Zasady prowadzenia badań klinicznych

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leku X
u chorych z samoistnym łagodnym
nadciśnieniem tętniczym.
Zasady prowadzenia badań
klinicznych
Badanie randomizowane,
podwójnie zaślepione,
kontrolowane placebo,
wieloośrodkowe,
w dwóch grupach równoległych.
1
Proces badawczo-rozwojowy produktu
leczniczego
Badania kliniczne -koszty
Dowód skuteczności
koncepcji
Przydzielenie
kodu substancji
Badania
podstwowe
Pierwsza
dawka w
badaniach
toksykologicznych
Badania
przedkliniczne
Pierwsze
podanie u
ludzi
Badania
kliniczne
Pierwszy
wniosek
rejestracyjny
Proces
rejestracji
Pierwsze
podanie u
chorych
Ustalenie
podstawowej
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004
dawki
całkowity koszt wprowadzenia na rynek leku
innowacyjnego średnio 803 mln dolarów
1 na 5 nowych związków przechodzi pomyślnie
wszystkie fazy badań i zostaje dopuszczona do
obrotu
prawdopodobieństwo sukcesu powstania nowego
leku 10-15%
Program
wprowadzenia
do obrotu
Wprowadzenie
na pierwszy
rynek
3
przyczyny niepowodzenia wytworzenia nowego
leku:
zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa (50%
niepowodzeń)
brak dostatecznej skuteczności (25%
niepowodzeń)
względy biznesowo-strategiczne (25%
niepowodzeń)
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004
4
Dyrektywy Europejskie dotyczące badań
klinicznych
Badania kliniczne-niepowodzenia
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004
Wprowadzenie
na ostatni
główny rynek
2001/20/EC z dnia 4 kwietnia 2001
2003/94/EC dotycząca zasad Dobrej Praktyki
Wytwarzania GMP
2003/63/WE dotycząca kodeksu odnoszącego
się do produktów leczniczych
95/46/EC dotycząca ochrony danych
osobowych
5
Pozostałe wytyczne http://pharmacos.eudrs.org6
Dyrektywy Europejskie dotyczące badań
klinicznych
Rozpoczęcie badania klinicznego
Sponsor lub badacz
Dyrektywa Europejskiego Parlamentu i Rady
omawiająca uregulowania prawne i administracyjne
Wniosek +
dokumentacja
zabezpieczenie Państw Członkowskich dotyczące
wprowadzenia zasad Dobrej Praktyki Klinicznej do
Komiska Bioetyki
bada klinicznych produktów medycznych na
(60 dni +30 lub 90)
Prezes Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych (60 dni)
człowieku obowiązuje w Polsce od 01.05.2004
Centralna Ewidencja Badań Klinicznych
7
8
Rozpoczęcie badania klinicznego –
dokumentacja c.d.
Rozpoczęcie badania klinicznego dokumentacja
Dane dotyczące badanego produktu (opis)
Broszura Badacza
Protokół badania klinicznego
informacja dla pacjenta i formularz świadomej zgody
(IC)
Dokument stwierdzający zawarcie umowy
ubezpieczenia
Karta obserwacji klinicznej (CRF)
Dane dotyczące badaczy i ośrodków uczestniczących
9
w badaniu klinicznym
Rozpoczęcie badania klinicznego –
dokumentacja c.d.
Potwierdzenie uiszczenia opłaty za złożenie wniosku
Podpisany i opatrzony datą opis działalności naukowej
i zawodowej badacza
Umowy dotyczące badania klinicznego zawierane
między stronami biorącymi udział w badaniu
Certyfikaty podjednostek zaangażowanych w badanie
(laboratorium, pracownie itd..)
10
Badanie kliniczne można rozpocząć jeżeli
Komisja Bioetyki wydała pozytywną opinię
w sprawie prowadzenia badania oraz
Minister właściwy do spraw zdrowia wydał
stosowne pozwolenie
Dokumentacja niekompletna:
wyznaczony jest termin na uzupełnienie
niekompletnej dokumentacji
Brak pozwolenia Ministra właściwego do
spraw zdrowia, w przewidzianym terminie
oznacza domniemanie zgody-rozpoczęcie
badania
w trakcie postępowania o wydanie
pozwolenia na prowadzenie badania
klinicznego, możliwość jednokrotnego
uzupełnienia dokumentacji
11
12
Rodzaje badań klinicznych
Czym jest badanie kliniczne?
Przed rejestracją leku
Badania I fazy
Badania II fazy
Badania III fazy
- eksperyment
- eksperyment medyczny
- eksperyment medyczny na
ludziach
Po rejestracji leku
Badania IV fazy
13
14
Badanie kliniczne
(Clinical Trial Study)
Badanie kliniczne produktu leczniczego jest
eksperymentem medycznym z użyciem produktu
leczniczego przeprowadzonym na ludziach w
Badania kliniczne- regulacje
prawne
rozumieniu przepisów ustawy
z dnia 05.grudnia 1996
(rozdz. 2a art.37a)
Prawo farmaceutyczneFarmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska15
Juzwenko red., 2006
ICH GCP
GCP
Zasady Prawidłowego Prowadzenia Badań
Klinicznych
„Good Clinical Practice for trials on medicinal
products in the European Community.
The rules governing medicinal products in the
European Community”
opracowane przez Komisję Wspólnot
Europejskich w 1990r.
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
16
17
Od 1997 roku zalecane są dla krajów Unii
Europejskiej, Stanów Zjednoczonych i Japonii
trójstronne wskazówki ICH GCP (Tripartite
International Conference of Harmonisation
Guideline for Good Clinical Practice).
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
18
ICH GCP
Good Clinical Practice jest to
Celem opracowania tych wskazówek było
Międzynarodowy standard etyczny i
naukowy prowadzenia badań klinicznych
z udziałem ludzi zapewniający:
ustalenie:
- zunifikowanego standardu dla wszystkich
uprzednio wymienionych krajów,
wymaganych do rejestracji leku
- wspólnego standardu oceny jakości,
ochronę praw i bezpieczeństwo,
jakość i wiarygodność danych
bezpieczeństwa i skuteczności leków
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
19
20
GCP określa odpowiedzialność i
obowiązki
Good Clinical Practice - Dobra
Praktyka Kliniczna w Polsce
2004 - Zasady GCP zostały wprowadzone
do Prawa Farmaceutycznego-
Badacza
(lekarz)
obowiązujące zasady postępowania
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Komisji
Bioetyki
Odpowiedzialnych
władz i instytucji
21
22
Przepisy ICH GCP w Europiepodsumowanie
Badanie kliniczne (Clinical Trial Study)
obowiązują w krajach EU od 1997 roku jako lokalne
prawo poszczególnych państw
obowiązują w krajach EU od 01.05.2004 (Dyrektywa
2001/20/EC z 04.04.2001) jako prawo europejskie
Sponsora
obowiązują w Polsce od 20.04.2004 jako prawo,
wcześniej jako rekomendacja
to każde badanie produktu medycznego z udziałem
ludzi prowadzone w celu odkrycia lub weryfikacji
działań farmakologicznych tego produktu.
Celem badania klinicznego może być także:
identyfikacja działań niepożądanych badanego
produktu
lub ocena jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i
wydalania dla sprawdzenia skuteczności
lub bezpieczeństwa stosowanego produktu.
23
24
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Badania kliniczne I fazy
Badania kliniczne I fazy c.d.
lek po raz pierwszy jest zastosowany u ludzi
prowadzone są u zdrowych ochotników
badana grupa: kilkadziesiąt osób
substancja lecznicza podawana jest w dawce
pojedynczej w kilku stężeniach
lub w dawkach wielokrotnych w różnych odstępach
czasu
cel: ustalenie reakcji całego organizmu na nową
substancję leczniczą
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
25
Zdrowy ochotnik: w badaniu fizykalnym nie
stwierdza się żadnych oznak lub objawów
klinicznych choroby oraz żadne inne
parametry nie wskazują na dysfunkcję
narządu.
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
Badania kliniczne I fazy c.d.
26
Badania kliniczne I fazy c.d.
badania farmakokinetyki nowej substancji: wchłaniania,
dystrybucji, metabolizmu, wydalania
ustalenie zależności pomiędzy dawką, stężeniem leku a
odpowiedzią kliniczną (PK/PD), modelowanie PK/PD
wstępne ustalenie tolerancji i bezpieczeństwa osób badanych
na zastosowaną substancję leczniczą
badania interakcji lekowych
badania biorównoważności
obserwacja ewentualnych działań niepożądanych
Badania mogą by wykonywane w czasie całego
okresu procesu badawczo-rozwojowego leku
27
Szczególne rodzaje badań I fazy:
chorzy w niewydolnością wątroby
chorzy z niewydolnością nerek
badania substancji leczniczych o
potencjalnym działaniu toksycznym
(cytostatyki - chorzy z chorobą
nowotworową, leki przeciwpadaczkowe)
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
28
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
Badania kliniczne II fazy c.d.
Badania kliniczne II fazy
ustalenie optymalnego dawkowania
produktu leczniczego
układ badania obejmuje wiele grup
porównawczych – różne dawki produktu
badanego
kontrolowane placebo lub lekiem
standardowym (komparator)
uczestniczą wyselekcjonowane, homogenne
grupy chorych
po raz pierwszy badany produkt podawany
jest ludziom chorym
cel: potwierdzenie danych zebranych w
badaniach I fazy
uzyskanie podstawowych informacji
dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności
u chorych
sprawdzanie działania kilku dawek
badanego produktu
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.
29
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
30
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne II fazy c.d.
rygorystyczne kryteria włączenia i
wyłączenia
liczba badanych osób kilkaset do 1000
faza II a: badania wstępne np. ustalenie
dawki w porównaniu z placebo
faza II b: potwierdzenie skuteczności i
bezpieczeństwa w porównaniu do
standardowego leczenia
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
cel: potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa
badanego produktu w większej populacji chorych
wieloośrokowe
badana grupa: chorzy ze wskazaniami do
farmakoterapii, które później będzie przedmiotem
aplikacji o rejestrację
31
bardziej zróżnicowane grupy chorych
ścisłe kryteria włączenia i wyłączenia
32
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
Badania kliniczne III fazy c.d.
Badania kliniczne III fazy c.d.
do celów rejestracji potrzebne są dwa
podobne badania fazy III po kilka tysięcy
uczestników
faza III a: badania bezpośrednio służące do
zbierania badań do rejestracji
faza III b badania mające również cele
marketingowe
typowe badanie trwa około (średnio) 2 lat
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
Rejestracja
33
Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red.,2004
Sposoby prowadzenia klinicznych badań
kontrolowanych nowych leków (2 i 3 faza)
parami
metoda krzyżowa
porównanie dwóch grup
chorych
Jeden chory
Ten sam chory otrzymuje
Jedna grupa chorych
otrzymuje nowy lek ,
najpierw nowy lek, a
otrzymuje nowy lek ,
a drugi w tym
następnie lub placebo
druga grupa
samym czasie lek
standardowy lub
placebo
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
zakończenie badań fazy III –
przygotowanie wniosku o dopuszczenie do
obrotu produktu leczniczego
standardowy lub
34
Badania kliniczne IV fazy
obejmuje badania wykonane po rejestracji
produktu leczniczego
Cel: poszerzenie wiedzy na temat
zastosowania leku w już zaakceptowanych
wskazaniach
badania dotyczące nowych wskazań, nowych
postaci zarejestrowanego produktu leczniczego
to badania I-III fazy
placebo
35
36
Fazy badań klinicznych nowych leków
Badania czwartej fazy
Cel - dokładniejsza ocena wskazań i przeciwwskazań do
stosowania nowego leku
Obserwacja
niezarejestrowanych
dotąd działań
niepożądanych
Farmakologia kliniczna. Znaczenie
w praktyce medycznej. K.
Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Badanie
interakcji z
innymi
lekami
Ocena objawów
przedawkowania
leku i leczenia
przedawkowania
Badanie działania u:
•
•
•
•
dzieci,
osób starszych,
kobiet w ciąży,
osób z niewydolnością
37
wątroby i nerek
Podwójnie ślepa próba (doubleblind-study): badanie, w którym
ani uczestnik ani badacz, ani zespół
badawczy nie wiedzą, który ze
stosowanych sposobów leczenia
otrzymuje uczestnik badania
39
Randomizacja: proces
przydzielenia uczestników badania
do jednej z grup terapeutycznych
(leczonej lub kontrolnej), używając
doboru losowego do ustalenia
przydziału
41
Pojedyncza ślepa próba (singleblind-study): badanie, w którym
jedna ze stron, albo badacz albo
uczestnik, nie wie czy uczestnikowi
podawane jest placebo czy aktywne
leczenie
38
Screening: ocena przesiewowa
potencjalnych uczestników –
rozpatrywanie włączenia
potencjalnych uczestników do badania.
Screening failures są potencjalnymi
uczestnikami, którzy nie spełnili
jednego lub więcej kryteriów włączenia
wymaganych do zakwalifikowania
40
Podpisanie przez pacjenta
formularza świadomej zgody jest
podstawowym warunkiem
rozpoczęcia badania klinicznego
42
Z punktu widzenia prawnego i etycznomoralnego stosowanie placebo jest
obecnie krytykowane, ponieważ:
Placebo – kamienie milowe
1747 r. - pierwsze zastosowanie placebo –James Lindt (400 marynarzy)
1787 r.- pierwsze pojawienie się słowa
„placebo” w angielskim słowniku lekarskim
leczenia
XX-wiek – zastosowanie placebo jako
narzędzia farmakologicznego w
randomizowanych badaniach klinicznych
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
pozbawia chorego korzyści standardowego
nie jest używane w codziennej praktyce
klinicznej
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
43
44
Warunki dopuszczające stosowanie
placebo c.d.:
Warunki dopuszczające stosowanie
placebo:
4.
1.
Brak powszechnie uznanej standardowej
farmakoterapii danej choroby.
Skuteczność standardowej farmakoterapii jest
wątpliwa.
5.
2.
Skuteczność standardowej farmakoterapii nie
przewyższa skuteczności placebo.
Skuteczna standardowa farmakoterapia nie jest
dostępna (lub jest zbyt kosztowna).
6.
Standardowa farmakoterapia i farmakoterapia
drugiego wyboru nie jest skuteczna.
7.
Placebo jest dodatkiem do standardowej
farmakoterapii.
3.
Placebo jest standardową farmakoterapią.
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
45
46
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Eksperyment medyczny może być
przeprowadzony wyłącznie po wyrażeniu
Proces oceny etycznej badania
pozytywnej opinii o projekcie przez
niezależną Komisję Bioetyki.
Komisja Bioetyki
Ustawa o zawodzie lekarza, 5 grudnia 1996, rozdział ł4
47
48
Komisje Etyki Badań Naukowych
Niezależna Komisja Bioetyki
(Independent Ethics Committee -IEC)
Komisje Bioetyki
powoływane przy Okręgowej Izbie Lekarskiej przez
to niezależne ciało instytucjonalne, regionalne,
Okręgową Radę Lekarską,
państwowe, międzynarodowe składające się z osób
związanych zawodowo z medycyną/nauką oraz osób
przy wyższej uczelni lub przy medycznej jednostce
nie związanych z tymi dziedzinami, odpowiedzialne za
badawczo-rozwojowej przez rektora lub dyrektora
to, by dobro i prawa osób uczestniczących w badaniu
jednostki badawczo-rozwojowej na podstawie
były chronione, tym samym dające rękojmię kontroli
rozporządzenia Ministra Zdrowia z 1999r.
społecznej.
– od 1999r.
49
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Skład Komisji Bioetyki –zalecenia prawo
polskie
11-15 członków
Lekarze specjaliści i nie-lekarze z przynajmniej 10-letnim
stażem w zawodzie („po jednym” ilu?)
Badanie kliniczne można rozpocząć jeżeli
Komisja Bioetyki wydała pozytywną opinię
(60 dni na piśmie+ imienna lista ) w sprawie
prowadzenia badania oraz minister właściwy
do spraw zdrowia wydał stosowne
pozwolenie (60 dni)
Nie-lekarz nie może być zatrudniony przez podmiot
powołujący Komisję Bioetyczną
50
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Brak pozwolenia ministra właściwego
do spraw zdrowia, w przewidzianym
terminie oznacza domniemanie zgody
Przedstawiciel właściwej okręgowej rady lekarskiej
Osoby posiadające wysoki autorytet moralny i wysokie
kwalifikacje specjalistyczne
51
52
Świadoma zgoda na udział w badaniu
Zasady GCP
(Informed Consent)
Świadoma zgoda pacjenta
to proces, w którym uczestnik badania
dobrowolnie potwierdza swoją wolę
wzięcia udziału w badaniu, będąc
świadomym wszystkich aspektów
badania istotnych dla podjęcia decyzji.
53
54
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006
Formularz świadomej zgody – niezbędne
informacje
Formularz Świadomej Zgody - wymagania
Czas na przeczytanie informacji, konsultacje i podjęcie decyzji
Aktualna wersja zatwierdzona przez Komisję Bioetyki
Napisany przystępnym i zrozumiałym językiem
Podpisany przez uczestnika badania bez jakiegokolwiek
przymusu/nacisku
Podpisany przez uczestnika przed rozpoczęciem procedur
badania
Podpisany i datowany przez uczestnika badania własnoręcznie
Podpisany i datowany własnoręcznie przez osobę prowadzącą
rozmowę na udział w badaniu
Kopia dla pacjenta
55
Formularz Świadomej Zgody -wymagania
protokołu
Zgoda pacjenta powinna być wyrażona przed
jakąkolwiek procedurą badawczą!
UWAGA! Jakakolwiek czynność w związku z
planowanym włączeniem pacjenta do
badania – to np.. Odstawienie leków
dotychczas przyjmowanych, a zabronionych
w badaniu, czyli jest to procedura badawcza
Zatem: zgodę pisemną należy uzyskać
PRZED taką czynnością (odstawienie leków)57
Cele badania
Charakterystyka produktu badanego
Dostępne metody leczenia
Schemat wizyt, procedur w badaniu i czas badania
Obowiązki osoby uczestniczącej
Potencjalne korzyści
Ryzyko i działania niepożądane
Zasady dobrowolności i rezygnacji
Ubezpieczenie
Poufność
Prawa pacjenta
Nazwisko badacza, telefon
56