Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym
advertisement
PsychogeriatrIA PolSKA 2014;11(3):79-88 artykuł poglądowy opinion article Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Drug-induced mental disorders in elderly patients Jadwiga Jośko-Ochojska1, Leszek Spandel2 Katedra i Zakład Medycyny i Epidemiologii Środowiskowej, Śląski Uniwersytet Medyczny Powiatowy Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Rydułtowach i Wodzisławiu Śląskim 1 2 Key words: mental disorders, elderly patients, side effects, drugs Słowa kluczowe:zaburzenia psychiczne, osoby w podeszłym wieku, działania niepożądane, leki Streszczenie U pacjentów w wieku podeszłym zaburzona w wyniku zmian fizjologicznych i patologicznych farmakokinetyka i farmakodynamika leków skutkuje większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Skutki uboczne substancji leczniczych są przyczyną nawet 30% hospitalizacji chorych po 70 roku życia, przy czym zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) należą do jednych z najczęstszych powikłań polekowych w powyższej grupie wiekowej. Mogą być one wywołane nie tylko przez substancje działające wybiórczo na OUN, ale również liczne leki niepsychotropowe (kardiologiczne, hipotensyjne, hormonalne, przeciwbólowe, przeciwhistaminowe, działające na przewód pokarmowy, przeciwpadaczkowe, przeciwparkinsonowskie, antybiotyki, chemioterapeutyki, cytostatyki, interferony i inne). Ich właściwości propsychotyczne wynikają zarówno z przekaźnikowego lub receptorowego działania na OUN, jak również z pośredniego wpływu na metabolizm mózgu poprzez regulację mechanizmów obwodowych. Co więcej, także wiele preparatów dostępnych bez recepty, m.in. przeciwprzeziębieniowych zawierających chlorfeniraminę czy przeciwkaszlowych z kodeiną i dekstrometorfanem, może powodować u osób starszych zaburzenia psychiczne. Najczęściej występujące objawy obejmują: senność, oszołomienie, zamroczenie, pogorszenie postrzegania, obniżenie nastroju oraz stany lękowe. Niekiedy dochodzi również do depresji czy zaburzeń świadomości. PGP 189 Zgłaszanie działań niepożądanych, zaobserwowanych w populacji osób starszych, jest istotne dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii, nie tylko ze względu na fakt, iż ta grupa społeczna jest największym konsumentem leków, ale także dlatego, że jest ona w niewielkim stopniu reprezentowana w badaniach klinicznych. Leszek Spandel specjalista farmacji klinicznej Powiatowy Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Rydułtowach i Wodzisławiu Śląskim 44-300 Wodzisław Śląski, ul 26 Marca 51 Copyright © 2012 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 80 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Summary In elderly patients the physiological and pathological changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics result in the higher risk of the adverse drug reactions. The side effects of medications cause up to 30% of hospitalizations of patients over 70 years of age. The central nervous system (CNS) disorders are among the most common drug-induced complications in the above age group. They can be caused not only by the selective CNS drugs, but also by no psychotropic medications, such as cardiovascular, hypotensive, hormonal, gastrointestinal and antiparkinson therapeutics, analgesics, antihistamines, antiepileptics, antibiotics, chemotherapeutic agents, cytostatics, interferons and others. The transmitter or receptor mechanisms of action on CNS as well as indirect effect on the brain metabolism by the peripheral regulation are responsible for the pro-psychotic properties of these drugs. Moreover, many over-the-counter products, e.g. cold medicines with chlorpheniramine and antitussives containing codeine or dextromethorphan, may cause mental disorders in the elderly. The most common symptoms include: drowsiness, dizziness, light-headedness, cognitive impairment, depressed mood and anxiety. Depression and disorders of consciousness can also sometimes occur. Reporting of the adverse events in the elderly population is essential to ensure the effectiveness and safety of therapy, not only due to the fact that this social group is the largest consumer of drugs, but also because it is hardly represented in clinical trials. Wstęp Stosowanie leku w celu uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego jest zawsze obarczone ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Już Paracelsus, zwany ojcem medycyny nowożytnej, zauważył, że każda substancja lecznicza w odpowiednio wysokiej dawce jest trucizną. Z kolei kilka wieków później słynny niemiecki farmakolog Kutchinsky stwierdził, że gdy zapewnia się, iż jakiś lek jest wolny od działań niepożądanych, pojawia się uzasadnione podejrzenie, że pozbawiony jest on także działania podstawowego [1,2]. Wśród osób szczególnie narażonych na wystąpienie powikłań polekowych znajdują się pacjenci w wieku podeszłym [3,4]. W licznych badaniach wykazano, że skutki uboczne substancji leczniczych są przyczyną 10-30% hospitalizacji chorych po 70 roku życia, z czego 6-7% stanowią powikłania o ciężkim przebiegu, prowadzące bezpośrednio lub pośrednio do zgonu [5,6]. W grupie osób starszych niehospitalizowanych odsetek pacjentów, u których zaobserwowano polekowe działania niepożądane, był jeszcze większy – sięgał nawet 42%[4]. Zagrożenia farmakoterapii u pacjentów w wieku podeszłym Większa wrażliwość pacjentów w wieku podeszłym na działanie substancji leczniczych wynika zarówno ze zmian fizjologicznych zachodzących w starzejącym się organizmie, jak i patologicznych, związanych z obecnością licznych chorób współistniejących. Postępujące wraz z wiekiem zmniejszanie się rezerw homeostazy sprawia, że pod wpływem czynnika potencjalnie chorobotwórczego, którym może być m.in. toksyczny lek, łatwiej dochodzi do zainicjowania procesu chorobowego w porównaniu z osobami młodszymi. Ponadto, fizjologiczne starzenie się narządów pociąga za sobą zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice, czego skutkiem jest odmienna u ludzi starszych siła terapeutycznego działania leków, a jednocześnie większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [4,5,7,8]. Modyfikacje farmakokinetyki dotyczą każdego z etapów, jakim podlega wprowadzona do ustroju substancja lecznicza, a więc obejmują proces absorpcji, dystrybucji, metabolizmu wątrobowego i wydalania nerkowego. Z kolei zmiana właściwości farmakodynamicznych leków, stosowanych u pacjentów w wieku podeszłym, wynika z jednej strony ze zredukowanej liczby receptorów w narządach (zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym – OUN) , a z drugiej ze zwiększonej wrażliwości tkanek docelowych na substancje lecznicze, na skutek osłabienia mechanizmów przeciwregulacyjnych i utrzymujących homeostazę [4,5,7,8]. 81 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Należy także pamiętać, iż często stosowane u pacjentów w wieku podeszłym wielolekowe schematy leczenia (polifarmakoterapia) istotnie zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań polekowych z powodu niekorzystnych interakcji [4,9]. Jak pokazują wyniki badań przeprowadzonych przez Fultona i Allena, przy dwóch jednocześnie zastosowanych lekach ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynosi 13%, przy pięciu – 58%, natomiast przy siedmiu i więcej – 82% [10]. Dokładny opis oddziaływań lek – lek przekracza jednak ramy niniejszego opracowania. Powyższy artykuł skupia się głównie na interakcjach typu lek – choroba, polegających na zwiększeniu szkodliwości substancji leczniczych pod wpływem współistniejących chorób. Przykładem może być zastosowanie leków hipotensyjnych o działaniu ośrodkowym u pacjenta z depresją lub antycholinergicznych leków przeciwparkinsonowskich u osoby cierpiącej na otępienie, prowadzące często do zaostrzenia procesu chorobowego [8]. Polekowe zaburzenia OUN Zaburzenia OUN należą do jednych z najczęściej obserwowanych powikłań polekowych u pacjentów geriatrycznych. Stanowią one ok. 30% wszystkich stwierdzanych działań niepożądanych [11]. Objawami polekowych zaburzeń OUN są zazwyczaj: senność, oszołomienie, zamroczenie, pogorszenie postrzegania, obniżenie nastroju oraz stany lękowe. Niekiedy dochodzi również do depresji czy zaburzeń świadomości [11,12]. Niejednokrotnie zdarza się, że obserwowane objawy są mylnie interpretowane jako przejaw starości lub traktowane jako charakterystyczne dla przebiegu chorób w podeszłym wieku. W tym przypadku niewłaściwa diagnoza może stać się początkiem kaskady przepisywania kolejnych substancji leczniczych, prowadząc tym samym do uruchomienia błędnego koła w farmakoterapii (ang. prescribing casacade) [8]. Warto w tym miejscu zaznaczyć, iż dużym potencjałem wywołania lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych u pacjentów w podeszłym wieku odznaczają się nie tylko leki działające wybiórczo na OUN, ale również substancje niepsychotropowe, m.in. leki kardiologiczne, hormonalne, przeciwbólowe, przeciwhistaminowe, działające na przewód pokarmowy, antybiotyki, chemioterapeutyki, cytostatyki i wiele innych [12]. Ich potencjalne właściwości propsychotyczne mogą wynikać zarówno ze swoistego, przekaźnikowego lub receptorowego działania na OUN, jak również z pośredniego wpływu na metabolizm mózgu poprzez regulację mechanizmów obwodowych [13]. Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym Leki hipotensyjne o działaniu centralnym, takie jak: rezerpina, klonidyna, metyldopa, rilmenidyna oraz moksonidyna, oprócz działania hipotensyjnego, wynikającego z wpływu na ośrodki pnia mózgu, napięcie naczyń tętniczych i czynność serca, wykazują również właściwości uspokajające, anksjolityczne, związane z działaniem na podwzgórze i struktury limbiczne [14]. Rezerpina (Normatens) poprzez wiązanie się z ziarnistościami neurosekrecyjnymi w zakończeniach ośrodkowych neuronów adrenergicznych oraz blokowanie transportu neuroprzekaźników (noradrenaliny, dopaminy, serotoniny) do ich wnętrza powoduje zmniejszenie stężenia katecholamin w mózgu, co prowadzi do uspokojenia, senności, uczucia zmęczenia, a przy dłuższym stosowaniu do depresji przejawiającej się przygnębieniem, utratą zainteresowań, zaburzeniem koncentracji, osłabieniem pamięci, spowolnieniem ruchowym, zaburzeniem łaknienia, przeżywaniem lęku, a nawet myślami samobójczymi. Rezerpina oraz jej pochodne ze względu na udowodnione działanie depresjogenne są bezwzględnie przeciwwskazane u osób starszych. Ponadto, na skutek upośledzenia przekaźnictwa dopaminergicznego i obniżenie progu drgawkowego, omawiany lek może wywołać objawy pozapiramidowe w postaci parkinsonizmu. Należy pamiętać, iż koncepcja niedoboru serotoniny i adrenaliny w OUN wyjaśniająca patomechanizm zaburzeń afektywnych jest nadal aktualna, zatem nie tylko rezerpina, ale wszystkie środki zmniejszające poziom amin katecholowych w mózgu mogą indukować stany depresyjne [15,16,17]. 82 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Klonidyna (Iporel), w związku z pobudzaniem receptorów α-2-adrenergicznych w OUN oraz hamowaniem aktywności szlaków noradrenergicznych (locus coeruleus), może wywołać nadmierne uspokojenie, senność, bóle głowy oraz indukować zachowania depresyjne. Z powodu ośrodkowych objawów niepożądanych 7-10% chorych wymaga przerwania leczenia [14,15,16]. Zgodnie z zaleceniami Beersa z 2012 roku, klonidyna nie powinna być stosowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia u pacjentów powyżej 65 roku życia [18]. Oprócz działania hipotensyjnego znalazła zastosowanie m.in. w leczeniu objawów abstynencyjnych u pacjentów uzależnionych od alkoholu czy opioidów [14]. Metyldopa (Dopegyt) jest prolekiem, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu (α-metylonoradrenaliny) oraz przeniknięciu do OUN odgrywa rolę fałszywego neuroprzekaźnika, działającego konkurencyjnie do adrenaliny i noradrenaliny. Ponadto, jako kompetycyjny antagonista DOPA w przebiegu syntezy noradrenaliny, wpływa hamująco na czynność ośrodkowych neuronów dopaminergicznych, co prowadzi do zaburzeń ze strony układu pozapiramidowego. U pacjentów leczonych metyldopą stwierdza się bardzo często następujące niepożądane objawy ośrodkowe: senność, uspokojenie, zmęczenie, zaburzenia potencji, skłonność do depresji [14,17]. Rilmenidyna (Tenaxum) i Moksonidyna (Physiotens), podobnie jak klonidyna, pobudzają receptory α-2-adrenergiczne oraz działają niewybiórczo agonistycznie na receptory imidazolowe w OUN. Mogą powodować zawroty głowy, objawy zmęczenia, senność oraz nasilać działanie uspokajające innych leków, np. benzodiazepin [14]. Leki β-adrenolityczne Wprawdzie działania niepożądane leków β-adrenolitycznych dotyczą głównie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, ale u bardziej wrażliwych chorych mogą wystąpić również zaburzenia ze strony OUN oraz narządów zmysłów, takie jak halucynacje, depresje oraz zaburzenia snu z koszmarami nocnymi włącznie. Zaobserwowano, że objawy te przeważnie były związane ze stosowaniem β-adrenolityków lipofilnych (propranolol, labetalol), łatwo przenikających przez barierę krew-mózg. W pojedynczych przypadkach po przyjęciu metoprololu lub atenolulu następowało odpowiednio pogorszenie słuchu lub wzroku, które ustępowało po odstawieniu leku. Według kryteriów Beersa β-adrenolityki niekardioselektywne (głównie propranolol) są względnie przeciwwskazane u osób starszych. Poprzez ujemne działanie inotropowe mogą bowiem nasilać lub ujawniać niewydolność serca, a także nasilać niewydolność oddechową lub powodować zaburzenia czynności OUN [19]. Leki α-adrenolityczne Urapidyl (Ebrantil), oprócz selektywnego blokowania receptorów α-1-adrenergicznych, wykazuje działanie ośrodkowe poprzez pobudzanie receptorów serotoninowych. Może wywołać zawroty głowy, niepokój oraz uczucie znużenia. Działania niepożądane pozostałych leków α-adrenolitycznych działających selektywnie (prazosyna, doksazosyna) zazwyczaj są łagodne ze względu na nieobecność receptorów α-1 w OUN. Mogą obejmować zaburzenia koncentracji, pobudzenie i nerwowość. Należy jednak pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia hipotonii ortostatycznej, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, a tym samym o objawach wynikających z niedokrwienia mózgu. Ponadto niektóre α-adrenolityki mogą wchodzić w interakcje lekowe, np. prazosyna stosowana łącznie z chloropromazyną czy amitryptyliną wywołuje u części chorych nadmierne pobudzenie [14,16]. Leki działające na układ renina-angiotensyna Niektóre inhibitory konwertazy angiotensyny, zwłaszcza kaptopril, ze względu na silny efekt antycholinergiczny mogą nasilać istniejące deficyty w zakresie funkcji poznawczych, wywoływać zaburzenia świadomości, indukować objawy psychotyczne i/lub depresyjne [13]. Natomiast w przypadku terapii antagonistami receptora angiotensyny II (sartanami), u osób po 65 roku życia najczęściej obserwowano następujące działania niepożądane ze strony OUN: uczucie niepokoju, zmęczenia, braku sił, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, bezsenność oraz epizody depresyjne [20]. 83 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Leki blokujące kanały wapniowe Leki blokujące wybiórczo powolne kanały wapniowe typu L (werapamil, nifedypina, amlodypina, diltiazem) mają istotne znaczenie w procesach uwalniania neuroprzekaźników w synapsach nerwowych. Mogą zatem powodować uczucie oszołomienia, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zmęczenie, drażliwość, a nawet zaburzenia świadomości (delirium) [9,13,21]. Statyny Wprawdzie podczas leczenia statynami opisywano przypadki pogorszenia pamięci oraz funkcji poznawczych, które u niektórych pacjentów mijały po odstawieniu leku, jednakże brak jest do tej pory jednoznacznych dowodów, uzyskanych w wieloośrodkowych i prospektywnych badaniach, wskazujących na związek między terapią powyższymi substancjami leczniczymi a zaburzeniami OUN. Z kolei, udowodniony na zwierzętach doświadczalnych wpływ inhibitorów reduktazy HMG-CoA na degenerację nerwu wzrokowego nie został dotychczas zaobserwowany u ludzi podczas podawania statyn w dawkach terapeutycznych [22]. Glikozydy nasercowe Digoksyna, ze względu na swój wąski indeks terapeutyczny, liczne interakcje z innymi lekami i silne działanie antycholinergiczne, przestała być lekiem pierwszego rzutu w leczeniu niewydolności serca. Według kryteriów Beersa, w dawce powyżej 150 mg/ dobę jest przeciwwskazana u osób po 65 roku życia z powodu dużego ryzyka wywołania skutków ubocznych. Objawy toksycznego działania digoksyny na OUN są mało specyficzne, gdyż obejmują: zawroty i bóle głowy, omdlenia, osłabienie, bezsenność, zmienioną percepcję barw, zaburzenia świadomości, drgawki oraz zachowania depresyjne. Należy także pamiętać, iż u chorych z hipokaliemią objawy zatrucia mogą wystąpić nawet przy prawidłowym stężeniu digoksyny w surowicy krwi [18,23]. Leki przeciwparkinsonowskie Chorzy przyjmujący leki przeciwparkinsonowskie wymagają szczególnej uwagi ze strony lekarzy, ze względu na możliwość wystąpienia bądź nasilenia u nich zaburzeń stanu psychicznego i/lub funkcji poznawczych. Wielu chorych już w bardzo krótkim odstępie czasu od rozpoczęcia terapii doznaje różnych objawów psychopatologicznych. Leki antycholinergiczne stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, takie jak: biperiden (Akineton), pridinol (Pridinol), triheksyfenidyl (Parkopan), są przeciwwskazane u osób po 70 roku życia, ze względu na liczne działania niepożądane ze strony OUN (pogorszenie widzenia, splątanie, zaburzenia świadomości, upośledzenie funkcji poznawczych, indukowanie objawów psychotycznych, nasilanie objawów depresji i lekowych) [24]. W przypadku selektywnych, nieodwracalnych inhibitorów MAO-B, np. selegiliny (Apo-Selin, Selgres) czy rosagiliny (Azilect), należy dodatkowo pamiętać, iż w połączeniu z innymi lekami nasilającymi przekaźnictwo serotoninergiczne (SSRI, TLPD, tramadol, walproiniany, ondansetron) lub inhibitorami ich metabolizmu mogą prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Zespół ten, oprócz zaburzeń wegetatywnych i objawów nerwowo-mięśniowych, przejawia się m.in. zmianą stanu psychicznego pacjenta (pobudzeniem, przyspieszoną mową, majaczeniem), a jego obraz kliniczny zależy od stopnia zatrucia serotoniną. Zatem niedokładnie zebrany wywiad na temat rodzaju przyjmowanych leków może utrudnić postawienie właściwej diagnozy i uruchomić wspomnianą we wstępie kaskadę przepisywania [24].Leki dopaminergiczne, stosowane w terapii przeciwparkinsonowskiej (preparaty lewodopy, agoniści receptorów dopaminowych, pochodne adamantanu), u pacjentów starszych znacznie częściej indukują objawy psychotyczne (halucynacje), zaburzenia snu (koszmary senne) oraz zaburzenia świadomości i funkcji poznawczych niż u osób młodszych. Nasilenie objawów jest wyraźnie zależne od dawki. Amantadyna, oprócz zwiększania uwalniania endogennej dopaminy z zakończeń presynaptycznych, wykazuje również działanie cholinolityczne [24]. 84 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Leki przeciwpadaczkowe Oprócz rodzaju stosowanej farmakoterapii, na częstość występowania zaburzeń psychicznych u chorych przyjmujących leki przeciwpadaczkowe wpływają także inne czynniki, takie jak: rodzaj i ilości zmian neuropatalogicznych w mózgu, uwarunkowania genetyczne, obraz kliniczny choroby (częstość napadów, czas trwania choroby) oraz uwarunkowania psychospołeczne. Analizując jednak związek pomiędzy stosowanym leczeniem a często obserwowanymi w tej grupie chorych zaburzeniami psychicznymi (stany depresyjne, deficyty funkcji poznawczych) należy brać pod uwagę przede wszystkim: rodzaj leku i jego dawkę, szybkość wprowadzenia do ustroju, poziom w surowicy oraz typ terapii (mono- czy politerapia). Ponadto należy pamiętać, iż w populacji osób starszych istnieje szczególna predyspozycja do wystąpienia działań niepożądanych z powodu niekorzystnych interakcji (farmakokinetycznych i farmakodynamicznych), a sprzyjają temu: wąski indeks terapeutyczny wielu leków przeciwpadaczkowych, konieczność stosowania wielolekowych schematów leczenia, długotrwała terapia, obecność licznych chorób współistniejących, słabość mechanizmów kompensacyjnych oraz zmieniony metabolizm. Przykładem może być tworzenie się neurotoksycznych epoksydowych metabolitów podczas łącznego stosowania karbamazepiny z inhibitorami jej metabolizmu, np. makrolidami (erytromycyna, klarytromycyna), blokerami kanału wapniowego (diltiazem, werapamil) lub innymi lekami przeciwpadaczkowymi (kwas walproinowy, lamotrygina) [25]. Dużym potencjałem wywołania zaburzeń psychicznych (pobudzenie, niepokój, agresywność, drażliwość, reakcje paranoidalne) i deficytów funkcji poznawczych (zaburzenia koncentracji, czasu reakcji, pamięci) cechują się głównie klasyczne leki przeciwpadaczkowe: fenobarbital, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy. Oczywiście leki przeciwpadaczkowe nowej generacji również nie są pozbawione działań niepożądanych i wymagają wnikliwej obserwacji ze względu na małą ilość badań doświadczalnych, zwłaszcza w populacji osób starszych. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie terapii wigabatryną (Sabril) czy topiramatem (Topamax). Udowodniono bowiem, że wigabatryna wykazuje zdolność do ograniczania pola widzenia, a ponadto wywołuje znacznego stopnia sedację, a nawet epizody depresyjne, czego doświadcza ok. 30% chorych. Początek objawów może wystąpić już po kilkumiesięcznym stosowaniu. Topiramat z kolei może prowadzić do poważnych zaburzeń poznawczych w zakresie uwagi, pamięci, płynności mowy (dysfazja) [21,26,27]. Miorelaksanty działające ośrodkowo Leki hamujące stany spastyczne mięśni szkieletowych, działające na poziomie OUN i rdzenia kręgowego (baklofen, tizanidyna, tolperison) mogą wywołać zaburzenia świadomości, a także objawy psychotyczne, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami, np. TLPD czy digoksyną [11,13]. Leki przeciwhistaminowe Leki antyhistaminowe I generacji (prometazyna, klemastyna), blokujące w sposób nieselektywny receptor H1 i wykazujące dodatkowo właściwości cholinolityczne, nie powinny być stosowane u osób w podeszłym wieku z powodu wywoływania nadmiernego uspokojenia oraz senności. Znane są także raporty dotyczące indukowania bądź nasilania zaburzeń psychicznych u osób starszych przyjmujących przewlekle ranitydynę – antagonistę receptora H2 [13]. Cytostatyki Wiele leków przeciwnowotworowych, np. winkrystyna czy winblastyna, ze względu na bezpośrednie działanie neurotoksyczne może wywołać zaburzenia psychiczne – depresję, splątanie, senność, halucynacje, zawroty głowy [28]. 85 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Opioidy i NLPZ Ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych w przypadku leków działających na receptory opioidowe (morfina, pentazocyna, fentanyl, buprenorfina) jest szczególnie duże w przypadku osób starszych odwodnionych, z upośledzoną funkcją nerek, wymagających terapii dużymi dawkami i przez dłuższy czas. Działania niepożądane, takie jak: senność, apatia, depresja, umysłowe przyćmienie, omamy, splątanie, stany majaczeniowe, zaburzenia poznawcze, najprawdopodobniej spowodowane są wzrostem poziomu dopaminy w obszarach mózgu (jądro półleżące prążkowia), odpowiedzialnych za czynności limbiczne, czyli motywację i regulację nastroju [29]. Spośród NLPZ, ze względu na groźne w skutkach działania niepożądane (depresja, zaburzenia słuchu, objawy psychotyczne), nie należy stosować u osób starszych indometacyny (inhibitor COX-1) [18,30]. Liczne są także raporty, dotyczące indukowania majaczenia u osób w wieku podeszłym poprzez przyjmowanie innych niesteroidowych leków zapalnych, w tym popularnych salicylanów [13]. Antybiotyki i chemioterapeutyki Niektóre antybiotyki, np. fluorochinolony (cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna), u pacjentów w podeszłym wieku powinny być stosowane bardzo ostrożnie, w związku z możliwością potęgowania zaburzeń czynności OUN: osłabienia, depresji, dezorientacji, halucynacji [7]. Stwierdzono, że trimetoprim, klindamycyna oraz klasyczne aminoglikozydy mogą indukować lub podtrzymywać majaczenie [13]. Izoniazyd, etambutol i cyklosporyna, dzięki bardzo łatwemu przenikaniu przez barierę krew – mózg i oddziaływaniu na liczne układy enzymatyczne, mogą wywołać zaburzenia umysłowe: euforię, dezorientację, osłabienie pamięci, utratę zdolności odróżniania rzeczywistości od wyobrażeń, urojenia, depresje [21,27,31]. Wysokie dawki leków przeciwwirusowych (acyklowiru, walacyklowiru) mogą z kolei wywołać stany splątania, halucynacje, stany majaczenia, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpornością [21]. Interferony Interferony są rodzajem cytokin, stosowanych w leczeniu m.in. wirusowego zapalenia wątroby typu C, stwardnienia rozsianego oraz chorób nowotworowych. W licznych badaniach wykazano związek pomiędzy terapią interferonem (zarówno α i β) a pojawieniem się u pacjentów objawów zaburzeń psychicznych w postaci: apatii, nadmiernej senności, labilności nastroju, depresji, a nawet tendencji samobójczych. Osoby zakwalifikowane do terapii interferonem wymagają ścisłego monitorowania stanu psychicznego, zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu [11, 21]. Glikokortykosteroidy Glikokortykosteroidy, odpowiedzialne w organizmie za regulację wielu procesów fizjologicznych i dostosowywanie się ustroju do sytuacji stresowej, wpływają również na funkcje OUN – bezpośrednio lub pośrednio. Mechanizm bezpośredniego oddziaływania na aktywność neuronów nie jest do końca poznany, ale przypuszcza się, ze steroidy lokalnie produkowane w mózgu (tzw. neurosteroidy) regulują pobudliwość tkanki nerwowej. Wpływ pośredni polega natomiast na utrzymywaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego, stężenia glukozy i elektrolitów w osoczu [32]. U większości osób poddanych terapii glikokortykosteroidami obserwuje się podwyższony nastrój, a u niektórych silniej wyrażone są zaburzenia zachowania, takie jak bezsenność, euforia, niepokój, pobudzenie psychiczne. U mniejszego odsetka pacjentów, głównie u osób starszych, stwierdza się także lęk, depresję lub zaburzenia maniakalne, powstające najprawdopodobniej poprzez wpływ powyższych leków na syntezę i uwalnianie neuroprzekaźników. Nierzadkie też są tendencje samobójcze u pacjentów z zespołem Cushinga lub w trakcie terapii dużymi dawkami glikokortykosteroidów. Zaburzenia te zwykle ustępują po zaprzestaniu leczenia [32]. 86 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym Leki wpływające na czynność przewodu pokarmowego Metoklopramid, antagonista receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych nasilający perystaltykę jelit, zwiększa stężenie acetylocholiny w synapsach. Według kryteriów Beersa nie powinien być stosowany u osób powyżej 65 roku życia [18]. Leki hamujące perystaltykę przewodu pokarmowego, zawierające w składzie alkaloidy Atropa belladonna (Reasec), zgodnie z kryteriami poprawności leczenia osób starszych (Beers, Priscus) są bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów geriatrycznych. Mogą wywołać senność, niepokój, zaburzenia widzenia, zawroty głowy [18,30]. Spazmolityki Leki rozkurczające mięśniówkę gładką, zawierające alkaloidy pokrzyku (Bellapan, Spasticol) lub ich półsyntetyczne pochodne – skopolaminę (Scopolan) lub hioscyjaminę (Buscopan), po przedawkowaniu mogą wywołać ośrodkowe objawy zespołu cholinolitycznego. Blokada cholinergicznych receptorów muskarynowych może doprowadzić do zmian stanu psychicznego, pobudzenia, niepokoju, zachowań agresywnych, zaburzeń orientacji i mowy, stanów majaczeniowych, splątania, omamów, senności oraz śpiączki. Opisywano nawet przypadki śmiertelne [33]. Podobne właściwości wykazują związki syntetyczne o działaniu atropinopodobnym, takie jak oksybutynina (Ditropan) i tolterodyna (Uroflow), bardzo często błędnie stosowane u osób starszych w zwieraczowym nietrzymaniu moczu [34]. Ponadto, należy zachować szczególną ostrożność, łącząc spazmolityki z innymi preparatami o potencjale przeciwcholinergicznym, np. TLPD, lekami przeciwhistaminowymi (prometazyna, dimenhydrynat), przeciwparkinsonowskimi (amantadyna, biperiden) lub przeciwpsychotycznymi (olanzapina, klozapina, chlopromazyna). Leki OTC Wiele leków dostępnych bez recepty, zawierających w swoim składzie substancje lecznicze o działaniu antycholinergicznym, może wywołać u osób starszych objawy psychotyczne. Przykładem mogą być preparaty przeciwprzeziębieniowe z chlorfeniraminą (Gripex noc, Polopiryna complex, Tabcin) przeciwkaszlowe z kodeiną i dekstrometorfanem (Thiocodin, Acodin), przeciwwymiotne z difenhydraminą (Aviomarin), przeciwhistaminowe (Amertil, Zyrtec), NLPZ (także salicylany) [13]. Dodatkowo, niektóre z omawianych substancji leczniczych (dekstrometorfan, chlorfeniramina, dziurawiec, L-tryptofan jako dodatek dietetyczny) cechuje zdolność nasilania przekaźnictwa serotoninergicznego, co w połączeniu z SSRI lub TLPD może skutkować wystąpieniem zespołu serotoninowego. W artykule zostały pominięte neuropsychiatryczne objawy niepożądane leków psychotropowych (przeciwdepresyjnych, uspokajających, nasennych, przeciwpsychotycznych, stabilizatorów nastroju), gdyż omówienie tego tematu ze względu na jego obszerność wymaga odrębnego opracowania. Monitorowanie działań niepożądanych W porównaniu z innymi krajami Unii Europejskiej, do polskich ośrodków monitorowania działań niepożądanych wpływa bardzo niewielka liczba spontanicznych raportów, dotyczących efektów ubocznych działania leków (ok. 3 tyś/ rok). Nowelizacja Prawa Farmaceutycznego w zakresie monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii z września 2013 roku miała na celu poprawę tej sytuacji. Poza dostosowaniem definicji działania niepożądanego do Dyrektywy Unii Europejskiej 2010/84/UE (obecnie jest to każda szkodliwa i niezamierzona reakcja na produkt leczniczy), rozszerzeniu uległa lista osób uprawnionych do ich raportowania. Na dzień dzisiejszy są to lekarze, stomatolodzy, farmaceuci, pielęgniarki, położne, ratownicy medyczni, fizjoterapeuci, diagności laboratoryjni, a także sami pacjenci [35]. Raportowanie działań niepożądanych, zaobserwowanych w populacji osób starszych, wydaje się być szczególnie istotne, nie tylko ze względu na fakt, iż ta grupa społeczna jest największym konsumentem leków, ale także dlatego, że jest ona w bardzo niewielkim stopniu reprezentowana w badaniach klinicznych, mających de facto na celu potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych substancji leczniczych. Przyczyną takiego stanu rzeczy są z pewnością liczne kryteria wykluczenia (często bezzasadne), elimi- 87 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym nujące osoby starsze z udziału w eksperymentach medycznych, z powodu np. ograniczenia sprawności, krótszej oczekiwanej długości życia, jednoczesnego przyjmowanie wielu leków [36,37]. W związku z tym trzeba uwrażliwić zarówno pacjentów, jak i opiekunów osób starszych, na możliwość wystąpienia niespodziewanych działań ubocznych leków (niezapisanych w ulotce lub karcie charakterystyki produktu leczniczego). Ponadto warto ich zachęcić do zgłaszania personelowi medycznemu zaobserwowanych skutków ubocznych, gdyż zaobserwowany efekt toksyczny często może być wystarczającym powodem do zaprzestania leczenia, zmiany terapii, a w niektórych przypadkach nawet do wycofania leku z obrotu. Jak głosi etyka nadzoru nad bezpieczeństwem leczenia (ang. pharmacovigilance) Światowej Organizacji Zdrowia: „Wiedzieć o czymś, co jest szkodliwe dla innej osoby, która o tym nie wie, i nie powiedzieć jej – to nieetyczne” [38]. Piśmiennictwo: [1] Wiela-Hojeńska A, Łapiński Ł. Niepożądane działania leków – rodzaje, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne. Farm Pol 2010; 66 (4): 275-288 [2] Kuschinsky G. Taschenbuch der modernen Arzneibehandlung. Stuttgart: Thieme; 1980. s. 715. [3] Caterino JM, Emond JA, Camargo CA. Inapropriate medication administration to the acutely ill elderly: a nationwide emergency department study 1992-2000. J Am Geriatr Soc 2004; 52: 1847 [4] Wieczorowska-Tobis K, Rajska-Neumann A. Odmienności farmakoterapii geriatrycznej. W: Galus K. (red.) Geriatria. Wybrane zagadnienia. Wrocław: Urban&Partner; 2010, s. 267-275. [5] Zelger GI, Hanke F. Farmacja geriatryczna. W: Wiela-Hojeńska A, Grześkowiak E i inni (red.) Farmacja kliniczna. Wrocław: MedPharm Polska; 2014. s. 381-392. [6] Sapa J. Wybrane choroby i zaburzenia polekowe – możliwości profilaktyki i leczenia. Część I. Farm Pol 2009; 65 (10): 733-742 [7] Orzechowska-Juzwenko K. Farmakoterapia u osób w starszym wieku. W: Orzechowska-Juzwenko K. (red.) Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. Wrocław: Wydawnictwo Medyczne Górnicki; 2006. s. 134-144. [8] Woroń J. Niekorzystne interakcje leków w farmakoterapii geriatrycznej. Terapia 2009; 1: 10-16 [9] Wieczorowska-Tobis K, Grześkowiak E, Jóźwiak A. Farmakoterapia Geriatryczna. Warszawa: Akademia Medycyny; 2008 [10] Fulton MM, Allen ER. Polypharmacy in the elderly. A Literature Review. J Amer Acad Nurse Pract 2005; 17 (4): 123-131 [11] Parker C. Psychiatric effects of drugs for other disorders. Medicine 2012; 40 (12): 691-695 [12] Turjanski NN, Lloyd GG. Psychiatric side-effects of medications: recent developments. Advances in Psychiatric Treatment 2005; 11: 58–70 [13] Sobów T. Praktyczna psychogeriatria: rozpoznawanie i postępowanie w zaburzeniach psychicznych u chorych w wieku podeszłym. Wrocław: Continuo; 2010 [14] Widecka K. Leki α-adrenolityczne i działające centralnie. Nadciśnienie tętnicze 2007; Suplement A, www.nt.viamedica.pl [15] Szadkowska A. Farmakodynamika autonomicznego układu nerwowego. W: Janiec W, Krupińska J. (red.) Farmakodynamika. Warszawa: PZWL; 2009. s. 83-124. [16] Janiec W, Pytlik M, Cegieła U. Leki wpływające na naczynia krwionośne. W: Janiec W. (red.) Kompedium Farmakologii. Warszawa: PZWL; 2010. s. 175-206. [17] Kostowski W. Leki a regulacja ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze. W: Kostowski W, Herman Z. (red.) Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Warszawa: PZWL; 2001. s. 455-484. 88 Jadwiga Jośko-Ochojska, Leszek Spandel Polekowe zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym [18] The American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. AGS updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012; DOI: 10.1111/j.15325415.2012. 03923.x. [19] Filipiak KJ, Opolski G. Działania niepożądane i środki ostrożności przy stosowaniu leków beta-adrenolitycznych. Choroby Serca i Naczyń 2005; 2 (3): 157-169 [20] Prejbisz A, Januszewicz A. Działania niepożądane i środki ostrożności przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II. Choroby Serca i Naczyń 2006; 3 (4): 195–202 [21] Pharmindex, www. pharmindex.pl [22] Główczyńska R, Paluch W, Filipiak KJ. Działania niepożądane statyn. Choroby Serca i Naczyń 2007; 4 (1): 18–34 [23] Zaremba M, Postuła M. Działania niepożądane oraz interakcje wybranych leków kardiologicznych stosowanych w terapii niewydolności serca. Kardiologia w Praktyce 2009; 3(11): 110-117 [24] Sobów T. Wpływ leków na stan psychiczny chorych z chorobą Parkinsona i innymi zespołami parkinsonowskimi. W: Sobów T, Sławek J. (red.) Zaburzenia poznawcze i psychiczne w chorobie Parkinsona i w innych zespołach parkinsonowskich. Wrocław: Continuo; 2006. s. 185-190. [25] Jaźwińska-Tarnawska E. Interakcje leków przeciwpadaczkowych. Polski Przegląd Neurologiczny 2010; 6 (3): 141-150 [26] Halczuk I. Wpływ nowych leków przeciwpadaczkowych na funkcje poznawcze. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2005; 4: 363-379 [27] Podlewski JK, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki Współczesnej Terapii. Wydanie XX. Tom 1 i 2. Warszawa: Medical Tribune; 2010 [28] Chabnet BA i wsp. Chemioterapia chorób nowotworowych. W: Buczko W, Krzeminski T, Czuczwar S. (red.) Farmakologia Goodmana & Gilmana. Lublin: Czelej; 2007. s. 1411-1499. [29] Gutstein HB, Akil H. Opioidowe leki przeciwbólowe. W: Buczko W, Krzeminski T, Czuczwar S. (red.) Farmakologia Goodmana & Gilmana. Lublin: Czelej; 2007. s. 573-622. [30] Holt S, Schmiedl S, Thurmann PA. Potentially inappropriate medications in the eldery. The Priscus List. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107 (31-32): 543-551 [31] Petri WA. Chemioterapia gruźlicy, trądu i chorób wywołanych przez Mycobacterium avium kompleks. W: Buczko W, Krzemiński T, Czuczwar S. (red.) Farmakologia Goodmana & Gilmana. Lublin: Czelej; 2007. s. 1289-1310. [32] Schimmer BP, Parker KL. Hormon adrenokortykotropowy, steroidy kory nadnerczy i ich syntetyczne analogii, inhibitory syntezy i działania hormonów kory nadnerczy. W: Buczko W, Krzemiński T, Czuczwar S. (red.) Farmakologia Goodmana & Gilmana. Lublin: Czelej; 2007. s. 1703-1730. [33] Strzelecki D. Zespół antycholinergiczny. W: Rabe-Jabłońska J. (red.) Przewodnik Psychofarmakoterapii. Działania niepożądane i powikłania. Gdańsk: Via Medica; 2010, s. 32-35 [34] Gidian D. Diagnostyka nietrzymania moczu u dorosłych. Część III. Leczenie nietrzymania moczu u dorosłych. Medycyna Rodzinna 2001; 2: 102-104 [35] Dziennik Ustaw Rzeczypospolitej Polskiej. Ustawa z dnia 27 września 2013 r. o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw, http://dziennikustaw.gov.pl/du/2013/1245 [36] Orzechowska-Juzwenko K. Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku. Pol. Merk. Lek. 2011; 30, 175, 41 [37] Szczerbińska K.i wsp. Udział osób starszych w badaniach klinicznych. Gerontol. Pol. 2010; 18 (4): 176–182 [38] Couper MR, Pal S. The need for pharmacovigilance. Quality Assurance and Safety of Medicines. Technical Briefing Seminar WHO 22-26.10.2008 Revieved/Zrecenzowano 15.12.2014r. Accepted/Zatwierdzono do druku 19.12.2015r.
