Podstawy neurobiologii
advertisement
Podstawy neurobiologii • Forma zajęć • Warunki zaliczenia FORMA ZAJĘĆ – Wykłady mają charakter częściowo monitorowany, co oznacza, że jakkolwiek nie są obowiązkowe jednak wyrywkowo sprawdzana obecność jest premiowana przy zaliczeniu w postaci 1 punktu doliczonego do wyniku testu (maksymalnie 3 punkty/semestr) – Ponadto przewiduje się premie również w postaci 0.5 lub 1 punktu doliczanego do wyniku testu za wyróżniające się uczestnictwo w częściach interaktywnych wykładów (w ten sposób można uzyskać do 10% maksymalnej ilości wszystkich punktów do zdobycie w teście zaliczającym/egzaminacyjnym ) – Warunkiem zaliczenia jest zdanie testowego egzaminu (4050 pytań, testu wielokrotnego wyboru) co oznacza konieczność udzielenia prawidłowej odpowiedzi na minimum 50% plus 1 pytań. (TERMIN I i II ) – Stopień otrzymany będzie wynikał z rozkładu statystycznego punktów uzyskanych przez studentów od minimum zaliczającej ilości punktów (czyli odpowiadającej 50%+1) w górę. Oznacza to, że przynajmniej część osób na pewno otrzyma „5” (maksymalną ocenę) jednak pod warunkiem, że rozkład uzyskanych punktów umożliwi przydzielenie niższych niż „bardzo dobry” ocen. W związku z powyższym, minimalna (TEORETYCZNA !) łączna ilość punktów na ocenę „bardzo dobry” wyniesie 50% plus 5 punktów. Wyjaśnienie: 50%+1 (dost.) + 1 (dost.plus) +1 (dobry)+1 (dobry plus)+1 (bardzo dobry) punktów. W przypadku braku możliwości rozwarstwienia ocen redukowana będzie skala ocen np. z pominieciem dobry plus i dostateczny plus.. • Przydzielanie ocen, zgodnie ze skalą obowiązującą w Uniwersytecie, opierać się będzie na rozkładzie matematycznym uzyskanych punktów przez studentów, licząc punkty z testu jak i punkty dodatkowe, (tzn teoretyczna maksymalna ilość, to ilość wszystkich punktów z testu egzaminacyjnego plus punkty dodatkowe czyli za obecności i aktywność, uzyskane przez najlepszych studentów). Baza minimalna, to minimalna zaliczająca ilość punktów z testu (czyli 50% +1 prawidłowych odpowiedzi). – Dodatkowe punkty za obecność będą doliczane osobom które uzyskały minimum zaliczające (czyli 50% +1 prawidłowych odpowiedzi) Jednak studenci którzy „zbiorą” łącznie ponad 2 punkty dodatkowe (niezależnie czy za obecności czy aktywność lub łącznie), a którym braknie nie więcej niż jednej prawidłowej odpowiedzi na teście do minimum zaliczającego, otrzymają zaliczenie, jednak na ocenę wyłącznie dostateczną – W przypadku nie uzyskania zaliczenia, student będzie miał możliwość powtórnego zdania testu, w którym jest ten sam warunek minimum 50%+1 prawidłowych odpowiedzi, jednak nie uwzględniane są punkty dodatkowe za obecności i aktywność. – Zakłada się udział i pomoc ( i jest to warunek konieczny) przedstawiciela/przedstawicieli studentów w prowadzeniu „rachunkowości” dodatkowo (poza testem) uzyskiwanych punktów Przykład ustalania ocen • Test 50 pytań (minimum zaliczające to 26 pkt) • Najlepszy wynik z testu: (przykładowo) 47 • Jeśli te osoby z wynikiem 47 miały również 3 obecności oraz maks liczbe punktów bonusowych (10% z punktów do zdobycia w teście czyli 5) zatem najlepszy łączny wynik to : • 47+3+5=55 • Oceny będą przyporządkowywane wg w miarę równego (sensownego) rozkładu uzyskanych punktów między 55 i 26. • • • • • • • • • • • • • • • Tematy wykładów 01. Wykład wstępny. Podstawy fizykochemiczne i metaboliczne neurotransmisji 02. Neurotransmitery, klasyfikacja, synteza, dezaktywacja, wychwyt 03. Receptory neurotransmiterów, klasyfikacja, drogi wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału. 04.Układy monoaminergiczne i cholinergiczne mózgu. Ich rola fizjologiczna i w procesach patologicznych mózgu 05. Plastyczność synaptyczna – mechanizmy i funkcja 06. Energetyka mózgu, regulacja mózgowego przepływu krwi, procesy ekscytotoksyczne, śmierć mózgu 07. Podstawy embriogenezy układu nerwowego i przykłady najważniejszych jej zaburzeń 08. Podstawy metod czynnościowego obrazowania mózgu 09. Układy czucia somatycznego, ból. 10. Słuch i neurobiologia muzyki 11. Neuromechanizmy kontroli ruchu (w tym ruchu gałek ocznych) i ich najważniejsze zaburzenia 12. Neurobiologiczne podstawy emocji („emocjonalne serce w mózgu”) 13. Patomechanizmy neurodegeneracji jako schorzeń białek (proteinopatii). 14. Neurobiologiczne podstawy pamięci (mechanizmy, rodzaje, zaburzenia) 15. Neurobiologiczne podstawy procesów kognitywnych: świadomość, percepcja, język. PODRĘCZNIKI • Bear M.F., Connors B.W., Paradiso M.A. (Eds). „Neuroscience – Exploring the Brain” 3rd Ed., Lippincott Williams& Wilkins, Baltimore, Philadelphia 2007. • Purves D i wsp. “Neuroscience” wyd. IV. Sinauer Associates Inc. 2008. • Mason P. „Medical Neurobiology” Oxford University Press, 2011. Neurobiologia chorób „umysłowych” • Wokół depresji. Problemy farmakoterapii depresji i współistniejących schorzeń • Dariusz Adamek, Gabriel Nowak (red.) • http://www.ibuk.pl/fiszka/13202/ wokol-depresji-problemyfarmakoterapii-depresji-iwspolistniejacych-schorzen.html • Rozdział I D.Adamek: „Neurotransmisja – neurotransmitery. Układy monoaminergiczne w mózgu. • Rozdział II D.Adamek: Podstawy neurobiologii emocji i zaburzeń afektywnych. • Rozdział XV: D.Adamek, B.Tomik: Podstawy neuropatologii schorzeń neurodegeneracyjnych. Dlaczego neuroscience? • Zrozumieć układ nerwowy – Jak funkcjonuje („prawidłowo” i „nieprawidłowo”) – Jak kontroluje organizm – Jak łączy nas z otoczeniem (czucie, ekspresja) • • • • • Jak go chronić Jak poprawiać jego wydolność (np. pamięć) Jak „poprawiać” (leczyć) jego zaburzenia Dowiedzieć się czy i kiedy nas oszukuje …! Dowiedzieć się najgłębszych prawd o nas samych (kognicja) Nieco historii • Od Galena (Grecja) do Kartezjusza … płyn m-rdz. Poprzez nerwy „wyciska” mięśnie… • Luigi Galvani, Emila duBois-Reymond - elektryczna natura przewodnicwa mięsniowego • Charles Bell (Szkot) i Francois Magendie (pocz. XIX w) rozdzielność nerwów ruchowych i czuciowych • Marie Jean-Pierre Fleurens (1823) - Metoda eksperymentu ablacyjnego • Franz Joseph Gall (Austria) 1827 – podstawy frenologii • Paul Broca 1824-1880 – (1861) odkrycie „lokalizacji” funkcji („ośrodków”) • Eduard Fritsch Gustav Hitzig 1870 (na psach) David Ferrier (Anglia 187075) (na małpach) małp potwierdzenie lokalizacjio ośrodków funkcji w mózgu. • Hermann Ludwig von Helmholtz (1821-1894) – zmierzył prędkość przewodnictwa nerwowego (ponadto teoria widzenia i słuchu) • Kartezjusz : duchowy „umysł” komunikuje się poprzez szyszynkę z mózgiem frenologia 37 cech umysłu i charakteru (Gall 27, Spurzheim 37) Mózg pacjenta Broca (niejaki Leborgne) – Muzeum Dupuytren’a w Paryżu Pierre Paul Broca Przykład uszkodzenia ośr Broca – afazja ekspresyjna (motoryczna) Carl Wernicke (test znajomości/rekapitulacja wiedzy) nt. neuroanatomii Centralny układ nerwowy: mózg i rdzeń Obwodowy układ nerwowy dzieli się na: czuciowo-ruchowy, autonomiczny i enteralny Rudymenty anatomii mózgu P L Ls.123023 „Specjalizacje” kory mózgowej i innych części mózgu: • Kora skroniowa: rozpoznawanie znaczenia i natury bodźców • Kora ciemieniowa: uwaga • Kora czołowa: planowanie odpowiedzi behawioralnych • Kora limbiczna: ekspresja i odczuwanie emocji • Kora potyliczna: analiza bodźców wzrokowych • Jądra podstawy: kontrola czynności ruchowych • Wzgórze: czuciowa/”informatyczna” stacja pośrednia między korą mózgu i innymi strukturami (rdzeń, móżdżek), rola w świadomości • Móżdżek: kontrola precyzyjnych ruchów Rekap neurohistologii Rudymenty budowy mikroskopowej mózgu Kora mózgu w barwieniu HE GOLGI METHOD a) Motor neuron from ant. horn, b) pyramidal cell from cortex, d) Purkinje cell e) granule cell from cerebellum, f) Stellate cell from molecular layer of cerebellar cortex Rola astrocytów: Regulacja zewnątrzkomórkowego stężenia K+ usuwanie neuroprzekaźnika ze szczeliny synaptycznej „uszczelnianie” synaps zaopatrzenie neuronów w glukozę i mleczan współtworzenie bariery krew-mózg tworzenie membrana gliae limitans externa Fizykochemiczne i genetycznomolekularne podstawy neurotransmisji 1. Fizyka neurotransmisji 1. Zjawiska elektromagnetyczne (potencjał spoczynkowy, potencjał czynnościowy) 2. Gradienty stężeń 2. Chemia neurotransmisji 1. Chemia neurotransmiterów i ich przemian 2. (elektro)-chemia receptorów neurotransmiterów 3. Chemia szlaków sygnalizacyjnych 3. Molekularno-genetyczne aspekty neurotransmisji 1. Interakcje neurotransmisji i aparatu genetycznego komórki HCO3- 155 - 155 4 4 108 12 142 8 28 [-80mV] [ mmol/l] [potencjał spoczynkowy dla komórki mięśniowej] 370 Równanie Nernsta (Walter Nernst 1888) równanie potencjału równowagi między gradientem stężeń i „gradientem” elektrycznym: (na przykładzie potasu) [ K ]O RT ln EK zF [ K ]i [ K ]O RT E K 2,303 log10 zF [ K ]i J K zC J K mol J V(wolt) K mol mol K mol z C z C z R= stała gazowa (8,315 J K-1 mol -1); F = stała Faraday’a (96485 Culombów/mol) T=temp.Kelvina; z = wartościowość jonu Culomb = 6x1018 ładunków; V = J/C (wolt = Joul / Coulomb) Ponadto ln(x) = Log10(x) / Log10e = Log10(x) / 0,434; L Avogadry = 6 x 1023 mol-1 K+o = stężenie pozakom K+, K+i = stężenie wewnkom. K+ uproszczona postać dla temp. 370 [ K ]O EK 61,5mV Log 10 [ K ]i potencjały równowagi dla różnych jonów są różne i różnią się od potencjału spoczynkowego komórki wynoszącego np. ok. -70 mV EK = -102mV ECl = -76mV ENa = 56mV . ECa = 125mV Równanie Goldman-Hodgkin-Katza wylicza potencjał spoczynkowy komórki Równanie Goldman-Hodgkin-Katz pK [ K ]O pNa [ Na ]O pCl [Cl ]i RT Vm ln F p [ K ] p [ Na ] p [ Cl ] i Na i Cl O K Względne przepuszczalności dla jonów pK : pNa : pCl = 1 : 0,02 : 0,45 Vm = 58,2 Log [ pK[K+]o + pNa[Na+]o + pCl[Cl-]i pK[K+]i + pNa[Na+]i + pCl[Cl-]o ] Różne populacje komórek w CSN mają różne wartości potencjału spoczynkowego. Mogą wartości zależeć od pory dnia, np. neurony wzgórza są hyperspolaryzowane w nocy zmniejszając w ten sposób impulsację dokorową. 4.10 Examples of ion transporters found in cell membranes. (Part 1) 3Na Pompy jonowe „pompy jonowe”: 3Na+-2K+-ATPaza („elektrogeniczna”) Ca++-Mg+-ATPaza 3Na 2K Ważniejsze wymieniacze jonowe oraz transportery • • • • Wymieniacz 1Ca++- 1Na+ Wymieniacz 1Cl- - 1Na+/HCO3(HCO3 out = 28; ins =8) Wymieniacz 1H+- 1Na+ Na+/transportery neurotransmiterów Utrzymanie potencjałów kosztuje dużo energii (którą trzeba stale dostarczać!!) Elektrochemiczne podstawy pobudliwości neuronów Ruch jonów oznacza prąd… • Ruchy jonów w poprzek błony komórkowej zachodzą przy udziale wyspecjalizowanych struktur – tzw. Kanałów jonowych • Ruch jonów (kierunek i natężenie) zależy od napięcia i przepuszczalności (przewodnictwa) Typy kanałów jonowych: 1) napięciowo-zależne 2) aktywowane ligandem - neurotransmiterem - wtórnymi przekaźnikami - cyklicznymi nukleotydami : cAMP, cGMP - Ca2+ - fosforylacją 3) aktywowane fizyczną zmianą kształtu (rozciąganiem) 4) zależne od temperatury (z rodziny TRP) 5) zależne od kwasowości (pH – acid sensing ion channels (ASICs) 6) aktywowane światłem (channelrhodopsin 1-2 –algi) 7) kanały przeciekowe (leak channels) 3.10 Zachowanie biernego prądu wzdłuż aksonu . (Part 1) Potencjał podprogowy Pobudliwość: Potencjał czynnościowy 3.11 Propagation of an action potential. Potencjał nadprogowy Amplituda potencjału czynnościowego (od -65 do +25mV) nie zmienia si • O wartości maks. potencjału czynnościowego decyduje stężenie pozakomórkowe sodu (limituje potencjał równowagi dla sodu) • O wartości potencjału spoczynkowego decyduje stężenie potasu (wniosek: w potencjale spoczynkowym dominuje przewodnictwo potasowe) 3.12 Action potential conduction requires both active and passive current flow. (Part 1) 3.12 Action potential conduction requires both active and passive current flow. (Part 2) 3.13 Saltatory action potential conduction along a myelinated axon. (Part 1) 3.13 Saltatory action potential conduction along a myelinated axon. (Part 2) 3.14 Speed of action potential conduction in unmyelinated and myelinated axons. (Part 1) 3.14 Speed of action potential conduction in unmyelinated and myelinated axons. (Part 2) 3.14 Speed of action potential conduction in unmyelinated and myelinated axons. (Part 3) Synapsy czyli Komunikacja między neuronami • „Kończy” się fizyka zaczyna chemia… • Potem znów fizyka … 5.1 Electrical and chemical synapses differ fundamentally in their transmission mechanisms. Gdy potencjał czynnościowy dociera do złącza nerwowomięśniowego lub innej synapsy następuje otwarcie kanałów wapniowych Ca2+ wew-kom. ok. 100nM, po otwarciu kanałów 100M lub więcej (tuż przy kanale). Blokowanie transmisji przez dwuwartościowe kationy Co2+ lub Mn2+. Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona: (głównie paraneoplastyczny) jest spowodowany przeciwciałami przeciwko presynaptycznym napięciowo-zależnym kanałom wapniowym Neurotransmitery/neuroprzekaźniki • Konieczna synteza chemiczna • Zakończenie działania • System „odzysku” Neurotransmitery („klasyczne”) Neurotransmiter Typ chemiczny Prekursor Ester Cholina Glutaminian α Aminokwas α-Ketoglutaran (glutamina) Glycina α Aminokwas l-Seryna GABA Kwas γ-Aminomasłowy γ Aminokwas l-Glutaminian Adrenalina (epinephryna) Katecholamina Noradrenalina Noradrenalina(norepineph rina) Katecholamina Dopamina Dopamina Katecholamina l-Tyrozyna Octopamina Phenylamine l-Tyrozyna 5-Hydroxytryptamina (serotonina) Indoleamine l-Tryptofan Histamina Imidazoleamine l-Histydyna Ester Acetylcholina Aminokwasy Aminy biogenne Glutaminian i asparaginian – metabolity i neurotransmitery (żaden z nich nie przekracza bariery krew-mózg!) Glutamine synthase przyłącza NH3 do Glu PAG = Phosphate activated glutaminase (w mitochondriach) PAG jest też w wątrobie Nie wiadomo jak Glu „wychodzi” z mitochondriów GABA-T = transaminaza GABA-ketoglutaranu tworzy Glu z -ketoglutaranu Receptory neurotransmiterów Receptory neurotransmiterów Receptory dzielą się na: JONOTROPOWE po związaniu z ligandem otwierające kanały jonowe, dużych rozmiarów, zbudowane z podjednostek. Ich pobudzenie wywołuje szybko potencjał postsynaptyczny (PSP), który jest jednak krótkotrwały („fast-PSP”- typowo ok. 20ms) METABOTROPOWE działające poprzez aktywację GTP- wiążących białek – tzw. G-protein; stąd zwane G-protein coupled receptors GPCRs; są utworzone przez pojedynczy polipeptyd). Ich pobudzenie wywołuje długo trwający (slow-PSP) Co się stanie w błonie postsynaptycznej po otwarciu receptorowego kanału jonowego? Receptory metabotropowe 7.6 Effector pathways associated with G-protein-coupled receptors. 7.7 Neuronal second messengers. (Part 1) W jaki sposób potencjał czynnościowy przenosi informację • Informacja (np. o sile bodźca) kodowana jest w częstotliwości Pcz. Sir Roger Penrose „The Emperor’s New Mind 1989 Stuart Hameroff Hagan, S., Hameroff, S. & Tuszynski, J.(2002) "Quantum computation in brain microtubules? Decoherence and biological feasibility," Physical Reviews E, 65, 061901. Mikrotubule połączone przez MAPs Stuart Hameroff i Roger Penrose Orchestrated reduction (OR) theory Oo consciousness Figure 4. Schematic model of tubulin states. Top: Two states of microtubule subunit protein "tubulin"in whichi quantum event (electron localization) within a hydrophobic pocket is coupled to protein conformation. Bottom: Tubulin in quantum coherent superposition of both states. Figure 5. Microtubule automaton simulation (from Rasmussen et al., 1990). Black and white tubulins correspond to states shown in Figure 4. Eight nanosecond time steps of a segment of one microtubule are shown in "classical computing"mode in which patterns move, evolve, interact and lead to emergence of new patterns. Ilustracja kliniczna: rola potasu POTAS – jon niebezpieczny • 70 kg • 28L wewnątrzkomórkowej – 140 mEq/L • 14L zewnątrzkomórkowej – 4,2mEq/L – Około 98 proc. całkowitych zasobów wewnątrzustrojowych potasu znajduje się w przestrzeni wewnątrzkomórkowej, a ok. 2 proc. w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. – Prawidłowe stężenie potasu w surowicy wynosi 3,5–5,0 mEq/l. Gdy stężenie potasu w surowicy krwi spada poniżej 3,5 mEq/l, rozpoznaje się hipokaliemię. – Zasoby ustrojowe potasu wynoszą ok. 50 mEq/kg (czyli u osoby ważącej 70 kg – ok. 3 500 mEq). POTAS – jon niebezpieczny • Hyperkaliemia powoduje depolaryzację mięśnia sercowego i zatrzymanie go. Potas – jon niebezpieczny! • Hyperkalemia: – Przyczyny: • niewydolność nerek • Leki (amilorid, spironolacton, inhibitory ACE, ibuprofen, naproxen, tacrolimus) • Niewyd.kory nadnerczy (ch.Addisona) • Rozległe uszkodzenie tkanek (rabdomyoliza, oparzenia, hemoliza, tumor lysis syndrome) • Kwasica metaboliczna (uwalnianie potasu z komórek), sukcynylocholina Potas – składnik lethal injection • „Mikstura” do wykonywania wyroku śmierci: – thiopental sodium 6 g, – pancuronium bromide 150 mg, – potassium chloride 360 mEq …. • Ampułka 20 ml 15% KCl zawiera 2mEq/ml czyli w 20 ml ampułce znajduje się 40 mEq K+ (tyle max na godz. I 80/dobę) Bases of neurotransmission in the kernel of a nutshell Wnioski: podsumowanie • Neurotransmisja obejmuje zjawiska fizyczne i chemiczne. • Jedne i drugie są krytycznie uzależnione od metabolizmu (dostaw energii, zachowania równowagi wodno-elektrolitowej oraz dostaw metabolitów- m.in. Substratów do syntezy neurotransmiterów). • Potencjał czynnościowy manifestuje pobudliwość neuronu i polega na charakterystycznej sekwencji przepływów jonów • Potencjał czynnościowy jest nośnikiem przepływu informacji kodowanej częstotliwościowo Zadanie • Przetrwały stan wegetatywny (PVS) • Co to jest? Przytomność-nieświadomość ? Przytomność - nieświadomość • Przytomność: – Świadomość siebie i otoczenia – Wymaga obecności stanu czuwania i funkcji poznawczych • Zaburzenia świadomości: – Splątanie, stan majaczeniowy, letarg, śpiączka • Nieświadomość – Sen – Omdlenie – Śpiączka ( niełatwo przerwać, zmniejszenie zużycia tlenu) Stan wegetatywny • Rozległe uszkodzenie mózgowia z zachowaną wybiórczo aktywnością międzymózgowia i pnia mózgu • Przyczyny: uraz mechaniczny, epizod anoksyjnoischemiczny • Przetrwały stan wegetatywny: trwa co najmniej 1 miesiąc • Utrwalony stan wegetatywny: w zależności od przyczyny: po urazie – 12 mieś, po anoksji – 3 mieś. Stan wegetatywny kryteria wg Neurologia Merritta 2008 • Brak dowodów na świadomość siebie i otoczenia • Brak celowego powtarzalnego słownego lub pisemnego porozumienia z badającym • Brak zrozumiałej mowy i ruchów warg naśladujących mowę • Brak celowych ruchów dowolnych, naśladowniczych. • Grymasy, uśmiech, płacz nie są związane z bodźcami • Na bodźce bólowe reakcja ucieczki lub prężenia • Nietrzymanie moczu i stolca • Zachowany rytm snu i czuwania • Zmiennie zachowane odruchy pniowe i rdzeniowe • Zazwyczaj zachowana regulacja ciśnienia tętniczego krwi oraz krążenia i oddychania
