MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK I TKANEK IMPLIKACJE
advertisement
MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK I TKANEK – IMPLIKACJE KLINICZNE Dr n. biol. Agnieszka Pawełczyk Zakład Immunopatologii Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademia Medyczna w Warszawie UKŁAD ODPORNOSCIOWY Zewnętrzna obrona ciała lizozym komensale usuwanie cząsteczek przez szybkie przechodzenie powietrza ponad małżowinami śluzówka, rzęski skóra, bariera fizyczna, kwasy tłuszczowe, komensale kwas szybka zmiana pH komensale niskie pH, komensale pochwy spłukiwanie dróg moczowych PATOGENY WEWNĄTRZKOMÓRKOWE I ZEWNĄTRZKOMÓRKOWE NACZYNIE KRWIONOŚNE POWIERZCHNIA ŚLUZÓWKI komórka zakażona wirusam sfagocytowana bakteria bakterie na nabłonku pasożyty we krwi TKANKI CIAŁA JAMY CIAŁA bakterie w tkankach nicienie w jelitach pasożyty wewnątrz komórki ODPORNOŚĆ WRODZONA NABYTA FAGOCYTY LIMFOCYTY MONOCYTY LIMFOCYTY T MAKROFAGI LIMFOCYTY B NEUTROFILE KOMÓRKI NK CZYNNIKI HUMORALNE Fagocyty linii fagocytów jednojądrzastych mózgowe komórki mikrogleju makrofagi pęcherzykowe komórki Kupfera wątroby monocyty krwi makrofagi osiadłe węzłów chłonnych komórki prekursorowe szpiku kostnego makrofagi śledzionowe nerkowe fagocyty mezangialne maziówkowe komórki A FAGOCYTOZA TWORZENIE FAGOSOMU FAGOCYTOZA LIZOSOM NISZCZENIE I TRAWIENIE ŁĄCZENIE SIĘ LIZOSOMÓW UWALNIANIE PRODUKTÓW BAKTERYJNYCH SKŁADNIKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO leukocyty limfocyty komórki komórki limfocyty B T PRZECIWCIAŁA CYTOKINY fagocyty komórki pomocnicze inne fagocyty neutrofile eozynofile bazofile kom. tuczne trombocyty DOPEŁNIACZ MEDIATORY ZAPALNE INTERFERONY CYTOKINY Przykłady współdziałania między cytokinami IL - 2 AKTYWACJA KOMÓRKI IFN γ SYNERGIZM IL - 1 IL - 2 INDUKCJA RECEPTORA Przykłady współdziałania między cytokinami IFN γ IL - 4 IgE IFN α ANTAGONIZM Przyleganie komórki NK (N) do komórki docelowej (T) Ultrastruktura komórek blastycznych: - mitochondria (M), - kropelki lipidowe (L), - elektronowo geste ziarnistości (G) Ultrastruktura blastycznej komórki B: - siateczka śródplazmatyczna (E), - aparat Golgiego (G) Zabijanie Leischmania przez makrofagi Funkcje limfocytów AKTYWACJA DOPEŁNIACZA AKTYWACJA DOPEŁNIACZA PRZECIWCIAŁO – ELASTYCZNY ŁĄCZNIK AKTYWACJA DOPEŁNIACZA FUNKCJE DOPEŁNIACZA CHEMOTAKSJA mediatory zakażenia Aktywność dopełniacza 1. OPSONIZACJA KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE C3 C3b iC3b Aktywność dopełniacza 2. LIZA 3. AKTYWACJA DOPEŁNIACZ KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE LIZA C3 KOMÓRKA DOCELOWA AKTYWACJA C3b iC3b FAGOCYT Interferony - są to glikoproteidy, do których wytwarzania zdolne są wszystkie komórki organizmu ludzkiego. Interferony IFN α β WIRUS ZAKAŻONA KOMÓRKA ANTYGEN IFN γ NK Interferony Właściwości: immunologiczne – min. regulacja ekspresji MHC klasy I i II na komórce cytostatyczne ograniczanie zakażeń wirusowych (we wczesnej, nieswoistej fazie obrony indukują stan odporności antywirusowej). przeciwwirusowe Interferony alfa i beta wytworzone w zakażonej komórce, pobudzają w sąsiednich komórkach 2 różne mechanizmy przeciwirusowe: Indukują kinazę białkową, która hamuje fosforylację i przez to blokuje translację wirusa. Indukuje syntetazę 2.5 oligoadenylową, która aktywuje endonukleazę degradującą wirusowe RNA. REAKCJA NA PATOGENY ZEWNĄTRZ- I WEWNĄTRZKOMÓRKOWE INTERFERONY Nieprawidłowe reakcje immunologiczne mogą być odpowiedzialne za rozwój różnych patologii zarówno narządowych jak i układowych. Poznanie ich mechanizmów, w tym wpływu ostrych i przewlekłych zakażeń, może wyjaśnić przyczyny wielu chorób o nieustalonej dotąd etiopatologii. ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO NIESZKODLIWY ANTYGEN NADWRAŻLIWOŚĆ UKŁAD ODPORNOŚCIOWY NIEDOBÓR IMMUNOLOGICZNY AUTOIMMUNIZACJA ZAKAŻENIE WŁASNE ANTYGEN WŁASNY MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 1. CYTOTOKSYCZNOŚĆ Tc ŚMIERĆ KOMÓRKI I NIEDOBÓR CZYNNOŚCIOWY WIRUS W KOMÓRCE MÓZGOWEJ MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 2. USZKODZENIE PRZESTRZENNE ZIARNINIAK USZKODZONA PIEŃ NERWOWY CZYNNOŚĆ NERWU MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 3. PRZEWLEKŁE ZAPALENIE W STAWACH łuszczka kompleksy immunologiczne przewlekła odpowiedź zależna od komórek T w stawie makrofag PMN nadżerka w chrząstce komórka plazmatyczna zapalnie zmieniona błona maziowa MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 4. NADMIERNE UWALNIANIE CYTOKIN WSTRZĄS CYTOKINY ZAPAŚĆ KRĄŻENIOWA MARTWICA KRWOTOCZNA ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM 1. Wirusy – bezwzględne pasożyty wewnątrzkomórkowe zakażenia ostre i przewlekłe 2. Mechanizmy odporności nieswoistej. IFN i komórki NK 3. Mechanizmy odporności swoistej. przeciwciała limfocyty Tc OCHRONA GOSPODARZA PRZED ZAKAŻENIEM WIRUSOWYM Różne rodzaje zakażenia wirusowego POCZĄTEK ZAKAŻENIA KONSEKWENCJE PRZYKŁAD WYZDROWIENIE I ELIMINACJA WIRUSA wirus grypy rota wirusy OSTRY LATENCJA, PO REAKTYWACJI UWALNIANE SĄ NOWE WIRUSY WIRUS OSPY WIETRZNEJ/ PÓŁPAŚĆCA, WIRUS OPRYSZCZKI OSTRY PRZETRWANIE Z UWALNIANIEM CIĄGŁYM LUB PRZERYWANYM WIRUS HBV, WIRUS EPSTEINABARRA OSTRY NIEOSTRY PRZETRWAŁA, POWOLNA INFEKCJA WIRUS ODRY (PODOSTRE TWARDNIEJACE ZAPALENIE MÓZGU - SSPE) ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM 4. Strategie unikania układu immunologicznego gospodarza: zmienność antg. hamowanie działania IFN (EBV) hamowanie transportu MHC II na powierzchnię kom. (adenowirusy) kodowanie produkcji cytokin (EBV) ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM 4. Strategie unikania działania układu immunologicznego gospodarza: zmienność antg. hamowanie działania IFN (EBV) hamowanie transportu MHC II na powierzchnię kom. (adenowirusy) kodowanie produkcji cytokin (EBV) zakażanie komórek immunokompetentnych wytwarzanie substancji obronnych Substancje obronne wirusów: GLIKOPROTEIDY I PEPTYDY ANTAGONIŚCI • wirusy herpes (HCV i ludzki CMV) wytwarzają glikoproteidy wiążące receptory Fc IgG, co możne zaburzać aktywację dopełniacza i blokować działanie antywirusowe swoistych przeciwciał. • wirusowi HCV przypisuje się zdolność produkcji peptydów antagonistów, które mogą blokować receptory na L B produkujących swoiste przeciwciała. Substancje obronne wirusów: MECHANIZMY ANTY IFN, HAMOWANIE MHC I • niektóre wirusy (np. EB i adeno-) są zdolne do stymulacji mechanizmów obronnych przeciwdziałaniu interferonu. Wytwarzają one krótkie odcinki DNA hamujące aktywację kinazy białkowej pobudzanej przez IFN, która blokuje translację • inne wirusy (np. CMV) wytwarzają białka hamujące transport MHC klasy I na powierzchnie komórki co uniemożliwia rozpoznanie zakażonych komórek przez limfocyty cytotoksyczne. Ponadto niektórym wirusom przypisuje się zdolność produkcji homologów cytokin lub ich receptorów. IMMUNOPATOLOGIA ZAKAŻEŃ WIRUSOWYCH 1. USZKODZENIE TKANEK ZALEŻNE OD TWORZENIA KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH. (HBV) 2. USZKODZENIE TKANEK ZA POŚREDNICTWEM LIMFOCYTÓW T. (wirus limfocytowego zapalenia OMR) 3. ZAKAŻENIE WIRUSOWE PRZYCZYNA ZJAWISK AUTOIMMUNOLOGICZNYCH (USZKODZENIA, MIMIKRA). (wirus Theilera) 4. ZAKAŻENIE KOMÓREK UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO. Zakażenie przez wirusy komórek immunokompetentnych Limfocyty B wirus Epsteina – Barr wirus opryszczki mysiej Limfocyty T ludzki limfotropowy wirus 1 i 2 HIV wirus odry Makrofagi wirus Visna HIV wirus cytomegalii Odporność przeciwbakteryjna i przeciwgrzybicza System obrony przeciwciała neutralizujące fagocytoza alternatywna droga aktywacji dopełniacza uwalnianie cytokin Mechanizmy immunopatogenności Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA Paciorkowce typu A Vibrio cholerae TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE PRZECIWCIAŁA NEUTRALIZUJĄCE Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA Paciorkowce typu A INWAZJA Guzowata postać trądu Vibrio cholerae ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA Paciorkowce typu A Vibrio cholerae INWAZJA Guzowata postać trądu MIEJSCOWA INWAZYJNOŚĆ I MIEJSCOWA TOKSYCZNOŚĆ Staphylococcus aureus TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE MIEJSCOWA INWAZJA Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA PRZECIWCIAŁA NEUTRALIZUJĄCE INWAZJA ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO MIEJSCOWA INWAZYJNOŚĆ I MIEJSCOWA TOKSYCZNOŚĆ ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO I HUMORALNA TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE MIEJSCOWA INWAZJA Immunopatologia zakażeń bakteryjnych i przeciwgrzybiczych 1. NADMIERNE UWALNIANIE CYTOKIN – WSTRZĄS SEPTYCZNY, REAKCJA SHWARTZMANA 2. ZABURZENIA UWALNIANIA CYTOKIN – PRZEWLEKŁE USZKODZENIA TKANEK ODPORNOŚĆ NA INWAZJE PIERWOTNIAKÓW I NICIENI INWAZJE SWOISTE I PRZEWLEKŁE NEUTROFILE, EOZYNOFILE, PŁYTKI KRWI LIMFOCYTY T (!) : Th1 i Th2 MECHANIZMY UNIKANIA ODPWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ PRZEZ PASOŻYTY otoczka lipofosfoglikanowa L.major (aktywacja C) glikoproteina T. cruzi unik „wybuchu tlenowego” (pasożyty wewnątrzkomórkowe) (T. gondi, Leishmania) atak immunologiczny (przetrwanie: E. histolitica, tasiemce) mimikra (Schistosoma) immunosupresja IMMUNOPATOLOGIA W ZAKAŻENIACH PASOŻYTNICZYCH WZROST LICZBY I AKTYWNOŚCI MAKROFAGÓW POWSTAWANIE ZIARNINIAKÓW SŁONIOWACIZNA TWORZENIE KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH UWALNIANIE MEDIATORÓW KOM ÓREK TUCZNYCH WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY REAKCJE PODOBNE DO DYCHAWICY OSKRZELOWEJ AUTOPRZECIWCIAŁA NADMIERNA PRODUKCJA CYTOKIN IMMUNOSUPRESJA NADWRAŻLIWOŚĆ Zakażenie a nadwrażliwość Nadwrażliwość – nadmiernie pobudzona odp. immunologiczna powodująca uszkodzenie tkanek. Mechanizmy nadwrażliwości mogą występować w przewlekłych lub nawracających zakażeniach o różnej etiologii (wirusy, bakterie, pasożyty grzyby) NADWRAŻLIWOŚĆ TYP I – ANAFILAKTYCZNA (IgE) TYP II (IgG LUB IgM) TYP III – KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE TYP IV – REAKCJA OPÓŹNIONA: KONTAKTOWA TUBERKULINOWA ZIARNINIAKOWA Wszystkie typy nadwrażliwości mogą prowadzić do uszkodzenia tkanek w czasie przewlekłych lub nawracających infekcji, ale typ I występuje jedynie przy specyficznych predyspozycjach zakażonego organizmu. Typ I reakcji nadwrażliwości (anafilaktyczny) podczas pierwszego kontaktu z obcym antygenem – alergenem powstają przeciwciała głównie w klasie IgE obecne w tkankach kom. tuczne wiążą te Pc (przeciwciała), ponieważ posiadają na swej powierzchni receptory Fc IgE. Każdy kolejny kontakt z tym samym antygenem – alergenem powoduje degranulację kom. tucznej i uwalnianie mediatorów reakcji zapalnych (anafilaktycznych) do tkanki MECHANIZM NADWRAŻLIWOŚCI TYPU I Typ II - cytotoksyczny Kom. po przyłączeniu przeciwciała skierowanego przeciw jej antygenom: 1) ulega opsonizacji i jest fagocytowana przez makrofagi (receptor Fc) 2) na skutek adherencji immunologicznej zostaje sfagocytowana przez makrofagi (C3) 3) może zostać zniszczona w mechanizmie ADCC przez komórki K 4) przyłączenie kolejnych składników dopełniacza (C1-C9) prowadzi do efektu cytolitycznego PRZECIWCIAŁA (Pc) – na powierzchni komórki znajdują się różne antygeny, które mogą być rozpoznawane przez swoiste przeciwciała (po zakażeniu wewnątrzkomórkowym – antygeny czynnika zakaźnego). Pc wiążą się z tymi antygenami, a następnie do ich Fc może przyłączyć się makrofag lub komórka K i w mechanizmie fagocytozy lub cytotksyczności komórka zwana docelową zostaje uszkodzona DOPEŁNIACZ (C) Pc związane z Ag na komórce docelowej aktywują C’ na drodze klasycznej, dochodzi do aktywacji składowych dopełniacza; aktywne składowe 7 – 9 C’ mają właściwości perforyn i powodują lizę błony komórkowej komórki docelowej . Powstała w procesie aktywacji składowa C3b obecna na komórce docelowej jest rozpoznawana przez receptory komórek efektorowych (np. makrofagów, K) co może spowodować przyłączenie tych komórek i zniszczenie komórki docelowej. Typ III nadwrażliwości (uszkadzanie tkanek przez KI) • W przebiegu zakażenia w płynach ustrojowych i na powierzchni tkanek pojawiają się KI (kompleksy immunologiczne) tworzone przez antygeny czynników zakaźnych i swoiste Pc. Cząsteczka Pc związana w KI nabiera nowych właściwości m. in. Aktywuje układ dopełniacza i łączy się z aktywną składową C3b. • Krążące KI „wyłapywane” są przez erytrocyty ponieważ znajdują się na nich receptory (CR1) dla C3 (700). NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU III KATEGORIE CHORÓB KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH PRZYCZYNA ANTYGEN MIEJSCE ODKŁADANIA SIĘ KOMPLEKSÓW 1. UTRZYMUJĄCA SIĘ INFEKCJA ANTYGEN DROBNOUSTRÓJ 2. AUTOIMMUNIZACJA AUTOANTYGEN ZAKAŻONY NARZĄD (Y) NERKI, STAWY, TĘTNICE, SKÓRA 3. WDYCHANY ANTYGEN PLEŚNIE, ANTG. ROŚLINNE I ZWIERZĘCE PŁUCA RODZAJE CHORÓB KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH PRZETRWAŁA INFEKCJA trąd, gorączka krwotoczna dengue, WZW,gronkowcowe zapalenie wsierdzia CHOROBA AUTOIMMUNIZACYJNA reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, zapalenie wielomięśniowe INHALACJA MATERIAŁU ANTYGENOWEGO płuco farmera, płuco hodowli gołębi Odkładanie kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń krwionośnych • IC wyzwalają z układu dopełniacza C3a i C5a, które z kolei pobudzają bazofile do wydzielania amin naczynioruchowych • Kompleksy działają bezpośrednio na bazofile i płytki, co prowadzi do uwalniania amin. Te ostatnie (np. histamina, hydroksytryptamina ) powodują skurcz śródbłonków, co zwiększa przepuszczalność naczyń Odkładanie się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń wpływa na odkładanie się KI w ich ścianach . Indukuje to agregację płytek i aktywację dopełniacza. Zagregowane płytki tworzą mikrozakrzepy na odsłoniętym kolagenie błony podstawnej śródbłonków. Neutrofile gromadzą się miejscowo pod wpływem składowych dopełniacza ale nie mogą wchłonąć kompleksów. Wydzielają swoiste enzymy lizosomalne, powodując dalsze uszkodzenia ściany naczyniowej. ODKŁADANIE SIĘ KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH W ŚCIANACH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH ODKŁADANIE SIĘ KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH W ŚCIANACH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH Transport i usuwanie kompleksów immunologicznych. • U naczelnych kompleksy wiązane via CR1 na erytrocytach są transportowane do wątroby, gdzie usuwane sa przez makrofagi wątrobowe. Kompleksy uwolnione z erytrocytów przez czynnik I są pochłaniane przez komórki mające receptory dla Fc i C (w tym makrofagi). Solubilizacja dużych kompleksów, które mogą być sfagocytowane bezpośrednio przez makrofagi tkankowe. TRANSPORT I USUWANIE KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH Eliminacja KI • Erytrocyty usuwają KI z małych naczyń krwionośnych do wątroby i śledziony gdzie kompleksy te mogą być degradowane przez osiadłe tam mononukleary. • Sama obecność KI w krążeniu nie jest groźna dla organizmu. • Uszkadzające tkanki mechanizmy zaczynają działać dopiero wówczas gdy kompleksy odkładają się w tkankach. • Do odkładania się KI w tkankach może dochodzić w czasie przewlekłych zakażeń kiedy spada efektywność eliminacji tych kompleksów z krążenia i równocześnie wzrasta przepuszczalność naczyń krwionośnych. • Efektywność eliminacji KI z krążenia ulega znacznemu obniżeniu wówczas gdy tworzą się długotrwałe KI, wskutek czego spada ilość czynnych receptorów CR1 na erytrocytach. • Erytrocyty słabo wyłapują KI, a przeładowane monocyty w wątrobie i w śledzionie przestają efektywnie je degradować. • Równocześnie ze zwiększeniem ilości krążących KI w długotrwałych zakażeniach wzrasta przepuszczalność naczyń spowodowana aminami uwalnianymi przez komórki tucze, bazofile, płytki krwi oraz zaktywowane składniki dopełniacza. • KI odkładają się w tkankach – skórze, nerkach, mięśniach, a szczególnie w naczyniach krwionośnych i kłębkach nerkowych wzbudzając procesy zapalne. • Patogenność KI zależy od ich wielkości, stosunku ilości Ag do Pc i klasy immunoglobulin. • Duże kompleksy są usuwane z krążenia w ciągu kilku minut, ponieważ lepiej przylegają do transportujących je erytrocytów. • Niewielkie KI, szczególnie z dużym nadmiarem Ag, mają największą tendencję do odkładania się w tkankach. • KI zawierające IgG są dobrze wiązane przez erytrocyty i systematycznie usuwane z krążenia, a następnie degradowane w śledzionie i wątrobie. Typ IV nadwrażliwości – odpowiedź komórkowa opóźniona Komórki wywołujące opóźnioną odpowiedź (głównie LCD4) musiały być wytworzone przez gospodarza w odpowiedzi na wcześniejszy kontakt z danym antygenem. Rozróżnia się 3 rodzaje nadwrażliwości typu IV: • kontaktowa • tuberkulinowa • ziarniniakowa Dwa pierwsze rodzaje tych reakcji stosuje się czasem w diagnostyce, trzeci natomiast występuje podczas przewlekłych lub nawracających zakażeń. CHARAKTERYSTYKA REAKCJI TYPU IV – NADWRAŻLIWOŚCI OPÓŹNIONEJ TYP CZAS REAKCJI KONTAKTOWY 48-72 godz. TUBRKULINOWY ZIARNINIAK 48-72 godz. 21 – 28 dni OBRAZ KLINICZNY BADANIE HISTOLOGICZNE wyprysk limfocyty, później makrofagi, obrzęk naskórka miejscowe limfocyty stwardnienie monocyty makrofagi twardnienie makrofagi, kom. (skóry, płuc) nabłonkowate, kom. olbrzymie, włóknienie ANTYGEN NASKÓRKOWY (nikiel, guma, trucizna bluszczu) ŚRÓDSKÓRNY (np.tuberkulina) UTRZYMUJĄCE SIĘ KI • W reakcji nadwrażliwości typu IV zwaną ziarniniakową swoiste dla danego Ag limfocyty T z receptorami CD4 w kontakcie z tym antygenem produkują wiele cytokin. • Cytokiny (głównie TNF) pwodują, że makrofagi ulegają przemianie w komórki nabłonkowe, te zaś łączą się w komórki nabłonkowate, te zaś łączą się w komórki olbrzymie. Zapoczątkowuje to procesy włóknienia prowadzące do martwicy, co klinicznie można zaobserwować jako stwardnienie tkanki. Przewlekłe zakażenia ludzi, w których wykrywa się opóźnione reakcje komórkowe – Nadwrażliwość typu IV: • • • • • • gruźlica Trąd Sarkoidoza Leishmanioza Listerioza Grzybice Przyczyną są patogeny długotrwale stymulujące swoimi antygenami układ immunologiczny.
