Paweł Lesiak

UKŁAD KRĄŻENIA A SEPSA
Paweł Lesiak
Na podstawie: Sepsis and the heart J.D. Hunter and M. Doddi
British Journal of Anaesthesia 104 (1): 3-11 (2010)
WPROWADZENIE
•
Posocznica jest wiodącą przyczyną śmierci pacjentów w stanie krytycznym.
•
Częstość występowania posocznicy wzrasta drastycznie w wieku podeszłym, a wiek
stanowi niezależny wskaźnik rokowniczy.
•
Posocznica jest złożoną jednostką chorobową mającą wpływ na układ
immunologiczny oraz odpowiedź zapalną organizmu.
•
Ciężka sepsa definiowana jest jako sepsa z niewydolnością narządową, a
współistnienie hipotensji nie reagującej na podaż dożylną płynów pozwala rozpoznać
wstrząs septyczny.
WPROWADZENIA CIĄG DALSZY
•
Obecnie w rozpoznaniu sepsy uwzględnia się dysfunkcję mięśnia sercowego, a niski
wskaźnik sercowy lub echokardiograficzne wykładniki niewydolności serca są jednymi
z kryteriów rozpoznania ciężkiej sepsy.
•
W czasach przed inwazyjnym monitorowaniem układu krążenia rozróżniano dwie
fazy wstrząsu septycznego:
•
wstrząs gorący – ciepłe kończyny i dobrze napięte tętno; tzw. faza hiperdynamiczna;
•
wstrząs zimny – zimne kończyny, nitkowate, słabo napięte tętno; tzw. faza
hipodynamiczna.
WPROWADZENIA CIĄG DALSZY
•
Zauważono również, że pacjenci we wstrząsie septycznym bez hipowolemii mają cechy krążenia
hiperdynamicznego z prawidłowym lub podwyższonym rzutem serca (CO) i niskim
systemowym oporem naczyniowym (SVR).
•
Zastosowanie cewnika Swana-Ganza pozwoliło ujawnić, że pacjenci prawidłowo resuscytowani
płynowo mają prawidłowy lub podwyższony rzut serca (CO) oraz niski opór systemowy (SVR).
•
Stwierdzono, że powodem fazy zimnej jest niewłaściwa resuscytacja płynami oraz względna
hipowolemia.
•
Wykazano również, że pomimo prawidłowego rzutu serca i utrzymania prawidłowej objętości
wyrzutowej wielu pacjentów ma objawy niewydolności krążenia – redukcja frakcji wyrzutowej.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
Zaburzenia czynności lewej komory u pacjentów we wstrząsie septycznym po raz
pierwszy rozpoznano znakując krew radioizotopowo i wykonując jednocześnie
pomiar rzutu serca metodą termodylucji. Wykazano że, istnieje spójny
hemodynamicznie profil wysokiego rzutu serca, niskiego oporu systemowego i
prawidłowej objętości wyrzutowej.
•
Wykazano również, że u 10 z 20 pacjentów lewokomorowa efektywna frakcja
wyrzutowa (LVEF) utrzymywała się poniżej 0,4 przez pierwsze 2 dni od
wystąpienia objawów wstrząsu septycznego.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
U 10 z 13 pacjentów którzy przeżyli, LVEF było poniżej 0,4, a wszyscy mieli znacznie
podwyższone lewokomorowe objętości końcowoskurczowe i
końcoworozukrczowe.
•
U pacjentów którzy zmarli frakcja wyrzutowa była większa, a objętości
końcowoskurczowe niższe. Sugeruje to, że poszerzenie komór i depresja mięśnia
sercowego mają znaczenie ochronne.
•
Wykazano również, że u chorych którzy przeżyli następował stopniowy, 10-cio
dniowy, powrót wartości frakcji wyrzutowej (EF) i objętości komorowej do normy.
U zmarłych wartości EF i objętości komorowej nie ulegały zmianom w czasie badań.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
W celu pomiaru odpowiedzi na podaż płynów stosowano kaniulację prawego
serca oraz angiografię przy zastosowaniu znakowania radioizotopowego.
•
W badaniach wykazano znaczące zmniejszenie funkcjonalności komór u
pacjentów z posocznicą w porównaniu do chorych, którzy otrzymywali podobną
ilość płynów ale nie mających rozpoznanej posocznicy. Wartością mierzoną był
indeks pracy wyrzutowej lewej komory (Left Ventricle Stroke Work Index).
•
Inne badania, przeprowadzone na grupie 35 pacjentów z rozpoznaniem wstrząsu
septycznego potwierdziły, w 94% przypadków, zmniejszenie wartości LVSWI.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
Nowsze badania, wykorzystujące echokardiografię przezprzełykową, wykazały istnienie znacznego
stopnia hipokinezy komorowej u 26 z 67 pacjentów wentylowanych mechanicznie.
•
Dodatkowo, 14 pacjentów wymagających podaży noradrenaliny przez okres 24-48 godzin,
doświadczyło dysfunkcji lewej komory prowadzącej do hipokinezy u 60% z ogólnej liczby 67 chorych.
•
W kolejnych badaniach (90 pacjentów we wstrząsie septycznym, wentylowanych mechanicznie)
wykazano prawidłowe wartości rozkurczowej objętości lewokomorowej ze współistniejącym
obniżeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej, LVEF, prowadzącej do znacznego zmniejszenia
lewokomorowej objętości wyrzutowej.
•
Znamiennym jest fakt, że do największych zaburzeń w funkcjonowaniu lewej komory dochodziło u
pacjentów którzy przeżyli wstrząs septyczny.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
Prospektywne badania echokardiograficzne 34 chorych w ciężkiej sepsie lub we
wstrząsie septycznym ujawniły występowanie ciężkich zaburzeń funkcjonowania
mięśnia sercowego określanych na podstawie oceny kurczliwości mięśnia
sercowego u 44% pacjentów.
•
W badaniach przeprowadzonych na grupie 183 pacjentów we wstrząsie
-1
-2
septycznym wykazano, u 35% chorych, niski indeks sercowy (CI<3lm m ) przy
przyjęciu.
•
Badanie echokardiograficzne tych pacjentów ujawniło występowanie, w większości
przypadków, hipokinezy lewej komory.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
Ciężka sepsa jak i wstrząs septyczny mogą również modyfikować fazę rozkurczową pracy
mięśnia sercowego.
•
W badaniach, dopplerowska ocena przepływu przez zastawkę mitralną, przeprowadzonych u 13
pacjentów we wstrząsie septycznym, 10 pacjentów mających sepsę bez wstrząsu septycznego i
33 pacjentów będących grupą kontrolną, wykazano nieprawidłowy przepływ przez zastawkę
mitralną u wszystkich chorych septycznych w porównaniu do grupy kontrolnej.
•
W badaniach wykorzystujących inwazyjne techniki monitorowania hemodynamicznego wraz z
echokardiografią przezprzełykową i echokardiografią dopplerowską wykazano, u pacjentów
septycznych, niewydolność serca: od izolowanych zaburzeń w fazie rozkurczu do niewydolności
skurczowo-rozkurczowej.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA LEWEJ KOMORY
•
W kilku badaniach oceniano relaksację lewej komory u pacjentów we wstrząsie
septycznym.
•
Prospektywne badania funkcji lewej komory u 54 chorych ze wstrząsem
septycznym wykorzystujące TOE ujawniły izolowane i odwracalne zaburzenia
relaksacji lewej komory u 20% pacjentów. Zaburzenia te były powiązane ze
znaczącym wzrostem stężenia troponiny I, TNF-α, IL-8 i IL-10.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA PRAWEJ KOMORY
•
Funkcja prawej komory jest również modyfikowana przez sepsę lub wstrząs septyczny.
•
Do oceny jej funkcji używano kaniulacji prawego serca oraz badania przy użyciu radioizotopów.
•
U 25, ocenianych, pacjentów 13 miało cechy obniżonej frakcji wyrzutowej prawej komory
(EF<0,38).
•
Występowały także zaburzenia obciążenia następczego pod postacią jego podwyższenia jako
efektu wentylacji mechanicznej i występowania ALI.
•
Nie znaleziono korelacji pomiędzy nieprawidłowym afterload prawej komory a zmniejszeniem
jej frakcji wyrzutowej.
DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
FUNKCJA PRAWEJ KOMORY
•
Badania radioizotopowe wykazały podobny wzorzec zaburzeń występujących w
obrębie tak prawej jak i lewej komory.
•
Faza rozkurczu prawej komory również może być zaburzona na skutek sepsy ale
przeprowadzono niewiele badań w tym zakresie.
DYSFUNKCJA MIĘŚNIA SERCOWEGO
ROKOWANIE
•
Wstępne badania wykazywały, że pacjenci z zaburzeniami LVEF i poszerzeniem LV posiadali
dobre rokowanie co do przeżycia. Jednakże dalsze badania z użyciem echokardiografii do
uwidocznienia wydolności lewej komory dowiodły, że nieprawidłowa LVEF jest
skorelowana ze złym rokowaniem.
•
Rozbieżność owa może być spowodowana faktem, że na frakcję wyrzutową składa się nie
tylko kurczliwość mięśnia sercowego ale również obciążenie wstępne i następcze co
uniemożliwia ilościową ocenę profilu hemodynamicznego u krytycznie chorych.
•
Retrospektywne badania grupy 42 pacjentów z udokumentowanym wstrząsem
septycznym pokazały, że osoby zmarłe, w tej grupie pacjentów, miały znacząco obniżony
systemowy opór naczyniowy (SVR).
ETIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA W SEPSIE
NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA
SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA
•
Wstępne badania sugerowały, że niewydolność serca występująca w sepsie
spowodowana jest niedokrwieniem mięśnia sercowego.
•
Dalsze badania wykluczyły globalne niedokrwienie mięśnia sercowego jako
przyczynę jego niewydolności.
•
Umieszczenie cewnika, z możliwością wykonania termodylucji, w zatoce
wieńcowej chorych we wstrząsie septycznym umożliwiły pomiar przepływu
wieńcowego i ocenę metabolizmu mięśnia sercowego.
NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA
SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA
•
W badaniach owych wykazano:
•
zachowanie przepływu wieńcowego;
•
efektywną ekstrakcję mleczanów pochodzących z mięśnia sercowego;
•
zmniejszoną różnicę tlenową pomiędzy zatoką wieńcową a tętnicami wieńcowymi w porównaniu do grupy
kontrolnej.
•
Kolejne badania dowiodły występowanie poszerzenia naczyń wieńcowych oraz nie zmienioną produkcję
mleczanów w mięśniu sercowym.
•
W badaniach modelowych sepsy, wykonywane na psach metodą spektroskopowego rezonansu magnetycznego,
stwierdzono brak występowania zaburzeń w metabolizmie wysokoenergetycznych związków fosforowych.
NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA
SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA
•
•
Zaburzenia mikrokrążenia w sepsie:
•
rozpad śródbłonków;
•
zaburzenia dystrybucji przepływu krwi.
Mikrokrążenie mięśnia sercowego również ulega zaburzeniu prowadząc do
powstania miejscowego niedokrwienia serca.
SUBSTANCJE KARDIODEPRESYJNE
•
Po raz pierwszy zasugerowano istnienie, w sepsie, substancji kardiodepresyjnych w
roku 1970.
•
W roku 1985 wykazano, że osocze pozyskane od pacjentów we wstrząsie
septycznym wywołuje in vitro znaczącą depresję działania miokardiocytów.
•
W ultrafiltracie osocza pacjentów we wstrząsie septycznym wykryto znamiennie
wyższe stężenie IL-1, IL-8 i czynnika 3a układu dopełniacza niż w grupie
kontrolnej. Zasugerowało to występowanie w osoczu chorych we wstrząsie
septycznym wielu substancji działających kardiodepresyjnie.
ENDOTOKSYNA
•
Endotoksyna jest uwalniania w wyniku rozpadu bakterii Gram-ujemnych. W celu
wykazania jej kardiodepresyjnego działania podano 9 zdrowym ochotnikom bolusową jej
dawkę.
•
Po trzech godzinach od iniekcji uzyskano typowy dla wstrząsu septycznego profil
hemodynamiczny ze wzrostem częstości pracy serca, wzrostem wskaźnika sercowego
i redukcją SVR.
•
Po obciążeniu płynami nastąpiła redukcja LVEF i wydajności lewej komory.
•
Pomimo kardiodepresyjnego działania endotoksyny jej podwyższone miano występuje
u niewielkiej grupy pacjentów z sepsą.
ENDOTOKSYNA
•
Profil działania endotoksyny, efekt dopiero po kilku godzinach od iniekcji,
sugeruje, że powoduje ona uwolnienie innych mediatorów takich, jak cytokiny o
działaniu kardiodepresyjnym.
•
Główną rolę w wywołaniu dysfunkcji miocytów pod wpływem endotoksyny
odgrywa TLR4 (Toll-like receptor 4).
•
TLR jest odpowiedzialny za połączenie na linii patogen i jego substancje
immunostymulujące a układ immunologiczny chorego.
•
In vitro wykazano, że TLR4 makrofagów i neutrofili jest niezbędny do wywołania
dysfunkcji miokardiocytów najprawdopodobniej poprzez TNF-α.
CYTOKINY
•
Cytokiny zapalne TNF-α i IL-1 odgrywają kluczową rolę w indukowanej sepsą
niewydolności krążenia.
•
Doświadczenia prowadzone na modelach zwierzęcych oraz in vitro udowadniają, że profil
zaburzeń hemodynamicznych po podaniu TNF-α jest taki sam jak we wstrząsie
septycznym.
•
Po podaniu 10 pacjentom we wstrząsie septycznym przeciwciał monoklonalnych przeciw
TNF-α uzyskano przejściowy wzrost LVSWI (Left Ventricle Stroke Work Index)
objawiający się poprawą wydajności mięśnia sercowego.
•
Mechanizm kardiodepresyjnego działania TNF-α nie jest znany ale prawdopodobnie
zostaje zaburzona gospodarka wapniowa oraz produkcja tlenku azotu.
•
IL-1, in vitro, powoduje zaburzenia kurczliwości miocytów.
TLENEK AZOTU
•
Tlenek azotu (NO) można uznać za broń obosieczną ze względu na jego
pozytywny jak i negatywny wpływ na funkcję mięśnia sercowego.
•
NO jest produkowany we wszystkich komórkach tworzących miokardium i
odgrywa wiele ról w homeostazie układu sercowo-naczyniowego.
•
Funkcje serca są regulowane na drodze zarówno naczynio-zależnej jak i
naczynio-niezależnej.
•
Dodatkowo do funkcji regulującej tonus naczyń wieńcowych oraz trombogenezę
NO wywiera bezpośredni wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego.
TLENEK AZOTU
•
Producentem NO jest syntetaza
tlenku azotu.
•
Istnieją trzy jej typy:
•
NOS1 – syntetaza neuronalna;
•
NOS2 – syntetaza indukowalna;
•
NOS3 – syntetaza endotelialna.
TLENEK AZOTU
•
Ekspresja NOS2 jest gwałtowanie indukowana w miokardium poddanym
działaniu cytokin prozapalnych towarzyszących sepsie co powoduje wzrost
poziomu NO.
•
Niewielkie dawki NO mogą poprawić funkcję lewej komory jednakże indukcja
NOS2 i nadprodukcja NO zaburzają kurczliwość miokardium.
•
Wykonane in vitro badania polegające na podaniu inhibitorów NOS, N-metyloL-arginina i błękit metylenowy, wykazały, że można zapobiegać wystąpieniu
depresji mięśnia sercowego.
•
Tlenek azotu zmniejsza także produkcję energii w kardiomiocytach.
TLENEK AZOTU
•
NOS3 produkowane w miokardium odgrywa istotną, ochronną, rolę w niewydolności
mięśnia sercowego indukowanej sepsą.
•
Zwiększone stężenie NO w miokradium zmniejsza produkcję rodników tlenowych
2+
oraz zwiększa sarkoplazmatyczne stężenie Ca i czułość miofilamentów na jony
wapnia.
•
Wiele efektów niepożądanych działania NO na miokardium jest wtórne. Powodem
takiego stanu rzeczy jest wytwarzanie wysoce reaktywnego utleniacza nadtlenoazotynu
w reakcji pomiędzy NO a wolnym rodnikiem jakim jest anion nadtlenkowy.
•
Nadtlenoazotyn reaguje z lipidami, DNA i białkami powodując zniszczenie ich
pierwotnej budowy.
•
Wysokie stężenie NO prowadzi do apoptozy kardiomiocytów.
INNE MECHANIZMY
•
Ciężka sepsa jest również odpowiedzialna za „nielegalną”, międzykomórkową wymianę
wapnia z redukcją jego stężenia wewnątrzkomórkowego w trakcie skurczu co prowadzi
do obniżonej kurczliwości mięśnia sercowego.
•
Sepsa jest również odpowiedzialna za uszkodzenie aparatu aktyna/miozyna. Wykazano to
w badania histopatologicznych mięśnia sercowego chorych zmarłych w wyniku sepsy.
•
Wstrząs septyczny zmniejsza (down-regulation) β-adrenergiczną odpowiedź na
katecholaminy. Za taki stan rzeczy odpowiada prawdopodobnie kilka mechanizmów
(endotosyna, cytokiny na drodze hamowania gromadzenia wewnątrz komórki cAMP w
odpowiedzi na katecholaminy).
•
Posocznica zmniejsza także aktywność cyklazy adenylowej a przez to produkcji cAMP na
drodze wzrostu stężenia hamującego białka G.
INNE MECHANIZMY
•
Istnieją dowody, że dysfunkcja miokardium jest efektem jego hibernacji będącej
odpowiedzią adaptacyjną mającą na celu utrzymanie funkcjonalności
miokardium i możliwości powrotu do prawidłowej czynności.
•
Hibernacja kardiomiocytów pozwala na obniżenie zużycia tlenu,
zapotrzebowania energetycznego i na ATP, w odpowiedzi na niedokrwienie i
niedotlenienie.
TROPONINY MIĘŚNIA SERCOWEGO
TROPONINY
•
Troponiny są białkami regulatorowymi cienkich włókien aktyny.
•
cTnI oraz sercowa troponina T (cTnT) są uwalniane w wyniku uszkodzenia miokardiocytów i są
specyficznymi oraz czułymi wskaźnikami uszkodzenia mięśnia sercowego.
•
Pomiar ich stężenia jest rutynowo wykonywany przy podejrzeniu zawału mięśnia sercowego. Oznaczając
ich stężenie u pacjentów z ciężką sepsą lub we wstrząsie septycznym stwierdzono, że mogą one być
prognostykiem uszkodzenia mięśnia sercowego a wzrost ich stężenia był skorelowany ze śmiertelnością.
•
W badaniu grupy 37 chorych stwierdzono, że u 16 osób z podwyższonym stężeniem troponin wystąpił
znaczący spadek wartości frakcji wyrzutowej oraz wzrosła śmiertelność.
•
Użyteczność pomiaru stężenia troponin w celu pacjentów z septycznym uszkodzeniem mięśnia
sercowego jest jednak niewielka ze względu na inne jednostki chorobowe mgące powodować
podwyższone stężenie troponin (OZW, ONN, zatorowość płucna).
•
Nie istnieją również dowody na korzystny wpływ stosowania leków inotropowych u pacjentów z
podwyższonym stężeniem troponin, a postępowanie takie może być również szkodliwe.
POSTĘPOWANIE W SEPTYCZNYM
USZKODZENU MIĘŚNIA SERCOWEGO
LECZENIE
•
Resuscytacja płynowa w oparciu o wartości saturacji ośrodkowej krwi żylnej i odpowiedzi
hemodynamicznej.
•
Miareczkowana podaż katecholamin w celu zapewnienia optymalnego ciśnienia perfuzyjnego.
•
Nie należy dopuszczać do „superfizjologicznych” wartości wskaźnika sercowego.
•
Przy występowaniu zespołu małego rzutu, pomimo prawidłowego wypełnienia łożyska
naczyniowego, lekiem pierwszgo rzutu jest dobutamina.
•
Septyczne uszkodzenie mięśnia sercowego jest reakcją adaptacyjną należy zatem rozważnie
stosować katecholaminy.
•
Stymulacja adrenergiczna zwiększa pracę mięśnia sercowego mogąc prowadzić do jego
uszkodzenia.
LECZENIE
•
Lewosimendan może być użytecznym adiuwantem lub zamiennikiem tradycyjnych
katecholamin. Jego działanie polega na zwiększeniu czułości cTnC (troponiny C) na jony
wapnia oraz otwarciu ATP-zależnych kanałów potasowych. Prowadzi to do rozszerzenia
łożyska systemowego i płucnego.
•
W randomizowanych badaniach przeprowadzonych na grupie 48 pacjentów, pacjenci
otrzymywali lewosimendan lub dobutaminę, wykazano pozytywny wpływ
lewosimendanu na wydolność układu sercowo-naczyniowego oraz perfuzję obwodową.
•
Lewosimendan zredukował końcoworozkurczową objętość lewokomorową, znacząco
zwiększył wskaźnik sercowy, wskaźnik dostarczenia tlenu, wskaźnik zużycia tlenu i
lewokomorowy wskaźnik pracy wyrzutowej. Zaobserwowano także zwiększony
przepływ krwi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego, klirens kreatyniny,
zwiększoną diurezę oraz obniżenie stężenia mleczanów.
WNIOSKI
WNIOSKI
•
Pomimo tego, że rzut serca pozostaje niezmieniony lub wręcz zwiększa się, to u 40% pacjentów z
ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym występują objawy niewydolności mięśnia sercowego.
•
Na skutek zaburzeń krążenia obwodowego dochodzi i prawdopodobnie poszerzenia komór serca
dochodzi do zmniejszenia lewokomorowej frakcji wyrzutowej.
•
Wiodącą rolę w niewydolności mięśnia sercowego powiązanej z sepsą mają cytokiny i tlenek azotu.
•
Maksymalne nasilenie objawów niewydolności mięśnia sercowego występuje 48 godzin po
wystąpieniu objawów sepsy. U ozdrowieńców następuje stopniowa normalizacja frakcji wyrzutowej.
•
Wzrost stężenia troponin bez cech zmniejszonej perfuzji wieńcowej można uznać za wskaźnik
niewydolności lewokomorowej i jest również powiązany z pogorszeniem rokowania.
•
Leczenie niewydolności mięśnia sercowego pochodzenia septycznego pozostaje objawowe.
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!