Przydatność oznaczania markerów nowotworowych i cytokin u

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2009 • Volume 45 • Number 2 • 149-154
Praca oryginalna • Original Article
Przydatność oznaczania markerów nowotworowych
i cytokin u chorych na raka pęcherza
Maria Kowalska1, Małgorzata Fuksiewicz1, Beata Kotowicz1, Anna Berczowska,
Tadeusz Wiśniewski2, Ryszard Sosnowski2, Tadeusz Demkow2, Janina Kamińska1
1
Zakład Markerów Nowotworowych, 2Klinika Nowotworów Układu Moczowego Centrum - Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
Streszczenie
Cel: Podjęto próbę określenia, czy stężenia CA 19.9, CA 125, CYFRY 21.1 oraz cytokin: IL-6, IL-8, M-CSF i VEGF mogą być
pomocne w ocenie odpowiedzi na leczenie chorych na raka pęcherza.
Materiał i metody: Badaniami objęto 195 chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza i 74 chorych na raka naciekającego błonę mięśniową, zweryfikowanych histopatologicznie z określeniem stopnia zaawansowania według klasyfikacji
TNM.
Wyniki: Stężenia CYFRY 21.1 i cytokin były istotnie wyższe u chorych w porównaniu z grupą osób zdrowych. U chorych na
raka naciekającego błonę mięśniową stężenia badanych parametrów były częściej podwyższone aniżeli u chorych na raka
nienaciekającego mięśniówkę pęcherza. Stężenia CYFRY 21.1 były istotnie wyższe u chorych z rakiem naciekającym błonę mięśniową pęcherza i korelowały ze stopniem złośliwości histologicznej. Nie obserwowano natomiast znacznych różnic
w odsetkach chorych z podwyższonymi stężeniami IL-6, IL-8 i VEGF w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego.
Stężenia tych cytokin były podwyższone już u znacznego odsetka chorych w niskich stopniach zaawansowania, tj. w raku
nienaciekającym mięśniówkę pęcherza.
Wnioski: Istotne obniżenie się stężeń VEGF po sześciu miesiącach od zakończenia leczenia było związane z pozytywną
odpowiedzią na leczenie. Stężenia CYFRY 21.1 u chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza okazały się niezależnym czynnikiem prognostycznym w ocenie czasu wolnego od choroby. Spośród badanych markerów nowotworowych i cytokin, największą przydatność oznaczania w surowicy krwi u chorych na raka pęcherza wykazano dla CYFRY 21.1 i VEGF.
Clinical utility of tumor markers and cytokines assessment in patients with bladder cancer
Summary
Aim: The aim of this study was to analyze whether the serum levels of tumor markers: CA 19.9, CA 125, CYFRA 21.1 or cytokines: IL-6, IL-8, M-CSF and VEGF are useful for monitoring of treatment in patients with bladder cancer.
Material and methods: The study comprised 195 untreated patients with non muscle-invasive and 74 with muscle-invasive
bladder cancer. All tumors were verified histologically and staged according to the standard TNM classification.
Results: Serum levels of CYFRA 21.1 and the cytokines were significantly higher in patients as compared to controls. The
analysis revealed that higher CA 19.9, CA 125, CYFRA 21.1, IL-8, IL-6 and VEGF concentrations were observed in the greater
percentage of patients with advanced stage bladder cancer than in the early stages. The levels of CYFRA 21.1 were significantly higher in muscle-invasive bladder cancer (T2–T4) than in non-muscle-invasive bladder cancer (T0–T1). Only the elevated
serum CYFRA 21.1 levels significantly correlated with histological grade. Serum cytokine levels in bladder cancer patients
were independent of tumor stage and grade. We also found that in the group of relapse-free patients, serum levels of VEGF
were significantly decreased six months after completing the treatment.
Conclusions: Elevated serum level of CYFRA 21.1 was found to be an independent negative prognostic factor for the diseasefree survival in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. The results show that serum of CYFRA 21.1 and VEGF
may provide valuable clinical information relevant for prognosis and follow-up in patients with non-muscle-invasive bladder
cancer.
Słowa kluczowe:markery nowotworowe, cytokiny, rak pęcherza moczowego, czynniki prognostyczne
Key words:tumor markers, cytokines, bladder cancer, prognostic factors
149
Przydatność oznaczania markerów nowotworowych i cytokin u chorych na raka pęcherza
Numer projektu badawczego zamawianego PBZ-KBN-119/PO5/06, numer umowy PBZ-PZH-COI/06/3
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Terenowej Komisji Etyki Badań Naukowych przy Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Wstęp
Rak pęcherza jest nowotworem złośliwym, który występuje
przeważnie u mężczyzn, a standaryzowany współczynnik
umieralności klasyfikuje go na drugiej pozycji wśród nowotworów męskiego układu moczowo-płciowego [1]. Diagnostyka i monitorowanie leczenia chorych na raka pęcherza
opierają się głównie na cystoskopii należącej do inwazyjnych
metod diagnostycznych. Intensywne poszukiwanie markerów nowotworowych uzasadniają relatywnie niskie koszty
i łatwy dostęp do badanego materiału, jakim jest mocz i surowica krwi, a także nieinwazyjny charakter tych badań. Do
chwili obecnej w piśmiennictwie ukazało się szereg prac,
w których analizowano użyteczność wyników oznaczeń stężeń w surowicy krwi i moczu różnych markerów, między innymi: BTA, NMP 22, CA 19.9, CA 125 i CYFRY 21.1 [2-8].
Uzyskane wyniki badań są w znacznej mierze kontrowersyjne i trudne do oceny. W piśmiennictwie coraz częściej
zwraca się uwagę na przydatność oznaczania innych białek,
w tym cytokin, jako potencjalnych markerów nowotworowych, w diagnostyce, ocenie odpowiedzi na leczenie i przewidywaniu wznowy [9-13].
Uważa się, że cytokiny odgrywają istotną rolę w patogenezie
i progresji nowotworów [14-16]. Nasze wcześniejsze badania wskazują na przydatność oznaczania niektórych cytokin
u chorych na raka jelita grubego, płuc jak również u chorych
na mięsaki tkanek miękkich i kości [17-20]. Celowość rozszerzenia zakresu badań nad kliniczną przydatnością oznaczania stężeń cytokin w surowicy krwi chorych na raka pęcherza wynika z wielu przesłanek. Z faktu, że niektóre cytokiny
– zwłaszcza IL-6 – mogą być para- lub autokrynnymi czynnikami wzrostu komórek nowotworowych. Poza tym, synteza
cytokin prozapalnych, a także niektórych innych interleukin
pozostaje m.in. pod kontrolą czynników wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów. Niektóre nowotwory uwalniają IL-8,
która jest jednym z czynników stymulujących rozwój nowych
naczyń krwionośnych umożliwiających wzrost guzów nowotworowych [21]. Wielu autorów wykazało powiązania pomiędzy ekspresją śródbłonkowo-naczyniowego czynnika wzrostu
(VEGF) i bFGF a agresywnością guza. VEGF ma istotne
znaczenie w procesie powstawania przerzutów oraz spełnia
fundamentalną rolę jako autokrynny/parakrynny regulator
proliferacji śródbłonków naczyń krwionośnych, prowadząc do
rozwoju guza [16, 22]. Obserwowano również u chorych na
nowotwory nielimfoidalne podwyższone stężenia w surowicy
krwi cytokin krwiotwórczych, między innymi czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF), które mogą być konstytutywnie syntetyzowane przez komórki wielu typów nowotworów nielimfoidalnych [18, 23, 24]. Powyższe dane pozwalają
przypuszczać, że oznaczanie stężeń tych cytokin może być
150
również przydatne u chorych na raka pęcherza.
Celem pracy było zbadanie, czy stężenia CA 19.9, CA 125
i CYFRY 21.1 oraz cytokin takich jak: VEGF, IL-6, IL-8
i M-CSF, oznaczanych w surowicy krwi chorych na raka pęcherza, mogą być pomocne w określeniu stopnia zaawansowania, odpowiedzi na leczenie oraz w przewidywaniu nawrotu choroby.
Materiał i metody
Badaniami objęto 269 chorych z rozpoznanym rakiem pęcherza w tym: 195 chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza i 74 chorych na raka naciekającego błonę
mięśniową; wiek chorych wahał się w granicach od 20 do
89 lat (mediana 66 lat). U wszystkich chorych rozpoznania
kliniczne potwierdzono badaniami histopatologicznymi. Charakterystykę chorych przedstawiono w tabeli I.
Wśród chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza, u których wykonano elektroresekcję przezcewkową
guza pęcherza (TURT), w czasie trzech lat obserwowano
u 50 z nich remisję choroby, u 114 doszło do wznowy miejscowej, u 22 wystąpiły objawy progresji choroby, natomiast
u 9 chorych nie było możliwe określenie stanu klinicznego
(chorzy nie zgłosili się do kontroli). W grupie 74 chorych na
raka naciekającego błonę mięśniową w okresie trzyletniej
obserwacji tylko u 6 chorych wystąpiła remisja, u 62 stwierdzono progresję choroby, a u 6 chorych nie było możliwe
określenie stanu klinicznego.
U badanych chorych oznaczano stężenia markerów nowotworowych CA 125, CA 19.9, CYFRY 21.1 oraz cytokin: IL-6,
IL-8, VEGF i M-CSF. Markery CA 125 i CA 19.9 oznaczano
w surowicy krwi metodą MEIA zestawami firmy Abbott Diagnostic, na analizatorze Architect i2000sr; CYFRĘ 21.1
metodą ECLIA zestawami firmy Roche Diagnostics, na analizatorze Modular E170, a cytokiny oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA zestawami firmy R&D Systems.
Obliczenia statystyczne wykonywano w programie Statistica
PL. 6.0 for Windows oraz Excel 7.0 for Windows. Stosowano test Mann-Whitneya, test Kruskala-Wallisa, współczynnik
korelacji rang Spearmana i test kolejności par Wilcoxona.
Analizę czasu wolnego od wznowy przeprowadzono metodą
Kaplana-Meiera.
Normy dla cytokin w surowicy krwi określono na podstawie
oznaczeń stężeń u 50 zdrowych osób, w wieku od 35 do
60 lat, stanowiących grupę kontrolną [20]. Dla markerów
nowotworowych jako wartości odcinające przyjęto stężenia
zgodne z zaleceniami producenta. Natomiast w analizach
statystycznych korzystano z rozkładu stężeń markerów nowotworowych we własnej grupie kontrolnej obejmującej 118
zdrowych osób w wieku od 18 do 78 lat.
M. Kowalska i inni
Tabela I
Charakterystyka chorych na raka pęcherza (n = 269).
Parametry
Liczba chorych
Odsetek chorych
Kobiety
56
21
Mężczyźni
213
79
Ta*
96
35
T1*
99
37
T2 – T4**
74
28
G1
31
12
G2
142
52
G3
96
36
Płeć
Stopień zaawansowania klinicznego
Stopień złośliwości histologicznej /G/
* – rak nienaciekający mięśniówkę pęcherza
** – rak naciekający błonę mięśniową
Wyniki
U 195 chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza, tj. w niskich stopniach zaawansowania klinicznego
Ta i T1 stwierdzano najczęściej podwyższone stężenia IL-8
(57%), VEGF (57%) i IL-6 (35%). Stężenia M-CSF podwyższone były tylko sporadycznie. Natomiast spośród markerów
najczęściej, chociaż u odsetka chorych znacznie niższego
aniżeli dla cytokin, stwierdzano podwyższone stężenia CYFRY 21.1, bez względu na to, czy korzystano z wartości
odcinających przyjętych wg zaleceń producenta czy też
wyliczonych na podstawie wyników uzyskanych we własnej
grupie kontrolnej (tab. II).
U chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza
w porównaniu z grupą osób zdrowych wykazano znamiennie
wyższe stężenia IL-8 (p=0,000001), VEGF (p=0,000001),
IL-6 (p=0,000004) i CYFRY 21.1 (p=0,001).
Oceniano zależność stężeń badanych markerów i cytokin
w surowicy krwi chorych na raka pęcherza względem wybranych cech kliniczno-patologicznych: stopniem zaawansowania klinicznego /rak nienaciekający mięśniówkę pęcherza
(Ta-T1) vs rak naciekający błonę mięśniową (T2-T4)/ i stopniem złośliwości histologicznej /G/.
Stężenia oznaczanych markerów nowotworowych i cytokin
były częściej podwyższone u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza aniżeli u chorych na raka
nienaciekającego mięśniówkę pęcherza. Spośród badanych
markerów, najczęściej obserwowano podwyższone stężenia
CYFRY 21.1 i CA 19.9. Jednak tylko stężenia CYFRY 21.1
były istotnie wyższe (p=0,0001) u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową i u chorych z wyższym stopniem
złośliwości histologicznej (p<0,0018, R=0,19). Natomiast nie
obserwowano takich różnic w odsetkach chorych z podwyższonymi stężeniami IL-6, IL-8 i VEGF. Stężenia tych cytokin
były już podwyższone u wysokiego odsetka chorych w niskich stopniach zaawansowania klinicznego, tj. w raku nienaciekającym mięśniówkę pęcherza (ryc.1).
Analizowano również testem rang Spearmana zależności
Rycina 1
Odsetek chorych na raka pęcherza z podwyższonymi
stężeniami markerów nowotworowych i cytokin, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego.
Tabela II
Odsetek chorych z podwyższonymi stężeniami markerów w zależności od punktu odcięcia.
Markery nowotworowe
producent
%
Własna grupa kontrolna
%
CA 125 IU/ml
35,0
4
25,3
7
CA 19.9 IU/ml
37,0
2
21,5
7
CYFRA 21.1 ng/ml
3,3
5
2,2
12
151
Przydatność oznaczania markerów nowotworowych i cytokin u chorych na raka pęcherza
pomiędzy stężeniami badanych parametrów, wykazując
u chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza
korelację pomiędzy stężeniami CYFRY 21.1 a IL-6 (R=0,33,
p=0,000002) i IL-8 (R=0,19, p=0,006,), jak również u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową CYFRY 21.1
z IL-6 (R=0,27, p=0,023,) i z IL-8 (R=0,36, p=0,002,). Ponadto, u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową
stwierdzono korelację pomiędzy stężeniami cytokiny proangiogennej VEGF a stężeniami IL-6 (R=0,26, p=0,034,) i IL-8
(R=0,39, p=0,001,).
Oceniano również zależność pomiędzy stężeniami badanych parametrów a czasem wolnym od choroby. W całej
grupie 269 chorych na raka pęcherza (mediana obserwacji
752 dni /51-1199/), w analizie jednoczynnikowej wykazano
wartość prognostyczną stopnia zaawansowania klinicznego
(p=0,0001), stopnia złośliwości G (p=0,0001) i stężeń CYFRY 21.1 (p=0,002). Jednak w analizie Coxa nie potwierdzono znaczenia CYFRY 21.1 jako niezależnego czynnika
prognostycznego. Analizując natomiast oddzielnie grupę
chorych, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego, wykazano związek pomiędzy stężeniami CYFRY 21.1
(p=0,001) a czasem wolnym od choroby tylko u chorych
w niskich stopniach zaawansowania (rak nienaciekający
mięśniówkę pęcherza) (ryc. 2).
W czasie trzyletniej obserwacji 142 chorych z potwierdzonymi klinicznie cechami wznowy wykazano istotnie wyższe
stężenia CYFRY 21.1 (p=0,008) w grupie chorych, którzy
byli w ciągłej progresji. Natomiast spośród badanych cytokin
tylko stężenia VEGF po około 6 miesiącach obserwacji były
istotnie niższe p<0,034) w grupie chorych z remisją.
Rycina 2
Prawdopodobieństwo wznowy u chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza w zależności od stężeń CYFRY 21.1.
Dyskusja
Zachorowalność na raka pęcherza wzrasta z wydłużaniem
życia naszej populacji. W przebiegu tej choroby dochodzi do
częstych nawrotów. Ocenia się, że chorzy, u których nastąpił
152
nawrót choroby już w pierwszym roku, cechują się zwiększonym ryzykiem wielokrotnych wznów [12, 13]. Wzrost liczby
zachorowań, częste nawroty choroby, wysoki koszt oraz inwazyjny charakter metod diagnostycznych stymulują intensywne poszukiwania tańszych, mniej obciążających metod
badawczych, do jakich niewątpliwie można zaliczyć markery
nowotworowe.
W naszych badaniach u chorych na raka pęcherza oznaczano, oprócz stężeń markerów nowotworowych CA 125,
CA 19.9, CYFRY 21.1, również cytokiny, takie jak: IL-6,
IL-8, VEGF, M-CSF. Spośród badanych parametrów stężenia CYFRY 21.1, IL-6, IL-8 i VEGF były istotnie wyższe
u chorych na raka pęcherza w porównaniu z ich stężeniami
u osób zdrowych. Wyniki naszych badań były zgodne z obserwacjami innych autorów, którzy bez względu na rodzaj
badanego materiału (surowica/mocz), podobnie jak my,
wykazali istotnie wyższe stężenia CYFRY 21.1, IL-8, IL-6
i VEGF u chorych [10, 13, 25-28]. Senga i wsp. badając
wartość oznaczania CYFRY 21.1 zarówno w surowicy jak
i w moczu, stwierdzili, że stężenie CYFRY 21.1 w moczu
może być użytecznym markerem w skryningu raka pęcherza, a w surowicy markerem dla chorych na raka naciekającego błonę mięśniową [25].
Analizując zależności pomiędzy stężeniami badanych parametrów a stopniem zaawansowania klinicznego i stopniem
złośliwości histologicznej, wykazano, że tylko stężenia CYFRY 21.1 były znamiennie wyższe u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową, jak i u chorych o wyższym
stopniu złośliwości histologicznej. Fatela-Cantillo i wsp. wykazali również wyższe stężenia CYFRY 21.1 w surowicy krwi
u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową w porównaniu z ich stężeniami u chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza [29]. Natomiast Andreadis i wsp.
w przeciwieństwie do naszych obserwacji, nie wykazali zależności pomiędzy stężeniami CYFRY 21.1 w surowicy krwi
a stopniem złośliwości histologicznej [30].
Badania nasze wskazują, że stężenia IL-6, IL-8 i VEGF,
które były już podwyższone u wysokiego odsetka chorych
w niskich stopniach zaawansowania, nie korelują z badanymi cechami kliniczno-patologicznymi. Podobnie jak my, Jeon
i wsp. nie wykazali zależności pomiędzy stężeniami VEGF
a stopniem zaawansowania i stopniem złośliwości histologicznej [26]. Natomiast inni autorzy, badając stężenia IL-8
w moczu, w przeciwieństwie do naszych obserwacji, wykazali jej wyższe stężenia u chorych na raka naciekającego
błonę mięśniową w porównaniu z ich stężeniami u chorych
na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza [10, 27].
W przeciwieństwie do Andrews i wsp. nie wykazaliśmy zależności pomiędzy stężeniami IL-6 a stopniem zaawansowania klinicznego [13].
Zwrócono również uwagę, że zarówno u chorych na raka
nienaciekającego mięśniówkę pęcherza, jak i naciekającego
błonę mięśniową istnieje korelacja pomiędzy stężeniami CYFRY 21.1 a stężeniami cytokiny prozapalnej IL-6 i chemokiny
IL-8. Ponadto u chorych na raka naciekającego błonę mię-
M. Kowalska i inni
śniową istnieje korelacja VEGF z IL-8. Interesujący jest fakt,
że cytokiny te nie korelowały ze stopniem zaawansowania.
Być może należałoby szukać wyjaśnienia w angiogennej
funkcji obu tych cytokin. U chorych na nowotwory złośliwe,
w tym również na raka pęcherza, coraz częściej wskazuje się
na korzyści wynikające ze stosowania terapii celowanej, np.
antyangiogennej lub przeciwko czynnikom wzrostu [32-34].
Analizowaliśmy również, czy u chorych na raka pęcherza
istnieje związek pomiędzy stężeniami badanych parametrów a czasem wolnym od wystąpienia wznowy. Pomimo że
w analizie jednoczynnikowej wykazano wartość prognostyczną CYFRY 21.1, to nie potwierdzono jej w analizie Coxa. Fatela-Cantillo i wsp. również nie stwierdzali takiej zależności
[29]. Ponieważ w naszych badaniach wykazaliśmy, że stężenie CYFRY 21.1 różnicuje chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza od chorych na raka naciekającego
błonę mięśniową, wydawało nam się interesujące zbadanie
oddzielnie tych dwóch grup chorych. W wyniku tej analizy
okazało się, że CYFRA 21.1 jest niezależnym czynnikiem
prognostycznym czasu wolnego od wystąpienia wznowy,
u chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza,
natomiast nie ma takiego znaczenia u chorych z rakiem naciekającym błonę mięśniową. W dostępnym piśmiennictwie
nie znaleźliśmy podobnych analiz.
Spośród badanych markerów nowotworowych i cytokin,
największą użyteczność kliniczną wykazano jedynie dla CYFRY 21.1 i VEGF, których stężenia w trakcie monitorowania
leczenia związane były ze stanem klinicznym. W czasie trzyletniej obserwacji chorych stwierdzono znamiennie wyższe
stężenia CYFRY 21.1 w grupie chorych z potwierdzonymi
klinicznie cechami wznowy, zarówno miejscowej, jak i w stadium przejścia raka nienaciekającego w raka naciekającego
błonę mięśniową, a szczególnie u tych chorych, którzy byli
w ciągłej progresji. Podobnie do nas, Andreadis i wsp. sugerowali przydatność oznaczeń CYFRY 21.1 jako markera odpowiedzi na leczenie [30]. Obserwowaliśmy również istotnie
niższe stężenia VEGF w grupie chorych z remisją, ale nie
wcześniej niż po sześciu miesiącach od zakończenia leczenia. Badania nasze były zgodne z wynikami Chana i wsp.,
którzy również wykazali zależność stężeń VEGF od stanu
klinicznego chorych [31].
Wnioski
U chorych na raka nienaciekającego mięśniówkę pęcherza
podwyższone stężenia CYFRY 21.1 są niekorzystnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym w ocenie czasu wolnego od choroby.
Zmiany stężeń zarówno CYFRY 21.1, jak i VEGF mogą być
cenną wskazówką w monitorowaniu leczenia tych chorych.
Piśmiennictwo
1. Andreadis C, Touloupidis S, Galaktidou G i wsp. Serum CYFRA
21-1 in patients with invasive bladder cancer and its relevance as a tumor marker during chemotherapy. J Urol 2005; 174:
1771-1775.
2. Andrews B, Shariat SF, Kim JH i wsp. Preoperative plasma
levels of inerleukin-6 and its soluble receptor predict disease
recurrence and survival of patients with bladder cancer. J Urol
2002; 167: 1475-1481.
3. Atwell DM, Grichnik KP, Newman MF i wsp. Balance of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines at thoracic cancer
operation. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1145-1150.
4. Bian W, Xu Z. Combined assay of CYFRA21-1, telomerase and vascular endothelial growth factor in the detection
of bladder transitional cell carcinoma. Int J Urol 2007; 14:
108-111.
5. Black PC, Agarwal PK, Dinney CP. Targeted therapies in bladder cancer--an update. Urol Oncol 2007; 25: 433-438.
6. Champelovier P, Boucard N, Levacher G i wsp. Plasminogenand colony-stimulating factor-1-associated markers in baldder
carcinoma: diagnostic value of urokinase plasminogen activator
receptor and plasminogen activator inhibitor type-2 using immunocytochemical analysis. Urol Res 2002; 30: 301-309.
7. Chan LW, Moses MA, Goley E i wsp. Urinary VEGF and MMP
levels as predictive markers of 1-year progression-free survival
in cancer patients treated with radiation therapy: a longitudinal
study of protein kinetics throughout tumor progression and therapy. J Clin Oncol 2004; 22: 499-506.
8. Chang A, Cai J, Miranda G i wsp. Usefulness of CA 125 as a
preoperative prognostic marker for transitional cell carcinoma of
the bladder. J Urol 2004; 172: 2182-2186.
9. Davies MM, Jonas SK, Kaur S i wsp. Plasma vascular endothelial but not fibroblast growth factor levels correlate with colorectal liver metastasis vascularity and volume. Br J Cancer 2000;
82: 1004-1008.
10. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarnowski W i wsp. Nowotwory
złośliwe w Polsce w 2000 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów
2004.
11. Eissa S, Salem AM, Zohny SF i wsp. The diagnostic efficacy
of urinary TGF-beta1 and VEGF in bladder cancer: comparison
with voided urine cytology. Cancer Biomark 2007; 3: 275-285.
12. Fatela-Cantillo D, Fernández-Suárez A, Menéndez V i wsp. Low
utility of CYFRA 21-1 serum levels for diagnosis and follow-up in
bladder cancer patients. J Clin Lab Anal 2005; 19: 167-171.
13. Glas AS, Roos D, Deutekom M i wsp. Tumor markers in the
diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol
2003; 169: 1975-1982.
14. Groblewska M, Mroczko B, Wereszczyńska-Siemiatkowska U
i wsp. Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)
in pancreatic cancer patients. Clin Chem Lab Med. 2007; 45:
30-34.
15. Haraguchi M, Komuta K, Akashi A, i wsp. Elevated IL-8 levels
in the drainage vein of resectable Dukes’C colorectal cancer indicate high risk for developing hepatic metastasis. Oncol Rep
2002; 9: 159-165.
16. Inoue K, Slaton JW, Kim SJ i wsp. Interleukin 8 expression regulates tumorigenicity and metastasis in human bladder cancer.
Cancer Res. 2000; 60: 2290-2299.
17. Izes JK, Dyer MW, Callum MG i wsp. CA 125 as a marker of
tumor activity in advanced urothelial malignancy. J Urol 2001;
165: 108-113.
18. Jeon SH, Lee SJ, Chang SG. Clinical significance of urinary
vascular endothelial growth factor in patients with superficial
bladder tumors. Oncol Rep 2001; 8: 1265-1267.
19. Kamińska J, Kowalska M, Kotowicz B i wsp. Pretreatment serum
levels of cytokines and cytokine receptors in patients with nonsmall cell lung cancer, and correlations with clinicopathological
features and prognosis. Oncology 2006; 70: 115-125.
20. Kamińska JA, Nowacki MP, Kowalska MM i wsp. Correlation of
serum cytokines with clinicopathological features and prognosis
in patients with colorectal carcinoma soluble sTNF RI an independent prognostic factor. Tumour Biol 2005; 26: 186-194.
153
Przydatność oznaczania markerów nowotworowych i cytokin u chorych na raka pęcherza
21. Kocak H, Oner-Iyidogan Y, Kocak T i wsp. Determination of diagnostic and prognostic values of urinary interleukin-8, tumor
necrosis factor-alpha, and leukocyte arylsulfatase-A activity in
patients with baldder cancer. Clin Biochem 2004; 37: 673-678.
22. Kowalska M, Kamińska J, Kotowicz B i wsp. Evaluation of the
urinary nuclear matrix protein (NMP22) as a tumour marker in
bladder cancer patients. Nowotwory J Oncol 2005; 55: 300302.
23. Lennernas B, Larsson A, Nilsson S. Serum concentrations of
VEGF and bFGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas. Anticancer Res 1999; 19: 869-873.
24. Mansoor I, Calam RR, Al-Khafaji B. Role of urinary NMP-22
combined with urine cytology in follow-up surveillance of recurring superficial bladder urothelial carcinoma. Anal Quant Cytol
Histol 2008; 30: 25-32.
25. Reid SE, Scanlon EF, Kaufman MW i wsp. Role of cytokines
and growth factors in promoting the local recurrence of breast
cancer. Br J Surg 1996; 83: 313-320.
26. Rutkowski P, Kamińska J, Kowalska M i wsp. Cytokine serum
levels in soft tissue sarcoma patients: correlations with clinicopathological features and prognosis. Int J Cancer 2002; 100:
463-471.
27. Rutkowski P, Kamińska J, Kowalska M i wsp. Cytokine and cytokine receptor serum levels in adult bone sarcoma patients:
correlations with local tumor extent and prognosis. J Surg Oncol
2003; 84: 151-159.
28. Senga Y, Kimura G, Hattori T i wsp. Clinical evaluation of soluble
cytokeratin 19 fragments (CYFRA 21-1) in serum and urine of
patients with bladder cancer. Urology 1996; 48: 703-710.
154
29. Sheryka E, Wheeler MA, Hausladen DA i wsp. Urinary interleukin-8 levels are elevated in subjects with transitional cell carcinoma. Urology 2003; 62: 162-166.
30. Suzuki K, Morita T, Tokue A. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression predicts lymph node metastasis of
transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Urol 2005;12:
152-158.
31. Suzuki K. CA 19-9 as a serum marker for poor prognosis in
urothelial carcinoma. Urol Int 2004; 73: 357.
32. Wiik H, Karttunen R, Haukipuro K i wsp. Maximal local and minimal systemic cytokine response to colorectal surgery: the influence of perioperative filgrastim. Cytokine 2001; 14: 188-192.
33. Xia G, Kumar SR, Hawes D i wsp. Expression and significance
of vascular endothelial growth factor receptor 2 in bladder cancer. J Urol. 2006; 175: 1245-1252.
34. Yang CC, Chu KC, Yeh WM. The expression of vascular endothelial growth factor in transitional cell carcinoma of urinary
bladder is correlated with cancer progression. Urol Oncol 2004;
22: 1-6.
Adres Autorów:
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
ul. W.K. Roentgena 5
02-781 Warszawa
tel.: (022) 546 22 40
faks: (022) 644 76 07
(Praca wpłynęła do Redakcji: 2009-06-29)
(Praca przekazana do opublikowania: 2009-07-03)