Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej
advertisement
40 R O Z D Z I A Ł Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej Terry C. Lairmore i Jeffrey F. Moley Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 Za zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN – multiple endocrine neoplasia) typu 1 i 2 odpowiadają zmiany genetyczne w genach supresorowych i protoonkogenach. Te zespoły dziedzicznych nowotworów charakteryzują się występowaniem transformacji nowotworowej w wielu docelowych tkankach endokrynnych, a także patologicznymi zmianami tkanek nieendokrynnych. Towarzyszące im guzy endokrynne mogą mieć charakter łagodny lub złośliwy i mogą rozwijać się zarówno synchronicznie, jak i metachronicznie. W obrębie dotkniętej chorobą docelowej tkanki endokrynnej rozwój cech mikroskopowej inwazyjności lub makroskopowo ewidentnego wieloogniskowego raka jest zwykle poprzedzony występowaniem rozlanego rozrostu preneoplastycznego. W przypadku zespołów MEN genetyczna predyspozycja do rozwoju wielu nowotworów endokrynnych o złośliwym potencjale dotyczy generalnie zdrowych młodych ludzi. Co szczególnie istotne, niedawne odkrycie specyficznych genów, odpowiedzialnych za rozwój zespołów MEN 1 i 2, pozwoliło na opracowanie strategii badań genetycznych, co umożliwia wczesne podjęcie leczenia operacyjnego. Wczesna tyreoidektomia jest wskazana u chorych z genetycznym rozpoznaniem MEN 2. Celem tego zabiegu jest niedopuszczenie do dalszego rozwoju przerzutów regionalnych lub odległych raka rdzeniastego tarczycy (MTC – medullary thyroid carcinoma). Natomiast ostatnio bardziej kontrowersyjny jest wybór optymalnego momentu do wczesnej interwencji chirurgicznej w celu zapobieżenia rozsiewowi potencjalnie złośliwych guzów neuroendokrynnych (NET) u chorych z genetycznie potwierdzonym zespołem MEN 1. Zespoły MEN charakteryzuje różny wzorzec ekspresji. Zespół MEN 1 w pełnej ekspresji charakteryzuje się rozwojem mnogich guzów przytarczyc, guzów neuroendokrynnych trzustki i dwunastnicy, gruczolaków przedniego płata przysadki mózgowej, rakowiaków górnego odcinka przewodu pokarmowego i grasicy oraz innych towarzyszących nowotworów. Zespół MEN 2A charakteryzuje się rozwojem MTC, guzów chromochłonnych i guzów przytarczyc, natomiast na zespół MEN 2B składa się MTC, guzy chromochłonne, nerwiaki błon śluzowych, nieprawidłowości budowy szkieletu, ganglioneuromatoza przewodu pokarmowego i wyraźna sylwetka marfanoidalna. ZESPÓŁ GRUCZOLAKOWATOŚCI WEWNĄTRZWYDZIELNICZEJ TYPU 1 Badania genetyczne i patogeneza Gen MEN 1 początkowo zmapowany na chromosomie 11q13 w wyniku kombinacji sprzężenia genetycznego i mappingu delecji guza [1] został ostatecznie zidentyfikowany w wyniku miejscowego klonowania w 1997 roku [2]. MEN 1 jest przypuszczalnie genem supresorowym, którego białko – jak się uważa – działa hamująco na wzrost komórkowy i proliferację, stąd też całkowite wypadnięcie jego funkcji powinno prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórki i transformacji nowotworowej. Zgodnie z teorią „podwójnego uderzenia” pierwszym czynnikiem jest mutacja odziedziczona w linii germinalnej, która odpowiada za wrażliwość na nowotworzenie w obrębie dotkniętych nią tkanek. Eliminacja pozostałej kopii czynnościowej w obrębie pojedynczej komórki w wyniku przypadkowej mutacji somatycznej lub drugiego uderzenia (np. delecji genu) prowadzi 247 248 Część VIII Chirurgia endokrynologiczna do ekspansji klonalnej i rozwoju raka. Wystąpienie zindywidualizowanych czynników o charakterze drugiego uderzenia w obrębie kilku organów docelowych wyjaśnia wieloogniskowość choroby, tak charakterystyczną dla zajętych tkanek endokrynnych. Mutacje somatyczne w obrębie genu MEN 1 pojawiają się często w sporadycznych gruczolakach przytarczyc, guzach o typie insulinoma, gastrinoma, gruczolakach przysadki i rakowiakach oskrzela, potwierdzając, że utrata genu MEN 1 przyczynia się do rozwoju podgrupy niepodlegających dziedziczeniu guzów endokrynnych. Gen MEN 1 składa się z 10 eksonów o rozpiętości 9 kb genomicznego DNA i koduje 610-aminokwasowe białko, nazywane białkiem menin [2]. Ekspresja białka menin jest wszechobecna zarówno w tkankach endokrynnych, jak i nieendokrynnych. Inaczej niż w przypadku jądrowych mechanizmów sygnałowych, analiza sekwencji białka menin nie wykazuje istotnej homologii w stosunku do innych znanych rodzin białek. Sekwencja białka menin jest bardzo konserwatywna z ewolucyjnego punktu widzenia, bo wykazuje 98% zgodności z mysim MEN 1. Wypadnięcie obu alleli MEN 1 prowadzi u myszy do śmierci embrionu [3], co sugeruje, że białko menin ma zasadnicze znaczenie we wczesnym rozwoju i może odgrywać większą rolę w regulacji wzrostu komórkowego, który nie podlega regulacji w tkankach endokrynnych, zajętych chorobą w zespole MEN 1. Heterozygotyczne myszy MEN 1+/- wykazują utratę somatyczną dzikich odmian alleli MEN 1 w obrębie komórek guza [3], co prowadzi do rozwoju konstelacji guzów endokrynnych, znacząco podobnych do zespołu MEN 1 u ludzi. Białko menin jest dominującym białkiem jądrowym wiążącym się z JunD, członkiem AP-1 z rodziny czynników transkrypcyjnych, i odpowiada za transkrypcję mediowaną przez JunD. Ponadto białko menin – jak się okazało – fizycznie wchodzi w interakcję z różnymi odmianami innych białek, w tym czynnikami transkrypcyjnymi, czynnikami obróbki DNA, białkami naprawczymi DNA i białkami szkieletowymi komórki (Smad3, NF-kappaB, nm23, Pem, FANCD2, RPA2, ASK i inne) [4,5]. Wyniki wszystkich ostatnich badań nie pozwalają na jasne przedstawienie obrazu mechanizmów aktywności supresorowej białka menin, a także szczegółowe określenie jego roli w tumorogenezie endokrynnej, chociaż różne interakcje tego białka sugerują kluczową rolę w regulacji transkrypcji, obróbki i naprawy DNA oraz zachowaniu integralności cytoszkieletu. Wykazano, że nadekspresja białka menin osłabia fenotyp przekształconych komórek Ras NIH-3T3, co jest równoznaczne z jego przypuszczalną funkcją supresorową. Ponadto wysunięto przypuszczenie co do możliwej roli białka menin w ograniczaniu aktywności telomerazy w komórkach somatycznych, co przynajmniej w części tłumaczy jego właściwości supresorowe. Jak niedawno wykazano, białko menin reguluje procesy transkrypcji w obrębie zróżnicowanych komórek poprzez wiązanie i modulację aktywności metylotransferazy histonowej kompleksu białek jądrowych w kierunku aktywacji wybranych genów, do których należą zależne od cyklin kinazy inhibitorowe p27Kip1 i p18Ink4c [6,7], a także inne czynniki regulatorowe cyklu komórkowego. W kilku niedawnych badaniach zasugerowano, że poprzez promowanie modyfikacji histonu za pomocą wybranych promotorów genów białko menin promuje podtrzymywanie transkrypcji krytycznych czynników regulatorowych cyklu komórkowego o zasadniczym znaczeniu dla kontroli wzrostu normalnych komórek endokrynnych. Odkrycia te sugerują, że białko menin może odgrywać rolę mediatora podczas czynności supresyjnej poprzez regulację procesu metylacji histonów w obrębie regionów promotorowych genów HOX i p18Ink4c, p27Kip1, a być może także i innych inhibitorów CDK. Białko MML (mixed-lineage leukemia) jest zmutowaną metylotransferazą histonową, spotykaną w pewnej grupie ostrych białaczek. Wykazano, że białko supresorowe menin jest zasadniczym czynnikiem onkogenetycznym w patogenezie białaczek związanych z MML [8, 9]. Istnieje pewien nieoczekiwany paradoks, dotyczący interakcji między białkiem menin, które jest produktem białkowym genu supresorowego, i MML, który jest produktem protoonkogenu. W komórkach hematopoetycznych białko menin współdziała (zachowując się jak zasadniczy kofaktor onkogenny) ze zmutowanym białkiem MML, odgrywając z nim wspólnie rolę w patogenezie białaczki. W komórkach neuroendokrynnych dzika odmiana białka menin wchodzi w interakcje z białkiem MML, by promować ekspresję inhibitorów antyproliferacyjnych CDK (p18, p27), które odgrywają prawdopodobnie podstawową rolę w aktywności supresorowej menin. Stosując metodę mikropłytkowej analizy szerokogenowej immunoprecypitacji chromatyny, wykazano ostatnio częstą bliską kolokację białka menin z kompleksem białkowym, modyfikującym strukturę chromatyny, i potwierdzono, że może on także wiązać wiele innych promotorów poprzez alternatywny mechanizm [10]. Utrata mysiego genu supresorowego Men 1 in vitro przez mysie fibroblasty embrionalne przyspiesza cykl komórkowy poprzez przejście z fazy G0/G1- do fazy S, a in vivo związane allele Men 1 mogą być wycięte w sposób kontrolowany na pewien czas, co bezpośrednio wzmacnia proliferację komórek wysepek trzustkowych [11]. Rola białka menin jako białka supresorowego jest złożona i nie została jak dotąd całkiem wyjaśniona, pomimo tych ostatnich odkryć. W obrębie genu MEN 1 opisano ponad 300 niezależnych mutacji (omówionych w pozycji piśmiennictwa nr 12). Dlatego też istnieje prawie tak wiele unikatowych mutacji, jak wiele jest genetycznie niezależnych rodzin. Wśród rozmaitych mutacji MEN 1 znajdują się mutacje nonsensowne, zmieniające sens, zmiany ramki odczytu i delecje, a także defekty prowadzące do rozdzielenia RNA. Mutacje są rozrzucone po całej sekwencji kodującej i w obrębie połączeń genów intron-ekson (ryc. 40-1). Około jedna trzecia spośród opisanych mutacji w obrębie genu MEN 1 prowadzi do przedwczesnego zakończenia translacji i procesu wydłużania C-końcowego fragmentu białka menin. W zespole MEN 1 nie stwierdzono występowania prostej korelacji genotypowo-fenotypowej, chociaż opisano różne odmiany fenotypowe tej choroby (izolowana nadczynność przytarczyc, częste występowanie prolaktinoma). Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 249 MUTACJE GERMINALNE GENU MEN 1 149Ggt→ct G156D 1 2 *307delC 3 C241R g→a–9 4 Del 11 +1 g→c–1 g→a+1 5 6 7 *210,211delACAG Y313X 219insA Q349X 319delAT 263-266del9 *W341X 8 9 Q393X W471X 464,465delGGCC 10 559insC *N527X Rycina 40-1 Mutacje germinalne w obrębie genu MEN 1 w grupie 25 krewnych. Mutacje są rozmieszczone w obrębie dziewięciu kodujących eksonów genu. Zaburzenia genetyczne mogą obejmować zmianę sensu, mutację nonsensowną, zmianę ramki odczytu lub defekt dzielący RNA, które mogą wystąpić gdziekolwiek w obrębie eksonów kodujących i bezpośrednio otaczających je sekwencji intronów. Powyżej ryciny przedstawiono pięć defektów dzielących i dwie mutacje zmieniające sens genu MEN 1, a poniżej ryciny także siedmiu mutacji nonsensownych i sześciu mutacji zmieniających ramkę odczytu. (Za: Mutch MG, Dilley WG, Sanjurjo F et al: Germline mutations in the multiple endocrine neoplasia type 1 gene: Evidence for frequent splicing defects. Hum Mutat 13:175-185, 1999). Obecnie w wyspecjalizowanych ośrodkach możliwe jest przeprowadzenie badań genetycznych, ale z pewnymi ograniczeniami. Wykrycie mutacji wiążącej się z chorobą w rodzinie, w której już wcześniej zdefiniowano specyficzną zmianę genetyczną, jest proste. Natomiast w nowej rodzinie konieczne jest pracochłonne przebadanie kolejnych sekwencji kodujących połączenia intron-ekson w celu dokonania oceny wszystkich możliwych mutacji. Z formalnego punktu widzenia zasadnicze znaczenie dla wszechstronnego programu badań genetycznych ma poradnictwo genetyczne i uzyskanie uświadomionej zgody chorego na potencjalne wykorzystanie wiedzy, pochodzącej z przeprowadzanych badań genetycznych, w dalszym leczeniu, z zachowaniem zastrzeżeń, wynikających z prawa do prywatności i prawa do pełnej informacji medycznej. Obraz kliniczny i leczenie Podstawową cechą, która rozwija się zasadniczo u wszystkich chorych z wrodzoną mutacją MEN 1 jest hiperkalcemia spowodowana wielogruczołowym rozrostem przytarczyc. U chorych mogą także wystąpić NET trzustki i dwunastnicy, rakowiaki oskrzeli i grasicy, a także gruczolaki przedniego płata przysadki. U chorych z zespołem MEN 1 występują ponadto znacznie częściej rakowiaki oskrzeli i grasicy, guzki tarczycy, rozrost guzkowy kory nadnerczy, tłuszczaki, wyściółczaki i skórne naczyniowłókniaki. Klinicznie zespół MEN 1 jest zdefiniowany jako występowanie u chorego nowotworów w obrębie przynajmniej dwóch docelowo endokrynnych tkanek (w przytarczycach, wewnątrzwydzielniczej części trzustki, przysadce), a rodzinny zespół MEN 1 jest zdefiniowany poprzez dodatkowe występowanie przynajmniej jednego typu guza u krewnych pierwszego stopnia. Zespół MEN 1 stwierdza się równie często u mężczyzn i u kobiet, co wynika z autosomalnie dominującego sposobu dziedziczenia. Zespół MEN 1 opisano w różnych regionach geograficznych i w wielu grupach etnicznych, nie stwierdzając predylekcji do żadnej z ras. Gen MEN 1 wykazuje się zasadniczo 100% penetracją, ale różnym stopniem ekspresji, tak więc każdy z chorych może prezentować niektóre, ale niekoniecznie wszystkie składowe zespołu. Najczęstszą nieprawidłowością, występującą w MEN 1, jest wielogruczołowy rozrost przytarczyc, który zasadniczo ma miejsce u 98–100% chorych. Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy (cechujące się złośliwym potencjałem) występują u około 30–80% chorych, a guzy przysadki ujawniają się klinicznie u około 15–50% chorych. W badaniach autopsyjnych opisano zmiany patologiczne w obrębie wszystkich trzech tkanek wewnątrzwydzielniczych zasadniczo u wszystkich chorych. Guzy endokrynne, rozwijające się w przebiegu rodzinnej postaci zespołu MEN 1, w porównaniu z guzami endokrynnymi rozwijającymi się sporadycznie charakteryzują się pojawianiem się u chorych w młodszym wieku, wieloogniskowym zajęciem docelowych tkanek endokrynnych i równoległym rozwojem nowotworów w różnych tkankach endokrynnych. Manifestacja kliniczna zespołu u chorych z MEN 1 zależy od rodzaju zajętej tkanki endokrynnej, rodzaju produkowanego w nadmiarze hormonu lub miejscowego oddziaływania masy guza, a także od skłonności nowotworu do złośliwej progresji. W przeszłości najczęstszymi dolegliwościami zgłaszanymi przez chorych były ciężkie dolegliwości wrzodowe lub hipoglikemia, będące następstwem nadmiaru hormonów. W ostatnim czasie główną przyczyną śmiertelności u chorych z zespołem MEN 1 jest złośliwa progresja nowotworów neuroendokrynnych trzustki bądź też złośliwych rakowiaków klatki piersiowej. Przytarczyce Najczęstszą patologią endokrynną (>98% chorych) w zespole MEN 1 są wielogruczołowe zmiany guzowate przytarczyc. Guzy przytarczyc w zespole MEN 1 są wynikiem rozrostu klonalnego wskutek inaktywacji obu alleli genu supresorowego MEN 1, do czego do- 250 Część VIII Chirurgia endokrynologiczna Rycina 40-2 Fotografia czterech przytarczyc, wyciętych choremu z zespołem MEN 1, ułożonych zgodnie z ich lokalizacją na szyi. Zwraca uwagę asymetria guzów przytarczyc ze znacznie powiększonymi górnymi przytarczycami i słabiej powiększonymi dolnymi przytarczycami. Przytarczyca lewa dolna była zlokalizowana w obrębie górnego bieguna grasicy. chodzi w następstwie dwóch odrębnych zdarzeń, stąd też ze ściśle genetycznego punktu widzenia mają charakter mnogich gruczolaków [13]. Przeciwnie jest w przypadkach sporadycznej pierwotnej nadczynności przytarczyc, gdy mniej niż 15% chorych ma chorobę wielogruczołową. Powiększenie przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1 zwykle ma charakter asymetryczny (ryc. 40-2), co zawsze stwierdza się w przypadku jednorazowej interwencji [13]. Zazwyczaj pierwszą biochemiczną nieprawidłowością, wykrywaną u chorych z MEN 1, jest hiperkalcemia, która może wyprzedzać o kilka lat wystąpienie klinicznych objawów NET trzustki lub gruczolaka przysadki. Bezobjawową hiperkalcemię stwierdza się u wielu chorych w toku wieloletniej obserwacji. Czasem zdarzają się kamica nerkowa lub powikłania w zakresie kośćca, lecz niezbyt często. Zasadniczo nadczynność przytarczyc u chorych z MEN 1 ujawnia się we wcześniejszym wieku i zazwyczaj powoduje łagodniejszą hiperkalcemię niż obserwowana u chorych ze sporadyczną postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc. Rozpoznanie polega na wykazaniu podwyższonego osoczowego stężenia wapnia z towarzyszącym nieadekwatnie podwyższonym stężeniem parathormonu (PTH). Chorzy z MEN 1 mają zwykle znacznie podwyższone wydalanie wapnia w 24-godzinnej zbiórce moczu. U chorych z genetycznie potwierdzonym zespołem MEN 1, przechodzących prospektywne biochemiczne badania przesiewowe, moment wystąpienia hiperkalcemii występuje zazwyczaj między 11 a 14 rokiem życia [14] (ryc. 40-3). Celem leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1 jest osiągnięcie moż- OSOCZOWE STĘŻENIE WAPNIA A WIEK CHORYCH Z POTWIERDZENIEM GENETYCZNYM Osoczowe stężenie wapnia (mg/dl) 11,5 Pacjent 1 Pacjent 2 Pacjent 3 Pacjent 4 Pacjent 5 Pacjent 6 11 10,5 10 9,5 9 0 5 10 15 20 25 Wiek (lata) Rycina 40-3 Osoczowe stężenia wapnia w zależności od wieku i płci chorych genetycznie obciążonych zespołem MEN 1. Dane te zbierano prospektywnie po genetycznym potwierdzeniu rozpoznania. Każda krzywa jest oznaczona innym kolorem i dotyczy innego chorego zgodnie z legendą zamieszczoną w górnym lewym rogu. Osoczowe stężenie wapnia (mg/dl) przedstawiono w odniesieniu do wieku (lata). Górna granica zakresu referencyjnego dla wapnia została oznaczona linią przerywaną. W tej wyselekcjonowanej podgrupie chorych z dodatnim wynikiem badań genetycznych, obserwowanych prospektywnie, ewidentny jest gwałtowny wzrost stężenia wapnia między dziesiątym a piętnastym rokiem życia. (Za: Lairmore TC, Piersall LD, DeBenedetti MK et al.: Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 [MEN1]. Ann Surg 239:637-647, 2004). liwie najniższego odsetka nawrotowej hiperkalcemii przy jednoczesnej minimalizacja ryzyka wystąpienia utrwalonej niedoczynności przytarczyc. Ze względu na to, że chorzy z MEN 1 mają chorobę wielogruczołową, w grupie tej obserwuje się znacząco wyższy odsetek nawrotowej i przetrwałej nadczynności przytarczyc po paratyreoidektomii niż u chorych ze sporadyczną pierwotną nadczynnością przytarczyc. Do ostatnio akceptowanych zabiegów operacyjnych u chorych z MEN 1 zalicza się albo subtotalną paratyreoidektomię (usunięcie 3 i pół przytarczycy) z pozostawieniem remnantu przytarczycy na szyi, albo całkowitą paratyreoidektomię (wycięcie całkowite wszystkich czterech przytarczyc) z autotransplantacją tkanki przytarczyc do mięśni przedramienia. Konieczne jest także wykonanie tymektomii z dostępu szyjnego ze względu na możliwość ektopowej lokalizacji tkanki przytarczycowej lub obecność dodatkowej przytarczycy w jednym z górnych biegunów grasicy. Generalnie u chorych z MEN 1 przed pierwszym zabiegiem operacyjnym nie ma potrzeby wykonywania przedoperacyjnych badań obrazowych, ponieważ właściwe ich leczenie i tak polega na wykonaniu obustronnej eksploracji szyi ze śródoperacyjną identyfikacją wszystkich czterech przytarczyc. Nieinwazyjne badania lokalizacyjne, takie jak scyntygrafia przytarczyc i badanie USG szyi, są natomiast pomocne w lokalizacji przytarczyc przed zabiegiem reoperacji. Wciąż trwa dyskusja na temat optymalnego zabiegu operacyjnego w zakresie przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1. W okresie do 5 lat po zabiegu odsetek nawrotowej nadczynności przytarczyc u chorych z chorobą wielogruczołową w przebiegu MEN 1 wynosi od 30–40%, co odzwierciedla genetyczne podłoże predyspozycji, wynikającej z istnienia „pierwszego uderzenia” w każdej komórce przytarczyc. Potencjalną zaletą całkowitej paratyreoidektomii i heterotropowej autotransplantacji do przedramienia jest możliwość łatwiejszego leczenia nawrotowej nadczynności przytarczyc, jeżeli dojdzie do jej wystąpienia, poprzez wycięcie przeszczepionej tkanki, co można zrobić w znieczuleniu miejscowym (unikając ewentualnych powikłań powtórnej operacji w obrębie szyi). Subtotalna resekcja – jak uważa wielu autorów – prowadzi do podobnych wyników bez narażania się na ryzyko utrwalonej hipokalcemii w przypadku niewydolności autoprzeszczepu [15, 16]. W ostatnim czasie oba sposoby leczenia dają zasadniczo takie same rezultaty, a odpowiedź na pytanie, która z technik jest lepsza, będzie możliwa po uzyskaniu wyników prospektywnych badań z randomizacją. Późna transplantacja autologicznej tkanki przytarczyc, poddanej krioprezerwacji, zmniejsza odsetek chorych z przetrwałą pooperacyjną hipokalcemią po obu wyżej omówionych zabiegach. W jednym z ostatnich badań [17] w około 60% przypadków autoprzeszczepione tkanki krioprezerwowanych przytarczyc wykazywały cechy żywotności przeszczepu w badaniu gradientu żylnego stężenia PTH między ramieniem po stronie przeszczepu i stronie przeciwnej, a w 40% przypadków autoprzeszczepy zapewniały wystarczającą suplementację. Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 251 Trzustka i dwunastnica Drugą co do częstości składową zespołu MEN 1 są NET dwunastnicy i trzustki. U 30–80% (w zależności od metodyki badania) chorych z MEN 1 rozwijają się klinicznie jawne guzy. Guzy te, razem z rakowiakami wewnątrz klatki piersiowej, niosą ze sobą istotny potencjał złośliwości i odpowiadają za większość powikłań i śmiertelność u chorych z MEN 1. Zmiany patologiczne są zazwyczaj wieloogniskowe, a rozlany rozrost komórek wysepek trzustkowych i tworzenie mikrogruczolaków mogą następować w obszarach trzustki odległych od makroskopowo widocznego guza. Guzy gastrinoma często występują w obrębie ściany dwunastnicy lub w okolicy pozatrzustkowej. Guzy okolicy głowy trzustki i dwunastnicy u chorych z MEN 1 powodują objawy, wynikające albo z ich nadmiernej czynności wydzielniczej, albo z efektu masy guza, i cechują się dużym potencjałem złośliwienia. U chorych z MEN 1 najczęściej występują nieczynne hormonalnie NET trzustki oraz NET wydzielające polipeptyd trzustkowy. Najczęstszym czynnym hormonalnie guzem NET u chorych z MEN 1 jest gastrinoma. Do objawów stwierdzanych u chorych z hipergastrynemią lub zespołem Zollingera-Ellisona (ZES) należą bóle w nadbrzuszu, zapalenie refluksowe przełyku, biegunka wydzielnicza i utrata masy ciała. W obecnych czasach, kiedy w leczeniu rozpowszechnione są inhibitory pompy protonowej, czynna postać choroby wrzodowej jest stwierdzana w chwili rozpoznania u około 20% chorych. Czasami chorzy mogą doświadczać ciężkiej skazy wrzodowej, a także zwężenia lub perforacji przełyku, spowodowanego zapaleniem refluksowym. Rozpoznanie gastrinoma polega na wykazaniu hipersekrecji kwasu żołądkowego (>15 mEg/l u nieoperowanych chorych, lub >5 mEq/l u chorych po przebytym leczeniu operacyjnym choroby wrzodowej) w powiązaniu z podwyższonym osoczowym stężeniem gastryny na czczo (>100 pg/ml). Rozpoznanie może potwierdzić nieprawidłowy wynik testu z sekretyną. Guzy gastrinoma, rozwijające się u chorych z MEN 1, są zazwyczaj złośliwe (około 80%), co potwierdzają przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych bądź przerzuty odległe. Dawniej uważano, że gastrinoma lokalizują się głównie w obrębie głowy trzustki w rejonie tzw. trójkąta gastrinoma. Nowsze dane sugerują, że gastrinoma u chorych z MEN 1 występują częściej w ścianie dwunastnicy [18,19] (ryc. 40-4). Ze względu na małą wielkość gastrinoma mogą nie zostać zlokalizowane w przedoperacyjnych badaniach obrazowych, takich jak tomografia komputerowa (TK) i angiografia. Gastrinoma w obrębie ściany dwunastnicy i głowy trzustki bywają z powodzeniem lokalizowane za pomocą ultrasonografii endoskopowej. Istnieją kontrowersje co do możliwości rozwoju gastrinoma pierwotnie w obrębie węzłów chłonnych. Chociaż niekiedy uzyskiwano biochemiczne wyleczenie po wycięciu gastrinoma w lokalizacji węzłowej [20], to nie ma jasności, czy nie są to przypadki ukrytego i niezlokalizowanego ogniska pierwotnego gastrinoma w obrębie trzustki lub ściany dwunastnicy z przerzutami do węzłów chłonnych.
