„Limfocyty T regulatorowe w mikrośrodowisku nowotworowego

„Limfocyty T regulatorowe w mikrośrodowisku nowotworowego
wysięku opłucnowego”
Joanna Budna
Stypendystka projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za
strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
Problematyka pracy doktorskiej dotyczy udziału Tregs w rozwoju tolerancji na
nowotwór oraz kompleksowego opisu komórkowych i molekularnych mechanizmów, z
udziałem których limfocyty T regulatorowe (Tregs) wpływają na immunologiczną odpowiedź
przeciwnowotworową.
Komórki T regulatorowe (Tregs) stanowią małą populację (5-10%) obwodowych
limfocytów T CD4+. Charakteryzują się one obecnością cząsteczek powierzchniowych CD4,
CD25, CTLA-4, GITR oraz czynnika transkrypcyjnego FoxP3, który warunkuje ich rozwój i
funkcje. Główną rolą Tregs jest utrzymywanie tolerancji na własne antygeny. Ponieważ
antygeny nowotworowe pochodzą od gospodarza i wiele antygenów związanych z
nowotworem to także antygeny własne, komórki Treg rozpoznają nowotwór jako własny, co
aktywnie promuje tolerancję. Naciekanie przez te komórki ludzkich nowotworów i ich
obecność w wysiękach nowotworowych, jest związana z gorszym przebiegiem klinicznym
różnych typów raka.
Tregs powstają głównie w grasicy, ale również na obwodzie. Sugeruje się, że TGF-β
jest zaangażowany w ten proces, indukując powstawanie FoxP3+ Tregs z ich naiwnych
prekursorów. Ponadto, aktywność i funkcje Tregs są wynikiem zależności występujących
pomiędzy CTLA-4, CD28 oraz GITR, jako że wpływają one na zdolności stymulacyjne
komórek prezentujących antygen (APC). Możliwość kontroli supresorowych funkcji Tregs
lub/oraz ich liczebności w mikrośrodowisku nowotworu jest obiecującym podejściem
terapeutycznym w leczeniu nowotworów.
W niniejszej pracy określono odsetek Tregs, stężenie TGF-β oraz względny poziom
transkryptu
genów
FOXP3,
CTLA-4,
CD28
oraz
GITR
w
nowotworowych
i
nienowotworowych wysiękach opłucnowych. Wykazano istotny statystycznie wzrost odsetka
Tregs w nowotworowych wysiekach opłucnowych zawierających komórki nowotworowe w
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
porównaniu z wysiękami nienowotworowymi, w nowotworowych wysiekach opłucnowych bez
komórek nowotworowych w porównaniu z wysiękami nienowotworowymi oraz pomiędzy
sumą wysięków nowotworowych a wysiękami nienowotworowymi. Nie wykazano różnicy
istotnej statystycznie pomiędzy grupami wysięków nowotworowych. Stężenie TGF-β w
badanych środowiskach było porównywalne i nie wykazano korelacji pomiędzy nim a
odsetkiem Tregs. Względny poziom transkryptu genów FOXP3, CTLA-4, CD28 oraz GITR
był wyższy w grupie komórek CD4+CD25+ w stosunku do komórek CD4+CD25-. Względny
poziom transkryptu genów FOXP3, CTLA-4 oraz CD28 był istotnie statystycznie wyższy w
komórkach CD4+CD25+ pozyskanych z wysięków nowotworowych w porównaniu z
komórkami CD4+CD25+ pozyskanymi z wysięków nienowotworowych. Występowały
korelacje pomiędzy wzrostami względnych poziomów transkryptu badanych genów z
wyjątkiem genu GITR i CD28 w grupie wszystkich komórek CD4+CD25+ oraz grupie
komórek CD4+CD25+ pozyskanych z nowotworowych wysięków opłucnowych. W grupie
komórek CD4+CD25+ pozyskanych z wysięków nienowotworowych nie występowały
korelacje pomiędzy genem GITR a pozostałymi genami.
Uzyskane wyniki mogą ułatwić znalezienie selektywnego sposobu blokowania
komórek T regulatorowych uczestniczących w procesie immunosupresji nowotworów bez
wpływu na inne ich subpopulacje, biorące udział w utrzymaniu obwodowej tolerancji na
własne antygeny, czyli bez ryzyka jednoczesnego wywołania chorób autoimmunizacyjnych.
Rozwój immunoterapii nowotworów płuc, a co za tym idzie obniżenie umieralności pacjentów
w regionie Wielkopolski, przyniósłby nie tylko oczywiste zyski zdrowotne ale również
ekonomiczne. Wdrożenie wyników powyższej rozprawy doktorskiej niosłoby wymierne
korzyści dla sektora medycznego, jak również farmaceutycznego, co miałoby bezpośrednie
przełożenie na rozwój przemysłowy i gospodarczy województwa wielkopolskiego.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego