhibitora IκB zachodzi przy udziale kinazy IKK, której kompleks składa się z czterech podjednostek: dwóch pełniących funkcje katalityczne (IKKα, IKKβ) i dwóch podjednostek regulatorowych IKKγ (NEMO). W klasycznym szlaku sygnałowym etap uwolnienia czynnika transkrypcyjnego NF-κB jest więc zależny m.in. od prawidłowej regulacji przez IKKγ (NEMO) aktywności kinazy inhibitora κB (26, 27). Mutacje w genie NEMO zidentyfikowane u pacjentów z IP powodują upośledzenie bądź całkowitą utratę funkcji kinazy inhibitora κB (IKK), co z kolei zaburza proces aktywacji NF-κB i w konsekwencji prowadzi do rozwoju choroby. Komórki, w których ekspresji ulega zmutowany gen NEMO (a więc takie, w których losowej inaktywacji podlega chromosom X z dzikim genem NEMO) są bardziej wrażliwe na apoptozę i hiperproliferację. Makris i wsp. (25) sugerują, że komórki te podlegają intensywnej hiperproliferacji, a następnie nekrozie i uwalniają swoją zawartość stymulując tym samym sąsiadujące komórki (z ekspresją prawidłowego białka NEMO – czyli losową inaktywacją chromosomu X ze zmutowanym genem NEMO) do wzmożonej produkcji cytokin. Jednym ze skutków tego procesu może być nasilenie procesów apoptotycznych w komórkach z nieprawidłowym IKKγ, ich eliminacja i wygasanie objawów skórnych w IP. Potwierdzają to biopsje skóry od pacjentów z incontinentia pigmenti (25). Mechanizm sygnałowy tego procesu nie jest znany, ale jego mediatorem może być białko z grupy białek szoku termicznego o wielkości 70 kDa uwalniane przez komórki eksprymujące defektywny gen NEMO. Posiada ono aktywność cytokinową i może aktywować produkcję prozapalnych cytokin, co nasila procesy apoptotyczne (25). 191 Najczęstszą mutacją genu NEMO występującą u około 85% pacjentów z IP (28) jest delecja eksonów 4-10, prowadząca do powstania niefunkcjonalnego białka IKKγ. Występowanie tej zmiany w genie NEMO, związane jest obecnością powtórzonych sekwencji DNA nazywanych MER67B o wielkości 870pz zlokalizowanych w intronie 3 genu NEMO i ok. 4pz za ostatnim eksonem genu NEMO (29). Podobna rearanżacja występować może także w obrębie wysoko homologicznego pseudogenu genu NEMO – ΔNEMO, zlokalizowanego na tym samym chromosomie. W przeciwieństwie do delecji występującej w genie NEMO, analogiczna zmiana w pseudogenie nie ma konsekwencji klinicznych dla pacjenta. W badaniach Aradhya i wsp. (2001) (29) delecja w obrębie ΔNEMO występowała w 3 na 100 przebadanych rodzin z incontinentia pigmenti. Z punktu widzenia diagnostyki molekularnej rozróżnienie pomiędzy mutacjami występującymi w obrębie NEMO i ΔNEMO jest zatem kluczowe dla postawienia prawidłowego rozpoznania klinicznego (30). Zróżnicowanie objawów klinicznych pacjentów z IP związane jest, jak się wydaje, przede wszystkim z nielosową, inaktywacją chromosomu X (9). U chorych stwierdza się preferencyjną inaktywację chromosomu z nieprawidłowym allelem genu NEMO. O ekspresji klinicznej choroby decydują także, jak można przypuszczać, geny modulatorowe i warianty alleliczne innych genów szlaku NF-κB. U 15% pacjentów substytucje, małe delecje i insercje genu NEMO określane są jako mutacje hipomorficzne (24). Mutacje te nie znoszą całkowicie aktywności białka i nie są letalne u płodów męskich. Powodują wystąpienie innych zespołów chorobowych takich, jak: dysplazja ektodermalna hipohydrotyczna z niedoborem odporności (ang. HED-ID, hypohidrotic ectodermal dysplasia with immune deficiency), anhydrotyczna dysplazja ektodermalna z niedoborem odporności (ang. EDA-ID, anhidrotic ectodermal dysplasia with immune deficiency) i EDA-ID z osteopetrozą i obrzękiem chłonnym (ang. OL-EDA-ID, osteopetrosis and lymphoedema EDA-ID). Złożony klinicznie obraz choroby dodatkowo komplikuje opisanie EDA-ID (ang. IP-like phenotype) u kobiet. W dwóch opisanych przypadkach przyczyną choroby były duplikacje pojedynczych nukleotydów w genie NEMO (c.1049dupA oraz c.1161dupC) (31, 32). Przypadki HEDID, EDA-ID czy OL-EDA-ID u chłopców są rzadkie, ale ich analiza umożliwia lepsze poznanie funkcji białka NEMO. ϰ͘EZt/<KtBM<E/<KtdK_ dzWh/ Jedną z częściej występujących genodermatoz związanych ze zwiększoną predyspozycją do rozwoju nowotworów, głównie łagodnych, jest nerwiakowłókniakowatość typu I, 192 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. której częstość występowania szacuje się na 1:3500 urodzeń. Objawy skórne obserwowane w tej chorobie to głównie zaburzenia pigmentacji skóry (plamy cafe-au-lait – CAL, piegowate okolice pach i pachwin) obserwowane u >99% pacjentów. Poza nimi, krytyczna dla rozpoznania NF1, jest obecność innych, specyficznych objawów klinicznych. Zgodnie z kryteriami opracowanymi przez National Institutes of Health, u pacjenta z NF1 muszą być obecne przynajmniej dwa z następujących objawów klinicznych: minimum 6 plam typu CAL o średnicy 5 mm przed okresem dojrzewania lub 15 mm po tym okresie, co najmniej 2 nerwiakowłókniaki skórne lub 1 nerwiakowłókniak splotowy, piegowate nakrapianie okolic pach i pachwin, glejak nerwu wzrokowego, przynajmniej 2 guzki Lischa (hamartoma), charakterystyczne zmiany kostne (skrzywienia kości długich, obecność stawów rzekomych, dysplazja kości klinowej). Dodatkowym kryterium wskazującym na rozpoznanie NF1 jest występowanie u najbliższych krewnych nerwiakowłókniakowatości typu I. W przypadku pacjentów, u których nie stwierdza się rodzinnej postaci NF1, szacuje się, że pełny obraz kliniczny choroby w 50% przypadków rozwija się przed ukończeniem 1 roku życia, zaś w 97% przed 8 rokiem życia (33, 34). Nerwiakowłókniakowatość typu I jest chorobą uwarunkowaną obecnością mutacji patogennej w obrębie genu NF1 zlokalizowanego na chromosomie 17 (17q11.2). Gen NF1 ma wielkość około 350kpz i składa się z 60 eksonów, które kodują mRNA o wielkości 11-13kpz, które może podlegać procesowi alternatywnego składania. Dominującą formą mRNA jest izoforma I o wielkości około 8,5kpz kodująca białko o długości 2818 aminokwasów (35). Gen NF1 koduje supresor nowotworowy – neurofibrominę, której ekspresję stwierdza się we wszystkich komórkach, zaś szczególnie wysoka jest w neuronach, komórkach Schwanna, komórkach gleju gwiaździstego i skąpowypustkowego oraz leukocytach. Neurofibromina jest białkiem cytoplazmatycznym o wielkości około 220kDa, którego główną funkcją jest negatywna regulacja ścieżki sygnałowej RAS/MAPK odpowiedzialnej za wzrost i proliferację komórek w odpowiedzi na działanie czynników wzrostowych (36). Neurofibromina katalizuje reakcję defosforylacji GTP związanego z białkiem RAS, co prowadzi do inaktywacji tego białka. Reakcja ta zachodzi z udziałem domeny katalitycznej GRD (ang. GAP related domain), która obejmuje ok. 360 aminokwasów i wykazuje znaczącą homologię do białek aktywujących GTPazy – białka degradujące GTP. Brak funkcjonalnego produktu genu NF1 powoduje stałą aktywację białka RAS, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i może sprzyjać procesowi transformacji nowotworowej. Sugeruje się także, że do nabycia przewagi proliferacyjnej przez komórki wskutek zaburzenia kontroli aktywności białka RAS, wystarczy już utrata funkcji jednej kopii genu NF1 (36). Badania przeprowadzone na modelach mysich pozwoliły na stwierdzenie, że całkowity brak neurofibrominy jest cechą letalną – płody obumierają wskutek zaburzeń w rozwoju m.in. naczyń krwionośnych. Natomiast selektywna inaktywacja Nf1 w mysich komórkach endotelialnych czy nerwowych prowadziła do zaburzeń w rozwoju układu krążenia lub nieprawidłowego rozwoju kory mózgu. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że komórki z niedoborem NF1 wykazują zmniejszoną adhezję do podłoża, zwiększoną ruchliwość oraz zmieniony układ cytoszkieletu aktynowego podczas przemieszczania się komórek. Biorąc pod uwagę istotną rolę neurofibrominy w rozwoju zarodkowym, zwłaszcza jej obecność w komórkach wywodzących się z mezenchymy i grzebienia nerwowego, zmiany te mogą tłumaczyć objawy kliniczne choroby, które nie są związane z procesami rozrostowymi (37). Nerwiakowłókniakowatość typu I jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący, zaś mutacje w genie NF1 mają 100% penetrację. Ponadto mutacje w tym genie mają charakter plejotropowy – nosiciele tej samej zmiany mogą mieć znacznie odbiegające od siebie objawy, co sugeruje duży wpływ genów modyfikatorów/ czynników epigenetycznych na prezentację kliniczną choroby. Jednocześnie częstość powstawania nowych mutacji w genie NF1 jest bardzo wysoka w porównaniu do innych genów, których defekty odpowiedzialne są za choroby uwarunkowane monogenowo. Dlatego też, około 50% mutacji wykrywanych u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym NF1 ma charakter de novo (35, 38). Mimo wciąż rosnącej wiedzy dotyczącej roli mutacji w genie NF1 w rozwoju nerwiakowłókniakowatości typu I, diagnostyka molekularna tej choroby jest utrudniona. Wynika to głównie z rozmiaru genu (dużej liczby eksonów), jak również z obecności na innych chromosomach pseudogenów NF1, która utrudnia analizę sekwencji w oparciu o genomowy DNA (35, 39). Ponadto dotychczas wykryte mutacje są równomiernie rozłożone w obrębie genu − nie zaobserwowano regionów, które podlegałyby zwiększonej zmienności mutacyjnej. Mutacje występowały nieco częściej w eksonach 4b i 37 zawierających elementy strukturalne podatne na ich powstawanie (np. w eksonie 4b znajduje się sekwencja z powtórzeniami tandemowymi), aczkolwiek nie można ich określić mianem „gorących miejsc” powstawania mutacji. Do chwili obecnej w genie NF1 wykryto ponad 1200 różnych zmian, z czego znaczącą większość (80%) stanowią mutacje powodujące powstanie skróconej formy białka (źródło: HGMD). Poza mutacjami typu nonsens oraz delecjami i insercjami powodującymi zmianę ramki odczytu (małe insercje i delecje) lub utratę przynajmniej jednego eksonu, często występują mutacje pojedynczych nukleotydów prowadzące do zaburzeń w procesie składania mRNA. Mutacje te obejmują nie tylko zmiany w typowych miejscach składania mRNA (sekwencje GT-AG na złączach intron-ekson), lecz również w miejscach regulatorowych (np. sekwencje ESE – ang. exonic splicing enhancers) (40). Genetycznie uwarunkowane choroby skóry Szacuje się, że mutacje punktowe, małe insercje lub delecje są przyczyną około 90% przypadków NF1. Za wystąpienie objawów klinicznych w pozostałych przypadkach mogą być odpowiedzialne delecje fragmentu (np. pojedynczego eksonu) lub całego genu NF1. W około 5% przypadków stwierdza się obecność rozległych delecji w obrębie chromosomu 17q11.2 obejmujących obszar pomiędzy regionami NF1-LCR (delecja typu I, wielkość ok. 1,4Mpz, obejmująca 14 różnych genów) lub pomiędzy genem JJAZ1 i jego pseudogenem (delecja typu II, wielkość ok. 1,2Mpz, obejmująca 13 różnych genów, powstająca w wyniku nieprawidłowej rekombinacji genów JJAZ). Pacjenci, u których stwierdzono obecność mikrodelecji chromosomu 17 manifestują szersze spektrum objawów klinicznych, objawy występują we wcześniejszym wieku, zaś ewentualne rokowanie jest mniej korzystne (41). Ze względu na bardzo częste występowanie zaburzeń pigmentacji u osób z rozpoznaniem NF1 zasugerowano, że neurofibromina może być niezbędna dla prawidłowego rozwoju, różnicowania i funkcjonowania melanocytów. W badaniach in vitro wykazano, że ekspresja genów kodujących markery charakterystyczne dla melanocytów, regulowana jest przy udziale ścieżki sygnałowej RAS/RAF/ MAPK. Utrata jednej kopii genu NF1 powodująca wzrost aktywności białka Ras wiąże się ze wzrostem poziomu transkrypcji tych genów, co może sprzyjać zaburzeniom w rozkładzie barwnika w komórkach skóry (42). ϱ͘<KFE/ Większość opisanych genodermatoz to choroby z tzw. grupy „chorób rzadkich” (choroby sieroce), których częstość jest niższa niż 5/10 tys. osób. Nie mniej stanowią znaczący problem społeczny i diagnostyczny, jak również wyzwanie dla lekarza klinicysty. Ogromną rolę w opiece nad chorymi na choroby rzadkie odgrywają organizacje pozarządowe zrzeszające m.in. pacjentów i ich rodziny. W Polsce istnieje Krajowe Forum na Rzecz Terapii Chorób Rzadkich ORPHAN (www.rzadkiechoroby.pl) zrzeszające stowarzyszenia działające na rzecz pacjentów z tymi chorobami, którego głównym celem jest doprowadzenie do zorganizowania właściwego i efektywnego systemu leczenia i opieki nad osobami chorymi na choroby sieroce. W przypadku opisanych jednostek chorobowych na szczególną uwagę zasługuje międzynarodowe stowarzyszenie działające na rzecz dzieci chorych na pęcherzowe oddzielanie się naskórka – DEBRA, którego oddział znajduje się także w Polsce (www.debra-kd.pl, www. ebinfo.pl) . Ze względu na ogromną wrażliwość skóry (u niektórych naskórek jest tak delikatny, że sprawia wrażenie jakby pływał na powierzchni skóry właściwej), dzieci dotknięte EB nazywa się dziećmi motylami. Kształt motyla ma też logo wspomnianej organizacji chorych i ich rodzin. 193 Pacjenci dotknięci nerwiakowłókniakowatością oraz ich rodziny mogą liczyć na wsparcie działającej w Bydgoszczy Fundacji AlbaJulia (www.albajulia-recklinghausen.pl), zaś wszyscy dotknięci chorobami genetycznie uwarunkowanymi Fundacji GEN – Stowarzyszenia na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi (www.gen.org.pl) oraz innych organizacji pożytku publicznego działających na terenie Polski. WŽĚnjŝħŬŽǁĂŶŝĂ Autorzy pragną podziękować Panu Profesorowi Jerzemu Balowi za cenne wskazówki i motywację do napisania tej pracy. W/_D/EE/dtK 1. Gawkrodger D.J.: Basic Principles. Dermatology, Elsevier Limited, 2003. 2. Shimizu H.: Shimizu’s textbook of dermatology, chapter 29: Genodermatoses: Genetic Counseling and Prenatal Diagnosis; http://www.derm-hokudai.jp/shimizu-dermatology/pdf/2901.pdf. 3. Pfendner E., Uitto J., Fine J.D.: Epidermolysis bullosa carrier frequencies in the US population, J. Invest. Dermatol., 2001, 116(3), 483-484. 4. Fine J.D., Eady R.A., Bauer E.A., Bauer J.W., Bruckner-Tuderman L., Heagerty A., Hintner H., Hovnanian A., Jonkman M.F., Leigh I., McGrath J.A., Mellerio J.E., Murrell D.F., Shimizu H., Uitto J., Vahlquist A., Woodley D., Zambruno G.: The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB, J. Am. Acad. Dermatol., 2008, 58(6), 931-950. 5. Fine J.D.: Inherited epidermolysis bullosa, Orphanet J. Rare Dis., 2010, 28, 5, 12. 6. Wertheim-Tysarowska K., Sobczyńska-Tomaszewska A., Kowalewski C., Skroński M., Swięćkowski G., KutkowskaKaźmierczak A., Woźniak K., Bal J.: The COL7A1 mutation database, Hum. Mutat, 2012, 33(2), 327-331. 7. Murata T., Masunaga T., Ishiko A., Shimizu H., Nishikawa T.: Differences in recurrent COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa: ethnic-specific and worldwide recurrent mutations, Arch. Dermatol. Res., 2004, 295(10), 442-447. 8. Gardella R., Castiglia D., Posteraro P., Bernardini S., Zoppi N., Paradisi M., Tadini G., Barlati S., McGrath J.A., Zambruno G., Colombi M.: Genotype-phenotype correlation in Italian patients with dystrophic epidermolysis bullosa, J. Invest. Dermatol., 2002, 119(6), 1456-1462. 9. Wertheim-Tysarowska K., Sobczyńska-Tomaszewska A., Kowalewski C., Kutkowska-Kaźmierczak A., Woźniak K., Niepokój K., Klausegger A., Sypniewska-Jutkiewicz J., Stępień A., Bal J.: Novel and recurrent COL7A1 mutation in the Polish population, Eur. J. Dermatol., 2012, Jan 19, [Epub ahead of print]. 10. Dang N., Murrell D.F.: Mutation analysis and characterization of COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa, Exp. Dermatol., 2008, 17(7), 553-568. 11. Almaani N., Liu L., Dopping-Hepenstal P.J., Lai-Cheong J.E., Wong A., Nanda A., Moss C., Martinéz A.E., Mellerio 194 Katarzyna Wertheim-Tysarowska i wsp. J.E., McGrath J.A.: Identical glycine substitution mutations in type VII collagen may underlie both dominant and recessive forms of dystrophic epidermolysis bullosa, Acta Derm. Venereol., 2011, 91(3), 262-266. 12. Varki R., Sadowski S., Pfendner E., Uitto J.: Epidermolysis bullosa. I. Molecular genetics of the junctional and hemidesmosomal variants, J. Med. Genet., 2006, 43(8), 641-652. 13. Fine J.D.: Premature death In epidermolysis bullosa, Life with epidermolysis bullosa, Etiology, Diagnosis, Multidiscyplinary Care and Therapy, Springer Wien New York, Wiedeń, 2009. 14. Kligys K., Hamill K., Jones J.C.R.: Hemidesmosomes and their components: Adhesion versus signaling in health and disease, Cell junctions Adhesion, development and disease, Wiley-VCH, 2008, Weinheim. 15. Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K.: Epidermolysis Bullosa with Pyloric Atresia, Gene Reviews, Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2008. 16. Dang N., Klingberg S., Rubin A.I., Edwards M., Borelli S., Relic J., Marr P., Tran K., Turner A., Smith N., Murrell D.F.: Differential expression of pyloric atresia in junctional epidermolysis bullosa with ITGB4 mutations suggests that pyloric atresia is due to factors other than the mutations and not predictive of a poor outcome: three novel mutations and a review of the literature, Acta Derm. Venereol., 2008, 88(5), 438-448. 17. Pfendner E., Rouan F., Uitto J.: Progress in epidermolysis bullosa: the phenotypic spectrum of plectin mutations, Exp. Dermatol., 2005, 14(4), 241-249. 18. Coulombe P.A., Kerns M.L., Fuchs E.: Epidermolysis bullosa simplex: a paradigm for disorders of tissue fragility, J. Clin. Invest., 2009, 119(7), 1784-1793. 19. Ołdak M., Szczecińska W., Przybylska D., Maksym R.B., Podgórska M., Woźniak K., Płoski R., Kowalewski C.: Gene dosage effect of p.Glu170Lys mutation in the KRT5 gene in a Polish family with epidermolysis bullosa simplex, J. Dermatol. Sci., 2011, 61(1), 64-67. 20. Yasukawa K., Sawamura D., McMillan J.R.: Dominant and recessive compound heterozygous mutations in epidermolysis bullosa simplex demonstrate the role of the stutter region in keratin intermediate filament assembly, J. Biol. Chem., 2002, 277(26), 23670-23674. 21. Koss-Harnes D., Høyheim B., Anton-Lamprecht I., Gjesti A., Jørgensen R.S., Jahnsen F.L., Olaisen B., Wiche G., GeddeDahl T. Jr: A site-specific plectin mutation causes dominant epidermolysis bullosa simplex Ogna: two identical de novo mutations, J. Invest. Dermatol., 2002, 118(1), 87-93. 22. Hobbs R.P., Han S.Y., van der Zwaag P.A., Bolling M.C., Jongbloed J.D., Jonkman M.F., Getsios S., Paller A.S., Green K.J.: Insights from a desmoplakin mutation identified in lethal acantholytic epidermolysis bullosa, J. Invest. Dermatol., 2010, 130(11), 2680-2683. 23. Garcia-Dorado de Unamuno P., Fernández- Lopéz E., Salazar Veloz J., Armijo M.: Incontinentia pigmenti: XXY male with a family history, Clin. Genet., 1990, 38, 128-138. 24. Berlin A.L., Paller A.S., Chan L.S.: Incontinentia pigmenti: A review and update on the molecular basis of pathophysiology, J. Am. Acad. Dermatol., 2002, 47(2),169-187. 25. Makris C., Godfrey V.L., Krähn-Senftleben G., Takahshi T., Roberts J.L., Schwartz T., Feng L., Johnson R.S., Karin M.: Female mice heterozygous for IKKγ/NEMO deficiencies develop a dermatopathy similar to the human X-linked disorder Incontinentia Pigmenti, Mol. Cell., 2000, 5, 969-979 26. Piotrowska A., Iżykowska I., Podhorska-Okołów M., Zabel M., Dzięgiel P.: Budowa białek z rodziny NF-κB i ich rola w procesie apoptozy, Postępy Hig. Med. Dośw., 2008, 62, 64-74. 27. Zheng C.H., Yin Q., Wu H.: Structural studies of NF-κB signaling, Cell Research, 2011, 21, 183-195. 28. Sefiani A., Abel L., Heuertz S., Sinett D., Lavergne L., Labuda D., Hors-Cayla M.C.: The gene for incontinentia pigmenti is assigned to Xq28, Genomics, 1989, 4, 427-429. 29. Aradhya S., Bardaro T., Galgóczy P., Yamagata T., Esposito T., Patlan H., Ciccodicola A., Munich A., Kenwrick S., Platzer M., D’Urso M., Nelson D.L.: Multiple pathogenic and benign genome rearrangements occur at a 35 kb duplication involving the NEMO and LAGE2 genes, Hum. Mol. Genet., 2001, 10(22), 2557-2567. 30. Bardaro T., Falco G., Sparago A., Mercadante V., Molins E.G., Tarantino E., Ursini M.V., D'Urso M.: Two cases of misinterpretation of molecular results in incontinentia pigmenti and PCR based method to discriminate NEMO/ IKKγ gene deletion, Hum. Mut,. 2002, 21, 8-11. 31. The international incontinentia Pigmenti (IP) Consortium: France: Smahi A., Courtois G., Vabres P., Yamaoka S., Heuertz S., Munnich A., Israël A.; Germany: Heiss N. S., Klauck S. M., Kioschis P., Wieman S., Poustka A.; Italy: Esposito T., Bardaro T., Gianfrancesco F., Ciccodicola A., D’Urso M.; UK: Woffendin H., Jakins T., Donnai D., Steward H., Kenwrick S.J.; USA: Aradhya S., Yamagata T., Levy M., Lewis R.A., Nelson D.L.: Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-kappaB activation and is a cause of Incontinentia Pigmenti: The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium, Nature, 2000, 405, 466-472. 32. Martinez-Pomez N., Munoz-Saa I., Heine-Suner D., Martin A., Smahi A., Matamoros N.: A new mutation in exon 7 of NEMO gene: late skewed X-chromosome inactivation in an incontinentia pigmenti female patient with immunodeficiency, Hum. Genet., 2005, 118, 458-465. 33. Karwacki M.W., Woźniak W.: Nerwiakowłókniakowatość – wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba predysponująca do nowotworzenia Med. Wieku Rozwoj., 2006, 10(3 Pt 2), 923-948. 34. Williams V.C., Lucas J., Babcock M.A., Gutmann D.H., Korf B., Maria B.L.: Neurofibromatosis type 1 revisited, Pediatrics, 2009, 123(1), 124-33. 35. Messiaen L.M., Callens T., Mortier G., Beysen D., Vandenbroucke I., Van Roy N., Speleman F., Paepe A.D.: Exhaustive mutation analysis of the NF1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects, Hum. Mutat., 2000, 15(6), 541-555. 36. Trovó-Marqui A.B., Tajara E.H.: Neurofibromin: a general outlook, Clin. Genet., 2006, 70(1), 1-13. 195 Genetycznie uwarunkowane choroby skóry 37. Larizza L., Gervasini C., Natacci F., Riva P.: Developmental abnormalities and cancer predisposition in neurofibromatosis type 1, Curr. Mol. Med., 2009, 9(5), 634-53. 38. Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., Combemale P., Ferkal S., Vidaud M., Aubourg P., Vidaud D., Wolkenstein P.; members of the NF France Network: Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1, Hum. Mol. Genet., 2009, 18(15), 2768-2778. 39. Ars E., Serra E., García J., Kruyer H., Gaona A., Lázaro C., Estivill X.: Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1, Hum. Mol. Genet., 2000, 9(2), 237-247. 40. Zatkova A., Messiaen L., Vandenbroucke I., Wieser R., Fonatsch C., Krainer A.R., Wimmer K.: Disruption of exonic splicing enhancer elements is the principal cause of exon skipping associated with seven nonsense or missense alleles of NF1, Hum. Mutat., 2004, 24(6), 491-501. 41. Pasmant E., Sabbagh A., Spurlock G., Laurendeau I., Grillo E., Hamel M.J., Martin L., Barbarot S., Leheup B., Rodriguez D., Lacombe D., Dollfus H., Pasquier L., Isidor B., Ferkal S., Soulier J., Sanson M., Dieux-Coeslier A., Bièche I., Parfait B., Vidaud M., Wolkenstein P., Upadhyaya M., Vidaud D.; members of the NF France Network, NF1 microdeletions in neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype, Hum. Mutat., 2010, 31(6), E1506-151842. Diwakar G., Zhang D., Jiang S., Hornyak T.J.: Neurofibromin as a regulator of melanocyte development and differentiation, J. Cell Sci., 2008, 121(Pt 2), 167-177. Wkład Autorów/Authors' contributions Według kolejności Konflikt interesu/Conflicts of interest Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. The Authors declare that there is no conflict of interest. Nadesłano/Received: 2.02.2012 r. Zaakceptowano/Accepted: 21.05.2012 r. Published on line/Dostępne on line Adres do korespondencji: Katarzyna Wertheim-Tysarowska Zakład Genetyki Medycznej Instytut Matki I Dziecka ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa [email protected] INFORMACJA PRASOWA DĂŵŽоǁLJƑƉŝũƐŝħ͊ WK/EdE^ztEzDE/h^W%Kͳ EzD /D/͕ E:t/%<^zD >h<^h^D ^d: ^/% ^WK<K:Ez ^E͘ ,/BzD ^/% tz^W͊ ͵dKDZE/E/D><: DBK:DDz͘ ŵħĐnjĞŶŝĞďƵƌnjLJƌĂĚŽƑđnjĂďĂǁLJnjĚnjŝĞđŵŝ͘ ŽǁŝĞŵŶŝĞnjĂůĞǏŶŝĞŽĚƚĞŐŽ͕ĐnjLJƉƌŽďůĞͲ ŵĞŵũĞƐƚƐĂŵŽnjĂƑŶŝħĐŝĞ͕njďLJƚŬƌſƚŬŝƐĞŶ ĐnjLJĐnjħƐƚĞďƵĚnjĞŶŝĞƐŝħǁŶŽĐLJ͕ŶŝĞĚŽďŽƌLJ ƐŶƵŽďŶŝǏĂũČŬŽŶĚLJĐũħĮnjLJĐnjŶČŝƐƉƌĂǁŶŽƑđ ŝŶƚĞůĞŬƚƵĂůŶČĂŝnjĂƐŽďLJĐŝĞƌƉůŝǁŽƑĐŝǁLJĚĂũČ ƐŝħŵŶŝĞũƐnjĞ͘WƌŽďůĞŵLJnjŶŝĞĚŽďŽƌĞŵƐŶƵ ŶŝĞĚŽƚLJĐnjČŽĐnjLJǁŝƑĐŝĞƚLJůŬŽŵųŽĚLJĐŚ ŵĂŵ͘tWŽůƐĐĞƉŽŶĂĚϴŵŝůŝŽŶſǁŽƐſď ƵƐŬĂƌǏĂƐŝħŶĂnjĂďƵƌnjĞŶŝĂƐŶƵ͕ĂǁŬŽŶƐĞŬǁĞŶĐũŝŶĂnjųĞƐĂŵŽƉŽĐnjƵĐŝĞ͕ŽďŶŝǏŽŶČ ŬŽŶĐĞŶƚƌĂĐũħŝŶŝƐŬČĞĨĞŬƚLJǁŶŽƑđĚnjŝĂųĂŶŝĂ͘ ŽŵŽǏŶĂnjƌŽďŝđ͕ďLJƐŽďŝĞƉŽŵſĐ͍WƌnjĞĚĞ ǁƐnjLJƐƚŬŝŵnjŶĂůĞǍđƉƌnjLJĐnjLJŶLJƚƌƵĚŶŽƑĐŝ njnjĂƐLJƉŝĂŶŝĞŵŝƉŽƐƚĂƌĂđƐŝħũĞnjůŝŬǁŝĚŽͲ ǁĂđ͘EŝĞŬƚſƌĞnjƚLJĐŚƉƌnjLJĐnjLJŶŵŽǏŶĂĚŽƑđ ųĂƚǁŽƵƐƵŶČđ͘EƉ͘ũĞĚnjĞŶŝĞŐųſǁŶĞŐŽ ƉŽƐŝųŬƵƚƵǏƉƌnjĞĚƐŶĞŵ͘dĂŬĂƐLJƚƵĂĐũĂ͕ ŐĚLJnjĂƐŝĂĚĂŵLJĚŽƐƚŽųƵĚŽƉŝĞƌŽŬŝĞĚLJ ĚnjŝĞĐŝĂŬŝƑƉŝČ͕ũĞƐƚƉƌnjĞĐŝĞǏƉŽǁƐnjĞĐŚŶĂ͘ tƚĞĚLJũĞŵLJĚƵǏŽŝƉŽnjǁĂůĂŵLJƐŽďŝĞƚĞǏ ŶĂĚƌŽďŶĞƉƌnjLJũĞŵŶŽƑĐŝ͕ũĂŬůĂŵƉŬĂǁŝŶĂ͕ ĚŽďƌĂŵŽĐŶĂŬĂǁĂƉŽŬŽůĂĐũŝ͘EŽŝŵĂŵLJ ůŝĐnjĞŶŝĞďĂƌĂŶſǁnjĂŐǁĂƌĂŶƚŽǁĂŶĞ͊ <ŽůĞũŶĂƐƉƌĂǁĂƚŽŬŽŵĨŽƌƚǁŶĂƐnjĞũƐLJƉŝĂůŶŝ͘ WŽƉŝĞƌǁƐnjĞųſǏŬŽʹũĞǏĞůŝũĞƐƚŶŝĞǁLJŐŽĚŶĞ͕ njƉĞǁŶŽƑĐŝČƐŝħŶŝĞǁLJƑƉŝŵLJ͘WŽĚƌƵŐŝĞ ǁŝĞƚƌnjĞŶŝĞƉŽŬŽũƵʹƚƌnjĞďĂƚŽƌŽďŝđƉƌnjĞĚ ƐŶĞŵ͕ĂŶĂũůĞƉŝĞũƐƉĂđƉƌnjLJŽƚǁĂƌƚLJŵůƵď ĐŚŽđďLJƵĐŚLJůŽŶLJŵŽŬŶŝĞ͘WŽƚƌnjĞĐŝĞĚŽ ƐLJƉŝĂůŶŝŶŝĞƉŽǁŝŶŝĞŶĚŽďŝĞŐĂđŚĂųĂƐnjnjĂ ŽŬŶĂ͘tŵŝĂƌħŵŽǏůŝǁŽƑĐŝƵƌnjČĚnjĂũŵLJǁŝħĐ ƐLJƉŝĂůŶŝħǁŶĂũĐŝĐŚƐnjLJŵƉŽŬŽũƵ͘ dƌƵĚŶŝĞũũĞƐƚƐŽďŝĞƌĂĚnjŝđ͕ŐĚLJƉŽǁŽĚĞŵ njĂďƵƌnjĞŷƐŶƵũĞƐƚƐƚƌĞƐ͘KďĂǁLJŽĚnjŝĞĐŝ͕ ŝĐŚnjĚƌŽǁŝĞ͕ƐǁŽũČƉƌĂĐħƵƚƌƵĚŶŝĂũČƐƉŽͲ ŬŽũŶLJƐĞŶ͘:ĞƑůŝĚųƵŐŽƚƌǁĂųLJƐƚƌĞƐŶŝĞũĞƐƚ ŽĚƌĞĂŐŽǁĂŶLJ͕ŵŽǏĞƐƚĂđƐŝħƉƌnjLJĐnjLJŶČ ƉŽǁĂǏŶLJĐŚƐĐŚŽƌnjĞŷƚLJƉƵĚĞƉƌĞƐLJũŶĞŐŽ͕ ŽďũĂǁŝĂũČĐLJĐŚƐŝħŵŝħĚnjLJŝŶŶLJŵŝƌſǏŶŽͲ ƌŽĚŶLJŵŝnjĂďƵƌnjĞŶŝĂŵŝƐŶƵ͘ tĂƌƚŽǁŝħĐnjĂĚďĂđŽƐǁſũnjĚƌŽǁLJƐĞŶ͕ŶŝĞ ĐnjĞŬĂũČĐŶĂƉŽũĂǁŝĞŶŝĞƐŝħƚLJĐŚƉŽǁĂǏͲ ŶLJĐŚƉƌŽďůĞŵſǁ͘:ĞƑůŝǁŬŽŵĨŽƌƚŽǁĞũ͕ ĐŝĐŚĞũƐLJƉŝĂůŶŝŶŝĞƐƚĞƚLJǁĐŝČǏŵƵƐŝŵLJ ůŝĐnjLJđƉƌnjLJƐųŽǁŝŽǁĞďĂƌĂŶLJ͕ďLJƵƐŶČđ͕ ƐƉƌſďƵũŵLJƐŬŽƌnjLJƐƚĂđnjƐƵƉůĞŵĞŶƚſǁĚŝĞƚLJ͘ ĞnjƌĞĐĞƉƚLJŬƵƉŝŵLJŶƉ͘ƐƵƉůĞŵĞŶƚĚŝĞƚLJ ZĞůĂŵĂdžϲ&ŽƌƚĞ͘^ČǁŶŝŵĐnjƚĞƌLJƐŬųĂĚŶŝŬŝ ǁƉųLJǁĂũČĐĞŬŽũČĐŽŶĂƵŬųĂĚŶĞƌǁŽǁLJ͕ ĂƚLJŵƐĂŵLJŵƵųĂƚǁŝĂũČĐĞnjĂƐLJƉŝĂŶŝĞ͗ ǁLJĐŝČŐnjŵĞůŝƐLJ͕ŵĂŐŶĞnj͕ǁŝƚĂŵŝŶĂϲ ŝďŝŽƉĞƌLJŶĂ͘:ĞĚŶĂŬĂƉƐƵųŬĂƉƌĞƉĂƌĂƚƵ ZĞůĂŵĂdžϲ&ŽƌƚĞĚnjŝĞŶŶŝĞ͕ƉſųŐŽĚnjŝŶLJ ƉƌnjĞĚƐŶĞŵ͕ƚŽƐnjĂŶƐĂŶĂƐƉŽŬŽũŶČŶŽĐ͕ ĂƚLJŵƐĂŵLJŵŶĂůĞƉƐnjLJŬŽůĞũŶLJĚnjŝĞŷ͘ ^ƵƉůĞŵĞŶƚĚŝĞƚLJZĞůĂŵĂdžϲ&ŽƌƚĞ ũĞƐƚĚŽƐƚħƉŶLJǁĂƉƚĞŬĂĐŚďĞnjƌĞĐĞƉͲ ƚLJǁĐĞŶŝĞŽŬ͘ϭϱnjųnjĂŽƉĂŬŽǁĂŶŝĞ ϯϬŬĂƉƐƵųĞŬ͘
