PRACE POGLĄDOWE
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 933–939 ISSN 1230−025X © Copyright by Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław MACIEJ RABCZYŃSKI, RAJMUND ADAMIEC, JOANNA OLSZEWSKA−ROCZNIAK Antibodies anti−HSP 60/65 – Role in Atherogenesis, Arteriosclerotic Plaque Risk Factor Przeciwciała anty−HSP 60/65 – rola w patogenezie miażdżycy, czynnik ryzyka rozwoju blaszki miażdżycowej Katedra i Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii AM we Wrocławiu, Kolegium Karkonoskie w Jeleniej Górze Streszczenie Białka szoku termicznego (HSP), stanowiące stary filogenetycznie system ochrony komórki, są skojarzone z pato− genezą miażdżycy. Uznane za tradycyjne czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie tętnicze krwi i zaburzenia meta− boliczne, zwiększają ekspresję protein HSP na powierzchni komórek śródbłonka naczyniowego. Kolejne czynniki zaangażowane w rozwój miażdżycy, do których należą przewlekłe zakażenia niektórymi częstymi patogenami, ta− kimi jak Chlamydia pneumoniae czy cytomegalowirus, powodują uszkodzenia komórek śródbłonka na zasadzie mimikry antygenowej. HSP charakteryzuje znaczna homologia struktury między gatunkami. Powstające w reakcji odpornościowej przeciwciała, skierowane przeciwko antygenom powierzchownym patogenów, reagują krzyżowo z autologicznymi molekułami HSP. Indukcja odpowiedzi immunologicznej przeciwko białkom szoku termicznego na powierzchni śródbłonka naczyniowego prowadzi do uszkodzenia endotelium, z następowym rozwojem blaszki miażdżycowej. Obecność w surowicy przeciwciał anty−HSP 60/65 w podwyższonych mianach koreluje ze stop− niem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach dogłowowych, wieńcowych i obwodowych. Niektóre ba− dania dowiodły wartości prognostycznej miana przeciwciał anty−HSP 60/65 w surowicy dla ryzyka sercowo−na− czyniowego (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 933–939). Słowa kluczowe: miażdżyca, patogeneza, czynniki ryzyka, białka szoku termicznego. Abstract Heat shock proteins (HSP), which constitiute a phylogenetically old cell protecting system, are associated with atherogenesis. Traditional risk factors; hypertension and metabolic disorders increase HSP expression on endothe− lial cell surface. Novel factors, involved in development of atheromatosis, such as chronic C. pneumoniae and CMV infections cause endothelial damage via antigenic mimicry. Conservative structure among species is charac− teristic for the HSP molecule. Chronic inflammation activates antibodies production. These antibodies cross react with endogenous human HSP 60 leading to endothelial damage, the first stage of atheromathosis. Presence of an− ti−HSP 60/65 antibodies in higher titre in serum is associated with carotid, coronary atheromathosis and peripheral occlusive artery disease. Several studies provide evidence of the prognostic value of anti−HSP 60/65 antibodies se− rum titre for assesment of cardiovascular events (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 933–939). Key words: atherosclerosis, pathogenesis, risk factors, heat shock proteins. Badania wielu zespołów badawczych dostar− czają dowodów na zaangażowanie białek szoku cieplnego w patogenezę miażdżycy. Immunizacja białkiem HSP 65 indukowała mechanizm miaż− dżycowy u królików w doświadczeniu przeprowa− dzonym przez Xu et al. [1]. W innym badaniu wy− kazano dodatnią korelację obecności przeciwciał anty−HSP z miażdżycą tętnic dogłowowych [2]. Białka szoku cieplnego (HSP – heat shock proteins) są homogenną grupą około 20 białek o konserwatywnej sekwencji aminokwasowej. Opisał je po raz pierwszy M. Rittosa [według 3] u muszki owocowej. Okazało się, że proteiny o podobnej strukturze zawierają wszystkie żywe komórki, od organizmów prokariotycznych do ko− mórek ludzkiego ciała włącznie. Ich zadaniem jest 934 M. RABCZYŃSKI, R. ADAMIEC, J. OLSZEWSKA−ROCZNIAK ochrona innych białek wewnątrzkomórkowych przed proteolizą indukowaną czynnikami streso− wymi, takimi jak: podwyższona temperatura, wol− ne rodniki, niedotlenienie, zakażenia, stres mecha− niczny i chemiczny. Duże podobieństwo budowy sugeruje niezwykle ważną rolę, jaką miał do speł− nienia w organizmie tworzony przez nie system ochrony komórkowej, przetrwały bowiem tylko te komórki, które go zawierały. Immunogenność HSP – mimikra antygenowa HSP powstają w mitochondriach i można je wykazać w cytoplazmie komórek po zadziałaniu czynnika stresowego, pełnią funkcję „opiekuńczą” w stosunku do pozostałych protein komórkowych. Część bakteryjnych białek szoku cieplnego jest za− razem antygenem powierzchniowym, przeciwko którym są wytwarzane przeciwciała w procesie odpowiedzi immunologicznej. Niektóre z bakte− ryjnych białek szoku termicznego, np. HSP 65 My− cobacterium tuberculosis czy GroEL i GroES Escherichia coli, są rozpoznawane jako antygeny tych drobnoustrojów i biorą udział w indukowaniu odporności przeciwko nim. Z uwagi na duży kon− serwatyzm struktury tych protein istnieje możli− wość wystąpienia immunologicznych reakcji krzyżowych między bakteryjnymi białkami szoku cieplnego a ich ludzkim homologiem – białkiem o masie 60 kDa (HSP 60). Także cząsteczka cHSP 60 (Chlamydia pneumoniae HSP) wykazuje podo− bieństwo struktury do ludzkiego HSP 60 [4]. W ten sposób jeden ze starszych mechanizmów ochrony komórki przed niekorzystnymi warunka− mi środowiska stałby się przyczyną inicjacji pro− cesu (auto)immunologicznego, w następstwie którego dochodzi do uszkodzenia komórek śród− błonka i zapoczątkowania tworzenia blaszki miaż− dżycowej. Białka szoku termicznego zajmowały− by w tym procesie centralną pozycję jako cel krzy− żowej reakcji odpornościowej z antygenami często występujących patogenów, jakimi są bakterie C. pneumoniae, E. coli, czy M. tuberculosis. Zja− wisko to nosi nazwę mimikry antygenowej. Zasu− gerowała ją grupa autorów w 1990 r. [5]. Hipotezę uszkodzenia śródbłonka przez przeciwciała anty−HSP 60/65 potwierdził M. Mayr [4], który wraz z zespołem badawczym wykazał cytoto− ksyczność tych przeciwciał wobec komórek śród− błonka naczyniowego. Są postulowane również inne, poza mimikrą antygenową, teorie na temat immunogenności en− dogennych, śródbłonkowych białek rodziny HSP: rozważa się możliwość zmiany struktury lub mo− dyfikacji potranslacyjnej autogennych białek szoku cieplnego pod wpływem oksydacji lub zaburzeń metabolicznych. Nie wyklucza się również możli− wości tworzenia kompleksów przez proteiny HSP z własnymi lub obcymi antygenami. Kompleksy te mogłyby stymulować limfocyty B do produkcji immunoglobulin rozpoznających cząsteczkę HSP. Możliwe, że istnieją jeszcze inne mechanizmy in− dukujące produkcję przeciwciał anty−HSP W celu potwierdzenia roli białek szoku ter− micznego jako celu immunologicznej reakcji krzy− żowej w procesie patogenetycznym miażdżycy niezbędne stało się ustalenie korelacji między obec− nością przeciwciał anty−HSP 60/65 w podwyższo− nych mianach w surowicy, a występowaniem uznanych za tradycyjne czynników ryzyka atero− genezy. Wiele przeprowadzonych badań dostar− czyło takich dowodów. Ekspresja HSP w nadciśnieniu tętniczym i zaburzeniach metabolicznych Nadciśnienie tętnicze, oprócz palenia tytoniu i zaburzeń gospodarki lipidowej, jest jednym z najsilniejszych, klasycznych czynników ryzyka miażdżycy, chociaż szlak patogenetyczny jest wie− lokierunkowy i nie jest do końca jasny. Uważa się, że podwyższone ciśnienie tętnicze krwi powoduje nasilenie sił ścinających na powierzchni śródbłon− ka, powodujących uszkodzenie komórek, co czę− ściowo mogłoby tłumaczyć umiejscowienie bla− szek miażdżycowych w obszarze odgałęzień czy podziału dużych naczyń, a także zjawisko arteria− lizacji żylnych pomostów wieńcowych. Zadziała− nie na komórki śródbłonka naczyniowego czynni− ka stresowego (sił ścinających), zwiększa ekspres− ję na powierzchni endotelium endogennych białek HSP 60. Dowiedziono tego w badaniu zaprojekto− wanym i przeprowadzonym przez Hochleitnera et al. [6] W komórkach HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cell) in vitro poddanych działa− niu nasilonych sił ścinających do wartości 30 dyn/cm2 po 12 godz. za pomocą monoklonalnych przeciwciał ML 30, reagujących krzyżowo z epito− pami HSP 65 M. tuberculosis i ludzkimi HSP 60, wykazano ekspresję białek szoku termicznego w komórkach śródbłonka. Wyniki te potwierdzono w doświadczeniu na szczurach. Zabieg chirurgicz− ny połączenia lewej tętnicy szyjnej wspólnej przez tętnicę tarczową górną z tętnicą szyjną wspólną prawą pozwolił uzyskać zwiększenie przepływu po stronie prawej do około 170%, przy jednocze− snym zmniejszeniu przepływu naczyniowego o około 70% po stronie lewej. W pobranych sek− Przeciwciała anty−HSP 60/65 w patogenezie miażdżycy cyjnie tętnicach szyjnych strony prawej wykazano w badaniu immunohistochemicznym z zastosowa− niem przeciwciał ML 30 wzrost ekspresji białek HSP, podczas gdy po stronie zmniejszonego prze− pływu (strona lewa) ekspresja była słaba. W tym badaniu stwierdzono także, że przeciwciała anty− −HSP 60/65 są zdolne do uszkodzenia komórek, na które zadziałał czynnik stresowy, nie mając jedno− cześnie powinowactwa do śródbłonka znajdujące− go się w obszarach nienarażonych na destrukcję. Badanie przeprowadzone w grupie 66 cho− rych, z podwyższonymi wartościami ciśnienia roz− kurczowego w zakresie 85–94 mm Hg, pozwoliło stwierdzić statystycznie wyższe miana przeciwciał anty−HSP 65 w surowicy w porównaniu z grupą kon− trolną [7]. Dodatkowo pacjenci mający nadciśnienie tętnicze i miażdżycę tętnic dogłowowych w porów− naniu z osobami bez tych chorób wykazywali zna− cząco większe stężenia przeciwciał anty−HSP 65. Zastanawiające są dane uzyskane u chorych palących i niepalących, zakwalifikowanych do te− go badania. Palenie tytoniu jest uznanym, jednym z lepiej udokumentowanych czynników ryzyka miażdżycy naczyń. Tymczasem u pacjentów palą− cych, z potwierdzoną miażdżycą w tętnicach szyj− nych i nadciśnieniem tętniczym stwierdzano prze− ciwciała anty−HSP 65 w niższych mianach niż w grupie palących, wolnych od nadciśnienia. Po− równując podobne grupy chorych niepalących, nie wykazano takich zależności. Autorzy artykułu su− gerują, że obserwowane zjawisko może wynikać ze zmniejszonej zdolności komórek śródbłonka do reagowania na niekorzystne warunki. Podczas gdy w normalnych warunkach po zadziałaniu czynnika uszkadzającego dochodzi do ekspresji molekuł HSP na powierzchni komórek, to u palących ten proces jest zahamowany. Zmniejszenie ekspresji białek szoku termicznego miałoby powodować większą podatność na uszkodzenie komórek śród− błonka. Dostępne na ten temat informacje są skąpe i zgłębienie tego zagadnienia wymaga dalszych ba− dań. Brakuje również odpowiedzi na pytanie, czy w dymie papierosowym znajdują się substancje od− powiedzialne za zahamowanie jednego z systemów ochrony komórek przed czynnikami stresowymi. Cząsteczki oksydowanych lipoprotein małej gęstości (ox−LDL) posiadają udokumentowaną, wielokierunkową aktywność proaterogenną [8]. Przez powinowactwo do receptora zmiatającego makrofagi, który nie rozpoznaje natywnych cząs− teczek LDL, stają się głównym składnikiem ko− mórek piankowatych. Wykazują hamujące działa− nie na rozkurcz naczynia zależne od komórek śródbłonka, cytotoksyczność w stosunku do proli− ferujących komórek, stymulują wydzielanie czyn− ników o właściwościach chemotaktycznych oraz przez indukcję ekspresji cząstek adhezyjnych uła− 935 twiają interakcje leukocytów i komórek śródbłon− ka naczyniowego. Na podstawie wyników badań opublikowanych w ostatniej dekadzie wiadomo również, że stymulują ekspresję białek HSP 60 w komórkach jednojądrzastych. Przypuszcza się, że zjawisko to może nasilać proces zapalny toczą− cy się w ścianie naczynia w przebiegu miażdżycy. Wiek jest kolejnym czynnikiem ryzyka powią− zanym z wystąpieniem objawów miażdżycy. Z trzech podstawowych obszarów naczyniowych tętnice wieńcowe mają najmniejszą średnicę, roz− wój blaszek miażdżycowych zatem w naczyniach serca najwcześniej, bo już około 55. r. życia, ujaw− nia się w postaci objawów klinicznych. Średnio 5 lat dłużej zajmuje hemodynamicznie istotne zwężenie światła tętnic szyjnych czy udowych. W piśmiennictwie światowym w ostatnim okresie pojawiły się doniesienia sugerujące, że miażdżyca rozpoczyna się już w dzieciństwie [9], wyniki ba− dań in vivo potwierdzające tę koncepcję są jednak skąpe. Ich ograniczeniem jest również dobór bada− nych populacji. Badanie ARMY (Atherosclerosis Risk−Faktors in Male Youngsters) [10] przeprowa− dzono w grupie 141 wojskowych poborowych. Grupa była homogenna co do płci, wieku i rasy. Program badań zakładał ocenę obecności klasycz− nych czynników ryzyka procesu miażdżycowego, stężenie białka C−reaktywnego, nasilenie reakcji immunologicznej przeciw białkom szoku termicz− nego HSP 60 oraz ultrasonograficzny pomiar para− metru IMT (intima/media thickness) w czterech segmentach naczyniowych (tętnice szyjne i udo− we). Duży wskaźnik IMT był skojarzony z małym stężeniem cholesterolu HDL, podwyższonym ci− śnieniem skurczowym i paleniem papierosów. Wy− kazano również obecność przeciwciał anty−HSP 60 w podwyższonych mianach u tych badanych. Od− krycie immunologicznej reakcji, skierowanej przeciw białkom HSP 60 u młodych, zdrowych dorosłych, może potwierdzać rolę tych molekuł w początkowych etapach aterogenezy. Aktywacja immunologiczna w czasie zakażenia Wzrasta liczba doniesień na temat roli prze− wlekłego zakażenia niektórymi patogenami w roz− woju miażdżycy w poszczególnych obszarach na− czyniowych. Po raz pierwszy Saikku [11] zwrócił uwagę na współwystępowanie choroby wieńcowej oraz ostrego zespołu wieńcowego z przewlekłym zakażeniem bakterią Chlamydia pneumoniae. Du− że badanie populacyjne, obejmujące grupę 826 osób, w czasie 5−letniej obserwacji potwierdzi− ło dodatnią korelację przewlekłego zakażenia bak− teryjnego ze zwiększonym ryzykiem rozwoju 936 miażdżycy w tętnicach szyjnych [12]. Niezbitych dowodów na potencjalnie proaterogenne działanie przewlekłego zakażenia w miażdżycy dostarczyło badanie Mayra et al. [13]. Potwierdziło również związek reakcji immunologicznej przeciw białkom HSP 60/65 a bakteryjnym zakażeniem w patogene− zie miażdżycy. Autorzy oceniali serologiczne wy− kładniki zakażenia Chlamydia pneumoniae, Heli− cobacter pylori oraz CMV (wirus cytomegalii), ultrasonograficznie stopień zaawansowania zmian w tętnicach szyjnych i naczyniach kończyn dolnych oraz obecność w surowicy przeciwciał anty−HSP. Pozytywną korelację zakażenia z miażdżycą w obu badanych obszarach naczyniowych zaobserwowa− no jedynie w stosunku do C. pneumoniae. Zakaże− nie H. pylori korespondowało z miażdżycą tętnic dogłowowych w populacji chorych o niskim sta− tusie społecznym. Nie zaobserwowano takich za− leżności w stosunku do trzeciego z badanych pato− genów. Obecność przeciwciał anty−HSP w pod− wyższonych mianach towarzyszyła zakażeniu C. pneumoniae i H. pylori, co sugeruje związek przewlekłego zakażenia i reakcji immunologicznej przeciw białkom szoku termicznego. Zagadnienie aktywacji immunologicznej ścia− ny naczyniowej w czasie przewlekłego zakażenia jest dość szeroko opisane. Nietrudno znaleźć pra− ce podważające rolę zakaźnych patogenów w ate− rogenezie [14]. Także w polskim piśmiennictwie można dostrzec doniesienia niepotwierdzające in− fekcyjnej teorii miażdżycy. Powyższe obserwacje przedstawił Drożdż et al. [15] na podstawie badań przeprowadzonych w grupie zaledwie 19 pacjen− tów z zaawansowanym niedokrwieniem kończyn dolnych. Celem pracy było określenie częstości występowania przeciwciał skierowanych przeciw− ko antygenom Chlamydia pneumoniae w surowi− cy, a także próba korelacji wskaźników serologicz− nych z obecnością tej bakterii w ścianie naczynia. Autorzy wyrazili opinię, że naczyniowemu umiej− scowieniu patogenu nie zawsze towarzyszy obec− ność swoistych przeciwciał w surowicy. Publikacja mogłaby potwierdzać pośrednią ro− lę zakażenia jako czynnika przełamującego tole− rancję wobec endogennych białek HSP. Zakażenie powszechnym patogenem Chlamydia pneumoniae w reakcji odpornościowej wywołuje wydzielanie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko bakteryjnym antygenom powierzchniowym. Prze− ciwciała te wykazują zdolność krzyżowej reakcji z endogennymi białkami szoku termicznego ule− gającymi ekspresji na powierzchni komórek śród− błonka. Zdolność przeciwciał, skierowanych prze− ciw białkom HSP 60/65 drobnoustrojów, do roz− poznawania swoistych epitopów ludzkich molekuł HSP 60 opisano w pracy Perschinki [16]. Inne do− świadczenie dowiodło bezpośredniej, kluczowej M. RABCZYŃSKI, R. ADAMIEC, J. OLSZEWSKA−ROCZNIAK roli przeciwciał anty−HSP 60/65 w procesie patoge− netycznym miażdżycy. Przeciwciała anty−HSP 60, uzyskane od pacjentów obciążonych chorobą wieńcową, podano myszom pozbawionym apoli− polipoproteiny E przez naczynia ogona, obserwu− jąc progresję miażdżycy w aorcie po 8 tygodniach od iniekcji przeciwciał [17]. Powyższe doświad− czenia potwierdzają zjawisko mimikry antygeno− wej, jako początkowego etapu aterogenezy i po− szerzają wiedzę o wczesnych mechanizmach pro− wadzących do rozwoju blaszki miażdżycowej. Przeciwciała anty−HSP 60/65 a zaawansowanie miażdżycy w poszczególnych obszarach naczyniowych Potwierdzeniem zaangażowania immunoglo− bulin, skierowanych przeciwko białkom szoku ter− micznego, w aterogenezę u ludzi, jest wykazanie korelacji między obecnością tych przeciwciał w surowicy a stopniem zaawansowania miażdżycy w trzech podstawowych obszarach naczyniowych. Xu et al. [18] wykazali w badanej grupie 867 mieszkańców południowego Tyrolu dodatnią korelację współwystępowania zmian miażdżyco− wych w tętnicach szyjnych w badaniu Duplex Scan z obecnością przeciwciał anty−HSP 65 w su− rowicy pacjentów w wieku 40–79 lat. Na podsta− wie wyników innego badania przeprowadzonego w grupie 180 chorych w pierwszych dwóch dobach po udarze niedokrwiennym mózgu ustalono, że udar niedokrwienny jest skojarzony ze statystycz− nie wyższymi mianami przeciwciał anty−HSP 65 w surowicy. Badanie to dowiodło, że obecność tych przeciwciał w surowicy w wysokich mianach jest niezależnym czynnikiem ryzyka udaru niedo− krwiennego mózgu [19]. Podobne dane dotyczące współwystępowania zmian miażdżycowych z obecnością w surowicy przeciwciał anty−HSP 60/65 uzyskano w opisywa− nym wcześniej badaniu [13] dotyczącym miażdży− cy kończyn dolnych. Najbogatszy materiał badawczy zebrano w od− niesieniu do udziału przeciwciał anty−HSP 60/65 w rozwoju miażdżycy tętnic wieńcowych. Zhu et al. [20] w badaniu przeprowadzonym w grupie 391 chorych diagnozowanych koronarograficznie w kierunku choroby niedokrwiennej serca wyka− zali znacząco statystycznie częstsze występowanie przeciwciał anty−HSP 60 w surowicy pacjentów, u których rozpoznano chorobę wieńcową. Także średnie miana przeciwciał anty HSP 60 pozosta− wały wyższe u tych chorych w porównaniu z ucze− stnikami badania, u których niedokrwienia mio− 937 Przeciwciała anty−HSP 60/65 w patogenezie miażdżycy kardium nie wykazano. Badacze wykazali również korelacje między wzrastającymi mianami bada− nych przeciwciał a liczbą zajętych miażdżycą tęt− nic wieńcowych. W innym badaniu ten sam zespół autorów wy− kazał korelację obecności przeciwciał anty−HSP 65 ze stopniem uwapnienia naczyń wieńcowych, sta− nem odpowiadającym przedklinicznej chorobie wieńcowej [21]. Zastanawiające pozostaje, że nie potwierdzono takiej zależności w stosunku do prze− ciwciał swoistych dla ludzkiego HSP 60 (hHSP 60). Celem badania przeprowadzonego przez ja− pońskich badaczy było określenie związku między niestabilną chorobą niedokrwienną serca a stęże− niem przeciwciał anty HSP 60 [22]. Surowicę do badania pobrano od 1131 uczestników w dniu cewnikowania naczyń wieńcowych. Wykazano znamiennie statystycznie większe stężenia prze− ciwciał anty−HSP 60 w grupie chorych niż w gru− pie zdrowych ochotników. Podobną, silną zależ− ność zaobserwowano w badaniu Heltai et al. [23]. W surowicy chorych, pobranej w ciągu 3–48 go− dzin od zawału serca, stwierdzono obecność prze− ciwciał anty−hHSP 60 w znacząco wyższych staty− stycznie mianach niż w surowicy chorych ze sta− bilną dławicą piersiową lub w grupie kontrolnej. Przeciwciała anty−HSP 60/65 jako marker ryzyka sercowo−naczyniowego Prognostyczną wartość miana przeciwciał HSP 60/65 wykazał Hoppichler et al. [24] w bada− niu przeprowadzonym w grupie 195 pacjentów wolnych od tradycyjnych czynników ryzyka na− czyniowego, a zwłaszcza wolnych od zaburzeń gospodarki lipidowej, węglowodanowej, nałogu tytoniowego. W czasie prospektywnej obserwacji stwierdzono, że chorzy, którzy przebyli epizod sercowo−naczyniowy, który definiowano jako nie− stabilną dławicę piersiową, zawał serca, zabiegi rewaskularyzacyjne, udar mózgu, zgon sercowy, rekrutowali się z grupy, w której wyjściowo stwierdzono obecność przeciwciał anty−HSP 65 w podwyższonych mianach. Wyniki te potwierdzi− ła grupa autorów [25], którzy dowiedli, że obec− ność przeciwciał anty−HSP 65 w wysokich mia− nach predysponuje do wystąpienia przyszłych zda− rzeń sercowo−naczyniowych. Podobną zależność dla przeciwciał w klasie IgA, skierowanych prze− ciwko ludzkim białkom HSP (hHSP 60), obserwo− wał w swoim badaniu Huittinen [26]. Także w ba− daniach Birnie et al. [27] wykazano zależność wzrostu ryzyka sercowo−naczyniowego od wzra− stających mian przeciwciał anty−HSP 60. Badanie to przeprowadzono w grupie 588 chorych diagno− zowanych z powodu bólów dławicowych. Obser− wacja dotyczyła wystąpienia zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego śmiercią, przęsłowania tętnic wieńcowych, przez− skórnej plastyki wieńcowej lub ponownej hospita− lizacji z powodu stenokardii. Wyniki przytoczonych badań należy interpre− tować z należytą ostrożnością. Ich ograniczeniem jest mała liczba badanych osób oraz różnorodność kryteriów przyjętych jako kwalifikujące chorych do udziału w próbie. Tymczasem w piśmiennictwie można znaleźć wiele doniesień o czynnikach mają− cych wpływ na miana przeciwciał anty−HSP 60/65 w surowicy. Istnieje na przykład przekonanie, że ostre niedokrwienie zmienia ekspresję endogen− nych HSP 60, co z kolei wpływa na miano prze− ciwciał anty−HSP 60 [28]. Sugeruje się także wpływ przebytego zawału mięśnia sercowego na obniżenie miana przeciwciał anty−hHSP 60 [27]. Poza obecnym w wywiadzie incydentem ser− cowo−naczyniowym wpływ na oznaczenia mian przeciwciał anty HSP 60/65 w surowicy wydaje się, że ma przewlekłe przyjmowanie kwasu acetylo− salicylowego [27], leczenie statyną [29] i nawyki żywieniowe [30]. Udział białek HSP 60/65 i reakcji immunolo− gicznej skierowanej przeciwko tym proteinom w patogenezie miażdżycy wydaje się, że jest do− brze udokumentowany. Dane z piśmiennictwa su− gerują niezmiernie istotną rolę przeciwciał anty− ox−LDL NT wiek przew. zakażenia ekspresja HSP przeciwciała anty−HSP 60/65 palenie tytoniu uszkodzenie śródbłonka rozwój miażdżycy Ryc. 1. Rola przeciwciał anty−HSP 60/65 w patogene− zie miażdżycy. ox−LDL – utlenione cząsteczki LDL, NT – nadciśnienie tętnicze Fig. 1. The role of anty−HSP 60/65 antibodies in athero− genesis. ox−LDL – modified LDL, NT – hypertension 938 M. RABCZYŃSKI, R. ADAMIEC, J. OLSZEWSKA−ROCZNIAK HSP 60/65 w procesie aterogenezy. Czynniki ryzy− ka miażdżycy, zarówno tradycyjne, jak i niedawno poznane, stymulują ekspresję białek HSP 60/65 na powierzchni komórek śródbłonka. Powstające (au− to)przeciwciała anty−HSP 60/65 mają udowodniony cytotoksyczny potencjał w stosunku do komórek prezentujących białka szoku termicznego, uszko− dzenie śródbłonka natomiast jest pierwszym eta− pem rozwoju blaszki miażdżycowej. Z uwagi na liczne czynniki modyfikujące miano przeciwciał w surowicy i jedynie słabą korelację między miana− mi anty−hHSP 60 a anty−mHSP 65 we krwi chorych (pomimo wysokiego, sięgającego 75% stopnia ho− mologii), białka HSP 60/65 i przeciwciała skiero− wane przeciwko tym antygenom pozostają nadal przedmiotem zainteresowania wielu światowych ośrodków naukowych. Piśmiennictwo [1] Pockley AG: Heat Shock Proteins, Inflammation and Cardiovascular Disease. Circulation 2002, 105, 1012–1017. [2] Partyka Ł, Hartwich J, Kieć−Wilk B, Polus A, Wybrańska I, Dembińska−Kieć A: Miażdżyca procesem auto− immunologicznym? Przegl Lek 2001, 58, 1067–1070. [3] Black H: Heat shock proteins often called stress proteins, HSPs have evolved from biological curiosity to poten− tial therapy. Scientist 2000, 14, 21. [4] Mayr M, Metzler B, Kiechl S, Willeit J, Schett G, Xu Q, Wick G: Endothelial cytotoxicity mediated by serum antibodies to heat shock proteins of Escherichia coli and Chlamydia pneumoniae. Immune reactions to heat shock proteins as a possible link between infection and atherosclerosis. Circulation 1999, 99, 1560–1566. [5] Cohen IR: A heat shock protein, molecular mimicry and autoimmunity. Israel J Med Sci 1990, 26, 673–676. [6] Hochleitner BW, Hochleitner EO, Obrist P, Eberl T, Amberger A, Xu Q, Margreitner R, Wick G: Fluid shear stress induces Heat Shock Protein 60 expresion in endothelial cell in vitro and in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20, 617–623. [7] Frostegard J, Lemne C, Andersson B, van der Zee R, Kiessling R, de Faire U: Association of serum antibo− dies to heat−shock protein 65 with borderline hypertension. Hypertension 1997, 29, 40–44. [8] Xu Q: Role of Heat Shock Proteins in Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002, 22, 1547–1559. [9] Mcgill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, Sloop GD, Walcott JV, Troxclair DA. Malcom GT, Tracy RE, Oal− mann MC, Strong JP and for the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Research Group: As− sociation of coronary heart disease risk factors with the intermediate lesion of atherosclerosis in youth: the Patho− biological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PADY) Research Group: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20, 1998–2004. [10] Knoflach M, Kiechl S, Kind M, Said M, Sief R, Gisinger M, van der Zee R, Gaston H, Jarosch E, Willeit J, Wick G: Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Young Males. ARMY Study (Atherosclerosis Risk− Factors in Male Youngsters). Circulation 2003, 108, 1064–1069. [11] Kaźmierski R., Kozubski W: Wpływ zakażenia bakterią Chlamydia pneumoniae na rozwój miażdżycy tętnic do− mózgowych. Neurol Neurchir Pol 2002, 36, 131–142. [12] Kiechl S, Egger G, Mayr M, Wiedermann ChJ, Bonora E, Oberhollenzer F, Muggeo M, Xu Q, Wick G, Po− ewe W, Willeit J: Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis. Prospective results from a large po− pulation study. Circulation 2001, 103, 1064. [13] Mayr M, Kiechl S, Willeit J, Wick G, Xu Q: Infection, immunity and atherosclerosis. Association of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori and Cytomegalovirus with immune reaction to heat shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis. Circulation 2000, 102, 833–839. [14] Zhu J, Quyyumi AA, Rott D, Csako G, Wu H, Halcox J, Epstein SE: Antibodies to human heat−shock prote− in 60 are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Evidence for an autoimmune com− ponent of artherogenesis. Circulation 2001, 103, 1071. [15] Drożdż W, Zawilińska B, Wysocki A, Kleszcz E, Wilczek M: Chlamydia pneumoniae u chorych z miażdżyco− wym niedokrwieniem kończyn dolnych. Przegl Lek 2003, 60, 53–55. [16] Perschinka H, Mayr M, Milloning G, Mayerl C, van der Zee R, Morrison SG, Morrison RP, Xu Q, Wick G: Cross−Reactive B−Cell Epitopes of Microbial and Human Heat Shock Protein 60/65 in Atherosclerosis. Arteriosc− ler Thromb Vasc Biol 2003, 23, 1060–1065. [17] Foteinos G, Afzal AR, Mandal K, Jahangiri M, Xu Q: Anti−heat shock protein 60 autoantibodies induce athe− rosclerosis in apolipoprotein E−deficient mice via endothelial damage. Circulation 2005, 112, 1206–1213. [18] Xu Q, Willeit J, Marosi M, Kleindienst R, Oberhollenzer F, Kiechl S, Stulnig T, Luef G, Wick G: Associa− tion of serum antibodies to heat−shock protein 65 with carotid atherosclerosis. Lancet 1993, 341, 255–259. [19] Gromadzka G, Zielinska J, Ryglewicz D, Fiszer U, Czlonkowska A: Elevated levels of anti−heat shock prote− in antibodies in patients with cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2001, 12, 235–239. [20] Zhu J, Quyyumi AA, Rott D, Csako G, Wu H, Halcox J, Epstein SE: Antibodies to human heat−shock prote− in 60 are associated with the presence and severity of coronary artery disease: evidence for an autoimmune com− ponent of atherogenesis. Circulation 2001, 103, 1071–1075. [21] Zhu J, Katz RJ, Quyyumi AA, Canos DA, Rott D, Csako G, Zalles−Ganley A, Ogunmakinwa J, Wasserman AG, Epstein SE: Association of serum antibodies to heat−shock protein 65 with coronary calcification levels: sug− gestion of pathogen−triggered autoimmunity in early atherosclerosis. Circulation 2004, 109, 36–41. Przeciwciała anty−HSP 60/65 w patogenezie miażdżycy 939 [22] Hoshida S, Nishino M, Tanouchi J, Kishimoto T, Yamada Y: Acute Chlamydia pneumoniae infection with he− at−shock−protein−60−related response in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis 2005, 183, 109–112. [23] Heltai K, Kis Z, Burian K, Endresz V, Veres A, Ludwig E, Gonczol E, Valyi−Nagy I: Elevated antibody levels against Chlamydia pneumoniae, human HSP60 and mycobacterial HSP65 are independent risk factors in myocar− dial infarction and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 2004, 173, 339–346. [24] Hoppichler F, Koch T, Dzien A, Gschwandtner G, Lechleitner M: Prognostic value of antibody titre to heat− shock protein 65 on cardiovascular events. Cardiology 2000, 94, 220–223. [25] Veres A, Fust G, Smieja M, McQueen M, Horvath A, Yi Q, Biro A, Pogue J, Romics L, Karadi I, Singh M, Gnarpe J, Prohaszka Z, Yusuf S: Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Relation− ship of anti−60 kDa heat shock protein and anti−cholesterol antibodies to cardiovascular events. Circulation 2002, 106, 2775–2780. [26] Huittinen T, Leinonen M, Tenkanen L, Manttari M, Virkkunen H, Pitkanen T, Wahlstrom E, Palosuo T, Manninen V, Saikku P: Autoimmunity to human heat shock protein 60, Chlamydia pneumoniae infection, and inflammation in predicting coronary risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22, 431–437. [27] Birnie DH, Vickers LE, Hillis WS, Norrie J, Cobbe SM: Increased titres of anti−human heat shock protein 60 predict an adverse one year prognosis in patients with acute cardiac chest pain. Heart 2005, 91, 1148–1153. [28] Gupta S, Knowlton AA: Cytosolic Heat Shock Protein 60, Hypoxia, and Apoptosis. Circulation 2002, 106, 2727–2733. [29] Ghayour−Mobarhan M, Lamb DJ, Vaidya N, Livingstone C, Wang T, Ferns GA: Heat shock protein antibo− dy titers are reduced by statin therapy in dyslipidemic subjects: a pilot study. Angiology 2005, 56, 61–68. [30] Ghayour−Mobarhan M, New SA, Lamb DJ, Starkey BJ, Livingstone C, Wang T, Vaidya N, Ferns GA: Die− tary antioxidants and fat are associated with plasma antibody titers to heat shock proteins 60, 65, and 70 in sub− jects with dyslipidemia. Am J Clin Nutr 2005, 81, 998–1004. Adres do korespondencji: Maciej Rabczyński Katedra i Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii AM ul. Poniatowskiego 2 50−326 Wrocław tel.: +48 71 322 84 34 fax: +48 71 322 44 01 e−mail: [email protected] Conflict of interest: None declared Praca wpłynęła do Redakcji: 15.11.2005 r. Po recenzji: 31.05.2006 r. Zaakceptowano do druku: 21.09.2006 r. Received: 15.11.2005 Revised: 31.05.2006 Accepted: 21.09.2006
