Choroby metaboliczne - Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
advertisement
2016-12-06 Rzadkie choroby metaboliczne – definicje i charakterystyka dr hab. med. Beata Kieć-Wilk Klinika Chorób Metabolicznych UJ CM Choroby metaboliczne – rodzaje, przyczyny i skutki • Przemiana materii, czyli metabolizm, obejmuje bardzo skomplikowane procesy biochemiczne. Dzięki nim żywy organizm przyswaja substancje niezbędne do prawidłowego funkcjonowania. • Do chorób metabolicznych zalicza się schorzenia, jak na przykład: osteoporoza, dna moczanowa, cukrzyca, hiperlipidemia. Są też choroby spotykane rzadziej-bloki metaboliczne: mukopolisacharydoza, fenyloketynuria, galaktozemia, porifiria albo choroby Gauchera, Niemanna-Picka, Pompego, czy Wilsona. 1 2016-12-06 Definicja cukrzycy • Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, która cechuje się hiperglikemią wynikającą z upośledzenia wydzielania insuliny lub z upośledzenia działania insuliny albo też z obu tych procesów. • Przewlekle podwyższony poziom glukozy związany jest z upośledzoną funkcją, trwałym uszkodzeniem lub też niewydolnością różnych organów, w szczególności oczu, nerek, nerwów, serca oraz naczyń krwionośnych. Chorobowość z powodu cukrzycy na świecie 1994 2000 2010 IDDM (Typ1) 11,5 mln 18,1 mln 23,7 mln NIDDM (Typ 2) 98,9 mln 157,3 mln 215,6 mln 110,4 mln 175,4 mln 239,3 mln W SUMIE McCarty D, Zimmet P. 1994 to 2010 - Global estimates and projections. Diabetes. 2 2016-12-06 Waga problemu - Polska Epidemiologia cukrzycy - 5% populacji polskiej ok. 2.5 mln osób - Przypadki leczone 2 000 000 - Przypadki niezdiagnozowane i nieleczone 500 000 ?? Etiologiczny podział cukrzycy (1997) I. Cukrzyca typu 1 A) Wywołana czynnikiem immunologicznym B) Idiopatyczna II. Cukrzyca typu 2 III. Inne specyficzne typy cukrzycy A. Genetyczne zaburzenia funkcji komórek trzustki B. Genetyczne zaburzenia działania insuliny C. Choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki D. Endokrynopatie E. Cukrzyca wywołana lekami lub/i chemikaliami F. Infekcje G. Rzadkie formy cukrzycy spowodowanej reakcją immunologiczną H. Inne zespoły genetyczne czasami związane z cukrzycą IV. Cukrzyca ciążowa (GDM) Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus 1997 3 2016-12-06 Etiologia cukrzycy – 2012 Typ 2 Typ 1 MODY PND MIDD T IR Syndr. 0 6 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 Wiek zachorowania Cukrzyca monogenowa i wielogenowa Genotyp Genotyp Fenotyp Fenotyp Środowisko MODY MIDD PNDM Środowisko T1DM T2DM 4 2016-12-06 Wydzielanie insuliny i insulinowrażliwość w cukrzycy Upośledzenie wydzielania insuliny T1DM MODY MIDD PNDM T2DM Zespoły Insulinooporności Spadek wrażliwości na insulinę I. Cukrzyca typu 1 (destrukcja komórek b zwykle wiodąca do bezwzględnego niedoboru insuliny) A. Wywołana procesem immunologicznym B. Idiopatyczna 5 2016-12-06 Historia naturalna cukrzycy typu 1 Czynnik wyzwalający Masa komórek Beta AUTOIMMUNOLOGIA LIMFOCYTÓW T CELL) PRZECIWCIAŁA (ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.) UTRATA PIERWSZEJ FAZY ODPOWIEDZI INSULINOWEJ (IVGTT) PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA NIETOLERANCJA GLUKOZY INSULITIS USZKODZENIE KOMÓREK BETA (OGTT) “PRE”DIABETES POCZĄTEK OBJAWÓW KLINICZNYCH CUKRZYCA CZAS Cukrzyca typu 1choroba o złożonej etiologii Geny Środowisko Typ 1 cukrzycy • Występowanie w rodzinach • Zmienne trendy zachorowalności • Wysoka zgodność występowania • Możliwy związek z wczesnym wprowadzeniem mleka krowiego. u monozygotycznych bliźniąt • Związek z niektórymi infekcjami wirusowymi • Wysoka chorobowość w pewnych grupach etnicznych (np. Finowie) 6 2016-12-06 Typ 1 cukrzycy 1. Bezwzględny niedobór insuliny w wyniku zniszczenia komórek 2. Obecność markerów immunologicznych 3. Kliniczna insulinozależność 4. Wczesny początek choroby: 1-2 dekada 5. Typowo bez otyłości 6. Gwałtowny początek, krótki wywiad 7. Nasilone objawy polidypsji, poliurii, utraty masy ciała 8. Skłonność do ketoacidozy 9. Częstsze występowanie niektórych alleli HLA Cukrzyca typu 2 - historia naturalna choroby Otyłość IGT Cukrzyca Niekontrolowana Hiperglikemia Glikemia poposiłkowa Poziom glukozy Glikemia na czczo 126 mg/dL Insulinooporność Funkcja komórki Wydzielanie insuliny -20 -10 0 10 20 30 Lata cukrzycy Wg International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota 7 2016-12-06 Cukrzyca typu 2 - choroba o złożonej etiologii Geny Środowisko Cukrzyca typu 2 • Występowanie w rodzinach • Związek ze stylem życia i dietą • Wysoka zgodność występowania u monozygotycznych bliźniąt • Różnice w zachorowalności w podobnych populacjach żyjących w różnych obszarach geograficznych (np. Azjaci w USA) • Wysoka chorobowość w pewnych grupach etnicznych (np. Indianie Pima) Typ 2 cukrzycy 1. Współistnienie insulinooporności i względnego deficytu insuliny. 2. Kliniczna insulinoniezależność. 3. Początek w wieku średnim lub późnym 4. Bardzo często towarzysząca otyłość 5. Objawy kliniczne umiarkowane lub nieobecne. 6. Ketoacidoza może wystąpić. 7. Nieobecność markerów immunologicznych 8. Brak związku z HLA. 8 2016-12-06 Dysfunkcja komórki w monogenowych formach cukrzycy MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) 19 Leki doustne 21 20 Leki Dieta doustne 26 Ins 14 Ins 14 Dieta 15 Ins 10 Ins 34 Dieta • • • • • • Opisana po raz pierwszy w 1960 przez Fajansa Rozpoznawana w 2-4 dekadzie życia Występuje w rodzinie w kilku generacjach Autosomalny dominujący sposób dziedziczenia Upośledzenie wydzielania insuliny Brak otyłości 9 2016-12-06 Najważniejsze geny odpowiedzialne za cukrzycę MODY Gen Lokalizacja chromosomalna Podtyp 20q 7p 12q 13q 17q 2q ? MODY 1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 ??? HNF-4 Glukokinaza HNF -1 IPF1 HNF-1 NEUROD1 ??? Fajans et al., NEJM 2001 Podstawowe fenotypy cukrzycy MODY Czynnik Transkrypcyjny (HNF-1) 20 16 Glukoza (mmol/l) 12 Glukokinaza 8 Normal 4 0 0 20 40 60 Wiek (lata) 80 100 Pearson, et al Diabetes 2001 10 2016-12-06 Defekt glukokinazy- podwyższenie progu percepcji hiperglikemii przez komórkę Dieta jest postępowaniem z wyboru Byrne et al.., JCI 1994 Pochodne SU lekiem z wyboru w cukrzycy MODY3 1 Zmiany w FPG mmol/l 0 Gliklazyd Metformina 2 1 -1 -2 -3 Typ 2 HNF1alpha -4 -5 -6 -7 p<0.0001 Pearson et al. Lancet 2003 11 2016-12-06 MODY Typ 2 Klinicznie nieinsulinozależna + + Rodzice z cukrzycą 1 1-2 +/- +++ Otyłość Obecność autoprzeciwciał Rasa kaukaska/inne Badania genetyczne - - +++/++ + ++/+++ Hattersley, Diabetes 2002 MODY Typ 1 Dwie generacje 96% 1-4% Trzy generacje 74% 2% Nieobecność autoprzeciwciał 98% 5% Peptyd C po 3 latach choroby ++++ _ Rasa kaukaska + + Towarzyszące cechy fenotypowe + - Choroby z autoagresji - + Hattersley, Diabetes 2002 12 2016-12-06 Cukrzyca mitochondrialna- defekt procesów energetycznych komórki tRNALeu DiMauro et al. N Engl J Med. 2004 MIDD- mitochandrial diabetes with deafness • 1-2% wszystkich przypadków cukrzycy • matczyny sposób dziedziczenia • początek w dzieciństwie lub wczesnej młodości • mechanizm związany z upośledzeniem wydzialania insuliny • Metformina nie jest zalecana w MIDD Cukrzycy zwykle towarzyszy głuchota. Skupien et al. Rev Diabet Stud, 2006 13 2016-12-06 Cukrzyca noworodkowa Przez lata na uboczu badań nad cukrzycą... Chwila przełomu... Year 2004 NEJM 350;18 April 2004 14 2016-12-06 Mutacje genów Kir6.2 i SUR1 związane są z PNDM SUR1 Kir6.2 KATPzależny kanał komórek beta NBD1 NBD2 Cukrzyca noworodkowa Przez lata na uboczu badań nad cukrzycą... Glyon et al. NEJM 350; 2004, Polak et al. NEJM, 2006 Charakterystyka kliniczna PNDM związanej z mutacjami genu Kir6.2 • Cukrzyca – Początek: od urodzenia do 26 tyg. życia – Znaczna hiperglikemia z/bez ketozy – Brak autoprzeciwciał p/antygenom komórek beta trzustki – Peptyd C < 200 pmol/l • Niska urodzeniowa masa ciała (w wyniku upośledzonej płodowej sekrecji insuliny) Cukrzyca noworodkowawymaga różnicowania z typem 1 cukrzycy... NEJM 350;18 April 2004 15 2016-12-06 Wydzielanie insuliny i insulinowrażliwość w cukrzycy Spadek wrażliwości na insulinę Upośledzenie wydzielania insuliny Monogenowe formy cukrzycy związanej z insulinoopornością Krasnoludkowatość Zespół Rabson-Mendenhalla Typ A Insulinooporności P P P IRS Zespół ciężkiej insulinooporności P I 3 K P GLUT4 Lamina PPAR- Rodzinna częśćiowa lipodystrofia Zespół: insulinooporność cukrzyca nadciśnienie Reviewed in Porter et al J Med. Genet 2005 16 2016-12-06 Monogenowe formy cukrzycy związane z opornością na insulinę Wspólne cechy kliniczne rzadkich mutacji w genach Laminy, receptora insuliny, PPAR, AKT2 (PKP): 1. Oporność na insulinę 2. Hiperinsulinemia 3. Wczesny początek 4. Nieprawidłowości ilości i rozkładu tkanki tłuszczowej Kadowaki et al. Science 1988 Baroso et al. Nature 1999 George et al. Science 2004 Klupa et al. in press Hiperlipidemia Prawidłowe wartości stężenia cholesterolu i triglicerydów Cholesterol całkowity: poniżej 200 mg/dl (5,2 mmol/l) LDL-cholesterol: poniżej 135 mg/dl (3,5 mmol/l) HDL-cholesterol (stężenie dla mężczyzn): powyżej 35 mg/dl (0,9 mmol/l) HDL-cholesterol (stężenie dla kobiet): powyżej 50 mg/dl (1,3 mmol/l) Trójglicerydy: poniżej 200 mg/dl (2,3 mmol/l) 17 2016-12-06 Hipercholesterolemia rodzinna choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie dominująco, spowodowana mutacjami genu LDLR w locus 19p13.2 kodującego białko receptora dla LDL. Bloki metaboliczne 18 2016-12-06 Bloki metaboliczne - cechy • pierwsze objawy ujawniają się we wczesnym okresie życia • Choroby te spowodowane są uwarunkowanym genetycznie brakiem enzymów, niezbędnych na określonym etapie przemiany różnych substancji znajdujących się w pożywieniu • W chorobach metabolicznych do różnych uszkodzeń narządowych dochodzi najczęściej wskutek gromadzenia się w organizmie nieprawidłowych, toksycznych produktów przemiany materii • Progresywny charakter • Bloki metaboliczne – zaburzenia przemiany: – Białek i aminokwasów – Węglowodanów – Lipidów – Zaburzenia przemian mineralno-wodnych • Zaburzenia lizosomalne- lizosomalne choroby spichrzeniowe – glikogenozy – mukopolisachrydozy 19 2016-12-06 Zaburzenia przemian białek i aminokwasów Alkaptonuria • Defekt polegający na niecałkowitym rozkładzie tyrozyny i gromadzeniu się w chrząstkach, stawach oraz ścięgnach kwasu homogentyzynowego, dawniej zwanego alkaptonem. Kumuluje się on przede wszystkim w tkankach bogatych w kolagen, gdzie podlega bardzo wolnej przemianie, nadając im z czasem barwę ochry. 20 2016-12-06 Alkaptonuria Alkaptonuria Alkaptonuria należy do chorób jednogenowych, gdzie mutacja w obrębie pojedynczego genu bezpośrednio prowadzi do wystąpienia zaburzenia biochemicznego, które w konsekwencji wywołuje schorzenie o charakterze degeneracyjnym. W efekcie mutacji dochodzi do niedoboru enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego , co hamuje utlenianie pośredniego metabolitu przemian aminokwasów tyrozyny i fenyloalaniny – kwasu homogentyzynowego do kwasu fumaryloacetooctowego. Nadmiar kwasu homogentyzynowego oraz produktów jego dalszego metabolizmu gromadzi się we krwi, wywiera szkodliwy wpływ na tkankę łączną układu ruchu, szczególnie chrząstek. Ten związek organiczny wydalany jest w dużych ilościach z moczem, pozostawiony na powietrzu utlenia się (ciemnieje), szczególnie przy alkalizacji moczu. Może to być pierwszy objaw naprowadzający na rozpoznanie tego schorzenia. 21 2016-12-06 Fenyloketonuria Raz na 8–10 tysięcy dzieci w Polsce rodzi się z genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną chorobą metaboliczną – fenyloketonurią. Przyczyną schorzenia jest nieprawidłowa przemiana jednego ze składników białka – fenyloalaniny. Każdy noworodek jest badany pod kątem tego zaburzenia. Fenyloketonuria 22 2016-12-06 Fenyloketonuria Fenyloketonuria • Postępowanie w tej chorobie polega na utrzymywaniu odpowiedniej diety i dokonywaniu pomiarów stężenia fenyloalaniny we krwi. • Schemat diety niskofenyloalaninowej u dzieci chorych na fenyloketonurię musi uwzględniać podstawowe zapotrzebowanie na ten aminokwas. Podstawą diety są białkozastępcze preparaty nisko- lub bezfenyloalaninowe produkowane na bazie hydrolizatów białkowych lub pozbawione fenyloalaniny syntetyczne mieszaniny aminokwasów uzupełniane o witaminy, składniki mineralne, pierwiastki śladowe. 23 2016-12-06 Zaburzenia przemian i transportu jonów metali Choroba Wilsona •zwyrodnienie soczewkowo-wątrobowe •zakłócony jest transport miedzi - niedobór białka osocza krwi, tzw. ceruloplazminy •Choroba Wilsona spowodowana jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie mutacją genu ATP7B na chromosomie 13 (13q14.3), kodującego białko ATP-azę7B 24 2016-12-06 Choroba Wilsona Zaburzenia metabolizmu węglowodanów 25 2016-12-06 Galaktozemia Galaktoza - cukier prosty (jeden z trzech heksoz –obok glukozy i fruktozy – wchłanianych w przewodzie pokarmowym),szeroko rozpowszechniony w przyrodzie, występujący w stanie wolnym lub związanym w połączeniu z innymi cukrami, białkami i tłuszczami. Główne źródło dla człowieka: laktoza (cukier mleczny) LAKTOZA = glukoza + galaktoza Dodatkowe źródło: kazeina. produkty roślinne – zboża, owoce, warzywa. Galaktozemia Galaktozemia spowodowana deficytem GALK (galaktokinaza) 1965r Gitzelman –zaćma, (↑galaktozy we krwi i galaktozuria), rzadko obrzęk mózgu (↑ galaktitol) wykrywana na podstawie noworodkowego testu przesiewowego (opartego na oznaczaniu stężenia galaktozy we krwi) Klasyczna galaktozemia – deficyt GALT (urydylotransferaza galaktozo –1 – fosforanowa) (↑galaktozy we krwi, ↑gal-1-P, ↑ galaktitol) Galaktozemia spowodowana deficytem GALE ( 4’-epimeraza UDP-galaktozowa) „obwodowa” – ↓aktywności enzymu ograniczone do komórek krwi (erytrocytów, leukocytów)- (Gitzelmann 1972r) łagodna, rozpoznawana w neonatalnych testach przesiewowych (stężenie galaktozy we krwi) „uogólniona” – ↓aktywności enzymu dotyczy wielu tkanek (m.in. wątroby, fibroblastów) ciężki przebieg w okresie noworodkowym 26 2016-12-06 Objawy galaktozemii Najbardziej typowy przebieg galaktozemii to systematyczne narastanie objawów związane z podażą mleka, a tym samym z postępującym uszkodzeniem wątroby, które w ciągu kilku dni prowadzi do pełnoobjawowej choroby – z żółtaczką, skazą krwotoczną, uogólnionymi obrzękami,znacznym powiększeniem wątroby i bardzo ciężkim stanem ogólnym. Posocznica (E,coli) - powikłanie zakaźne, maskujące chorobę zasadniczą (mała skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego) Zaburzenia funkcji nerek - tubulopatie: aminoacyduria, glikozuria, galaktozuria i kwasica metaboliczna (może być zwiększone wydalanie wapnia z moczem - hiperechogeniczność piramid w badaniu USG) Zmiany w obrębie soczewek u połowy noworodków z galaktozemią (pełna zaćma lub zmętnienie soczewki) Zgon z objawami niewydolności nerek i wątroby Obrzęk mózgu (rzadko) Lizosomalne choroby spichrzeniowe 27 2016-12-06 Lizosomy jak odkurzacze • Lizosomy to komórkowe odkurzacze, albo inaczej – przetwórnie komórkowych odpadów. Utrzymują komórkę w czystości, pochłaniając niepotrzebne substancje, które po rozkładzie na części składowe wracają do komórki. Rozkładu dokonują enzymy występujące wyłącznie w lizosomach, w których wnętrzu panuje kwaśne środowisko. Bywa jednak, że funkcje „czyszczące” lizosomów ulegają zakłóceniu. • Wtedy rozwijają się schorzenia określane jako lizosomalne: – Mukopolisacharydozy (choroba Huntera, choroba Hurlera) – Lipidozy (.choroba Niemanna-Picka i choroba Gauchera ) – Glikogenozy (choroba Pompego) http://www.glycoforum.gr.jp/science/word/proteoglycan/PGA11E.html 28 2016-12-06 Mukopolisacharydy • organiczne związki chemiczne z grupy glikozoaminoglikanów (GAG). U ludzi zmniejszają możliwość podrażnień i uczuleń oraz zwiększają odporność skóry na czynniki zewnętrzne. Przeciwdziałają one powstawaniu cellulitu, gromadzeniu się tkanki tłuszczowej oraz mają pozytywny wpływ na prawidłowe krążenie krwi i limfy. • Wykazują działanie nawilżające. Występują w tkance łącznej w połączeniu z białkami (kolagenem, i elastyną), nadają one skórze odpowiednią elastyczność i sprężystość, podtrzymują zewnętrzne warstwy skóry, pełnią również funkcję łącznika naskórka ze skórą właściwą. Pomagają zatrzymać wodę w skórze i przez to ją nawilżają. Mukopolisacharydoza jest bardzo rzadko występującą chorobą przemiany materii, bardzo trudną do zdiagnozowania. Wiedza o niej wśród lekarzy jest, mimo nagłośnienia ostatnio przez media, wciąż niewystarczająca, szczególnie wśród lekarzy pierwszego kontaktu. Zdiagnozowanie choroby możliwe jest już w okresie prenatalnym. W sytuacji, gdy jedno dziecko urodziło się już chore, szansa na urodzenie się kolejnego dziecka zdrowego wynosi jedynie 75%. 29 2016-12-06 Typy mukopolisacharydozy • W zależności od tego, który enzym nie działa lub działa źle, gromadzą się różne mukopolisacharydy, dlatego rozróżniamy kilka typów mukopolisacharydozy: typ I/V, II, III A, B, C i D, IV A i B, VI i VII. Od tego, który enzym nie działa lub działa źle, zależy rodzaj i nasilenie objawów klinicznych. Objawy Wczesnym objawem choroby jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, polipy błony śluzowej, problemy ze słuchem. W późniejszym życiu problemem jest nadmierna ruchliwość dzieci, usztywnienie stawów, biegunki, zmętnienie rogówki. 30 2016-12-06 Objawy • Występują również przypadki drgawek z odpowiednimi zmianami w wykresie fal mózgowych (EEG). Później występuje twarz groteskowa (maszkarowata). Diagnozowanie • Najprostszą metodą diagnostyczną jest ilościowe określenie mukopolisacharydów w moczu, które w przypadku mukopolisacharydoz są wydalone w zwiększonych ilościach. Niektóre enzymy dają się zmierzyć również w serum, względnie w preparatach leukocytowych. 31 2016-12-06 Diagnozowanie W moczu osób zdrowych wydalany jest wyłącznie siarczan chondroityny, w przypadku MPS I/V (choroba Hurler i Scheie) oraz MPS II (choroba Huntera) wydalany jest dodatkowo siarczan dermatanu (SD) i heparanu (SH), w przypadku MPS III (choroba Sanfilippo) wszystkich typów (A, B, C i D) – siarczan heparanu, w przypadku MPS IV (choroba Morquio) siarczan keratanu (SK), zaś w przypadku MPS VI (choroba Maroteaux-Lamy) siarczan dermatanu. Na podstawie badania moczu można wykluczyć mukopolisacharydozę albo wysunąć podejrzenie tej choroby oraz jej typu, jednak ostateczne rozpoznanie postawić można jedynie na podstawie badania enzymatycznego, tj. określenia, który enzym źle funkcjonuje. Diagnozowanie • Aktywność enzymu oznacza się we krwi (izolowanych leukocytach lub w surowicy) albo w hodowanych komórkach skóry tzw. fibroblastach (fibroblasty otrzymuje się z małego wycinka skóry i hoduje na specjalnych pożywkach; pozwala to na otrzymanie znacznej liczby komórek, które można natychmiast użyć do badania lub też przechowywać w stanie zamrożonym w ciekłym azocie, a następnie rozmrozić i ponownie rozmnożyć). 32 2016-12-06 Diagnozowanie • Dodatkową metodą stosowaną w niektórych przypadkach, np. do określenia nosicielstwa, jest identyfikacja mutacji, czyli analiza DNA izolowanego np. z krwi pacjenta. • Mukopolisacharydozę możemy rozpoznać również prenatalnie, np. oznaczając aktywność enzymatyczną w izolowanych komórkach z płynu owodniowego, uzyskanych na drodze tzw. amniocentezy, tj. nakłucia powłok brzusznych matki (w 14 – 16 tygodniu ciąży, wynik po następnych ponad 3 tygodniach) lub hodowanych trofoblastach. Obecnie prawo w Polsce pozwala na aborcję w przypadku, gdy u dziecka stwierdzono mukopolisacharydozę przed jego urodzeniem. Dziedziczenie Mukopolisacharydoz • Większość mukopolisacharydoz dziedziczona jest w sposób recesywny, autosomalny. 33 2016-12-06 Dziedziczenie Mukopolisacharydoz • Wyjątek stanowi mukopolisacharydoza typu II (choroba Huntera), której dziedziczenie sprzężone jest z chromosomem X. Spektrum kliniczne zespołu Hunter Neufeld, Muenzer. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–3452. Photograph (left) reprinted with permission from the authors and McGraw-Hill. Photograph (right) is taken from the Shire Human Genetic Therapies library of images. 34 2016-12-06 Objawy: czaszkowo-twarzowe • Makroglossia • Głuchota , nawracające epizody zapalenia ucha środkowego 1Neufeld, Muenzer. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–3452. Mucopolysaccharidosis type II. eMedicine Journal [serial online]. 2006. Pediatr Dermatol. 1990;7:150–152. 2Braverman. 3Finlayson. Objawy- układ szkieletowy • • • • Sztywność stawów Dysplazja kości Bóle stawów niskorosłość X-ray of 18-year old patient with mucopolysaccharidosis type II showing femoral head necrosis and the typical features of dysostis multiplex Neufeld, Muenzer. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–3452. 35 2016-12-06 Objawy: neurologiczne • Upośledzenie rozwoju/ nadruchliwość w niektórych przypadkach • Postępujące upośledzenie umysłowe • Hydrocephalus • Zespół cieśni nadgarstka 1Braverman. Mucopolysaccharidosis type II. eMedicine Journal [serial online]. 2006. 2Neufeld, Muenzer. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–3452. 3Van Aerde et al. Acta Paediatr Belg. 1981;34:93–96. 4Ballenger et al. Ann Neurol. 1980;7:382–385. 5Norman-Taylor et al. J Pediatr Orthop B. 1995;4:106–109. objawy: kardiologiczne • Wady zastawkowe • nadciśnienie płucne z wtórną niewydolnością serca • arytmie 1Kettles Cardiac Symptom3 N Prevalence (%) Age at Onset (years) Valvular disease 34 53 6.2 (2.9–13.8) Murmur 32 52 6.4 (3.7–12.3) Cardiomyopathy 4 9 7.6 (5.2–27.3) Any cardiovascular sign/symptom 49 72 6.0 (2.9–13.7) et al. Cardiovasc Pathol. 2002;11:94–96. Mucopolysaccharidosis type II. eMedicine Journal [serial online]. 2006. et al. Genet Med. 2008;10(7):508–516. 2Braverman. 3Wraith 36 2016-12-06 Objawy: z przewodu pokarmowego • • • • Hepatosplenomegaly Przepukliny pępkowe, Przepukliny pachwinowe biegunki 1Braverman. 2Neufeld, Mucopolysaccharidosis type II. eMedicine Journal [serial online]. 2006. Muenzer. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–3452. Leczenie • Nie jest możliwe leczenie przyczynowe, ponieważ nie są obecnie znane metody korekcji uszkodzonego materiału genetycznego (prowadzone są nieustanne prace w tym kierunku). • Złagodzenie objawów choroby, ale nie pełne wyleczenie, można ewentualnie osiągnąć poprzez przeszczep szpiku kostnego, który stanowi zabieg bardzo dużego ryzyka. W przypadku mukopolisacharydozy typ III i IV zabieg ten jest w każdym przypadku bezskuteczny. • Leczenie dzieci chorych na mukopolisacharydozy polega głównie na łagodzeniu, bądź zapobieganiu towarzyszącym im problemom zdrowotnym, będącym najbardziej widocznymi objawami choroby. 37 2016-12-06 Dostarczenie brakującego enzymu Kiedy poznano przyczynę lizosomalnych chorób genetycznych (włącznie z mukopolisacharydozą), myślano naturalnie o tym, aby na różne sposoby uzupełnić brakujący enzym: poprzez transfuzję krwi, poprzez przeszczepienie tkanek łożyska, szpiku albo całych organów (np. wątroby). Te próby leczenia nie spełniały pokładanych w nich oczekiwań, ponieważ wprowadzone substancje białkowe (enzymy) traciły bardzo szybko swoją skuteczność lub przeszczepione organy odrzucane byty przez biorcę. Złagodzenie objawów niektórych z tych chorób, ale nie pełne wyleczenie, można osiągnąć poprzez przeszczep szpiku kostnego. Mimo tego, że jest zabieg bardzo dużego ryzyka, bywa stosowany w przypadkach MPS II (choroby Hunter). W przypadku Mukopolisacharydozy typu III (Sanfilippo) i typ IV (Morquio) zabieg ten jest bezskuteczny. Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę (MPS) i Choroby Rzadkie Dostarczenie brakującego enzymu Inną metodą jest tzw. zastępcza terapia enzymatyczna (ERT), bezpośrednie podawanie dożylne oczyszczonego enzymu. Metodami inżynierii genetycznej możliwe jest produkowanie na skalę techniczną i odpowiednia modyfikacja enzymów brakujących w niektórych chorobach lizosomalnych. Np. od kilkunastu lat z powodzeniem leczy się enzymatycznie pacjentów z inną chorobą lizosomalną, chorobą Gauchera. Od kilku lat terapię enzymatyczną stosuje się także w przypadkach MPS I, MPS II oraz MPS VI. Metoda ta pozwala na złagodzenie, ale nigdy na całkowite usunięcie skutków choroby. Metoda jest bardzo kosztowna, jak również uciążliwa (co tygodniowy wlew dożylny). Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę (MPS) i Choroby Rzadkie 38 2016-12-06 Schemat leczenia • Podanie leku iv 1x/ tydzień • Dawka 0,5 mg/kg mc , il ampułek zależy od masy ciała pacjenta. Ampułki rozpuszcza się w 100 ml 0,9% NaCl, podanie iv w pompie infuzyjnej. Leczenie objawowe • Ponieważ nie ma jeszcze przyczynowego leczenia Mukopolisacharydoz na pierwszym planie stoją środki zaradcze mogące złagodzić objawy chorobowe oraz ułatwić pielęgnacje chorych. • Dla wszystkich form mukopolisacharydoz zalecane jest aktywne i pasywne leczenie gimnastyką - przez co można wprawdzie odwlec, ale nie uniknąć usztywnienia stawów. • Zabiegi chirurgiczne: Wczesnym objawem mukopolisacharydoz jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, obie wymagają zwyczajnie korekty operacyjnej. Polipy błony śluzowej, które powodują ciągle infekcje górnych dróg oddechowych poprzez zagrodzenie przestrzeni nosowo - gardłowej, powinny być usunięte. U młodych pacjentów z mukopolisacharydozą typu IV (Morquio) wskazane jest operacyjne usztywnienie odcinka górnego kręgosłupa szyjnego, aby uniknąć paraliżu zagrażającego życiu. Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę (MPS) i Choroby Rzadkie 39 2016-12-06 Organizacje Pacjentów Dziękuję za uwagę 40
