Program nauczania przedmiotu: Genetyka kliniczna Dla studentów II

Program nauczania przedmiotu: Genetyka kliniczna
Dla studentów II roku I i II Wydziału Lekarskiego UM w Lublinie, semestr letni 2016/2017
Lp. Temat
1.
WSTĘP DO GENETYKI
KLINICZNEJ
Zakres treści
PREZENTACJE
Zasady i regulamin zajęć.
Podstawowe definicje pojęć genetyki klinicznej – genetyka medyczna i kliniczna, kwas
nukleinowy, replikacja DNA, polimeraza DNA, helikaza, ligaza DNA, gen, allel, allele
kodominujące, ekson, intron, transkrypcja, odwrotna transkrypcja, polimeraza RNA,
promotor, enhancer, silencer, translacja, kod genetyczny, kodon, antykodon, ekspresja
genu, homozygota, heterozygota, hemizygota, chromatyna, chromosom, genom,
genotyp, fenotyp, haplotyp, mitoza, mejoza, mutacja, polimorfizm (polimorfizm
pojedynczego nukleotydu, SNP), antycypacja genetyczna. Geny dla mikroRNA –
rodzaje, przykłady, funkcja fizjologiczna, zaburzenia (mechanizmy aktywacji lub
inaktywacji). Znaczenie genetyki klinicznej w medycynie, współczesne kierunki
rozwoju genetyki.
2. 1. ELEMENTY
GENETYKI
MOLEKULARNEJ.
MUTAGENEZA
Koncepcje regulacji ekspresji genów, zjawiska sprzężenia i współdziałania genów 1.
(epistaza, penetracja i ekspresja, poligeny, plejotropia, komplementacja).
Czynniki epigenetyczne. Dziedziczenie epigenetyczne. Imprinting.
Aspekty kliniczne: zespół Angelmana i Pradera-Willego,
Molekularne podłoże mutagenezy; mutacje oraz czynniki mutagenne:
2.
-mutacje punktowe [=genowe] (tranzycja, transwersja, mutacje: missensowne,
nonsensowne, zmiana ramki odczytu)
-czynniki mutagenne fizyczne (promieniowanie jonizujące, ultrafioletowe, wysoka
temperatura)
-czynniki mutagenne chemiczne (czynniki alkilujące i arylujące, poliaromatyczne
węglowodory, barwniki akrydynowe, analogi zasad azotowych, reaktywne formy tlenu)
-czynniki mutagenne biologiczne
-czynniki genotoksyczne.
-definicje mutacji germinalnej, somatycznej, konstytucyjnej, mutacji de novo
-efekt mutacji w zależności od lokalizacji (mutacje w promotorach, regionach
regulatorowych, intronach i eksonach)
KOLOKWIUM
Z ĆW. 1
3. 2. CHOROBY
CHROMOSOMOWE I
KOLOKWIUM
Z ĆW. 2
4. 3. CHOROBY
CHROMOSOMOWE II
KOLOKWIUM
Z ĆW. 3
5. 4.
5.
6.
7.
8.
METODY
MOLEKULARNE
KOLOKWIUM
Z ĆW. 4
-morfologia chromosomów, euchromatyna i heterochromatyna, kariotyp i
kariogram
-aberracje chromosomowe liczbowe (poliploidie i aneuploidie)
-aberracje chromosomowe strukturalne (translokacje wzajemne i robertsonowskie,
inwersje, insercje, delecje interstycjalne i dystalne, mikrodelecje, duplikacje i
mikroduplikacje, izochromosomy, chromosomy dwucentromerowe, chromosomy
pierścieniowe, chromosomy markerowe),
-przyczyny powstawania aberracji chromosomowych,
-miejsca łamliwe chromosomów (aberracje chromatydowe, mozaikowatość, disomia
jednorodzicielska),
-przebieg badania cytogenetycznego (pobranie materiału, hodowla komórkowa,
kończenie hodowli, wykonanie preparatów cytogenetycznych),
-metody analizy chromosomów: analiza prążkowa – metody barwienia chromosomów
i ich zastosowanie, zasady analizy kariotypu, zasady opisu kariotypu wg systemu ISCN.
-wskazania do badania kariotypu
-identyfikacja chromatyny płciowej –aspekt historyczny
Wybrane zespoły uwarunkowane aberracjami chromosomowymi:
-aberracje liczbowe autosomów i poliploidie (zespół Downa, zespół Edwardsa, zespół
Patau, triploidia),
-aberracje liczbowe chromosomów płci (zespół Turnera i jego warianty, zespół
Klinefeltera, kobiety 47,XXX, mężczyźni 47, XYY, pacjenci z odwróceniem płci – rola
genu SRY),
-zespoły chorobowe uwarunkowane aberracjami strukturalnymi (zespół cri-duchăt), zespoły mikrodelecyjne (zespół Wolfa-Hirschhorna, zespół Williamsa, zespół
Beckwith-Wiedemanna)
Pobieranie materiału biologicznego, przechowywanie i transport próbek.
-izolacja DNA i RNA
-ocena ilościowa i jakościowa wyizolowanych kwasów nukleinowych
-łańcuchowa reakcja polimerazy, PCR (przebieg, zastosowanie, warianty), reverse
transcription-PCR, real time PCR, PCR multipleks
-enzymy restrykcyjne, -RFLP, PCR-RFLP
-technika MLPA
-sekwencjonowanie DNA (metoda Sangera, sekwencjonowanie automatyczne).
-hybrydyzacja kwasów nukleinowych (sondy wykorzystywane w hybrydyzacji,
hybrydyzacja in situ – FISH, metoda CGH, technika hybrydyzacji do mikromacierzy
(aCGH), mikromacierze ekspresyjne, mikromacierze SNP)
1.
2.
1.
1.
2.
6. 9. CHOROBY
JEDNOGENOWE I
7.
KOLOKWIUM
Z ĆW. 5
CHOROBY
JEDNOGENOWE II
KOLOKWIUM
Z ĆW. 6
8.
9.
CHOROBY
JEDNOGENOWE III.
CHOROBY
WIELOCZYNNIKOWE
KOLOKWIUM
Z ĆW. 7
IMMUNOGENETYKA
KOLOKWIUM
Z ĆW. 8
Prawa Mendla, typy dziedziczenia. Choroby jednogenowe autosomalne 1.
dominujące: achondroplazja, zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Aperta,
zespół policystycznych nerek dorosłych, choroba Charcot-Marie-Tooth typ 1A, rodzinna
hipercholesterolemia, wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta) typ 1, dysplazja
obojczykowo-czaszkowa, zespół Treacher-Collins.
Choroby jednogenowe autosomalne recesywne: mukowiscydoza, wrodzony przerost 1.
nadnerczy, rybia łuska - lamellar ichtyosis LI1, dysplazja diastroficzna, hemoglobinopatie i
talasemie.
Genetycznie uwarunkowane choroby metaboliczne:
defekty metabolizmu aminokwasów – albinizm, alkaptonuria, fenyloketonuria, hiperglicynemia
nieketotyczna, homocystynuria
defekty cyklu mocznikowego – niedobór transkarbamoilazy ornitynowej
zaburzenia metabolizmu lipidów – MCAD, zespół Smitha-Lemliego-Opitza
defekty przemiany węglowodanów – galaktozemia
choroby peroksysomalne – zespół Zellwegera
Zaburzenia przemiany puryn – zespół Lescha-Nyhana
Zaburzenia przemiany metali ciężkich: hemochromatoza, choroba Wilsona
Mukopolisacharydozy: choroba Huntera, choroba Gauchera typ II, choroba Tay-Sachsa
Choroby jednogenowe sprzężone z chromosomem X: dystrofia mięśniowa Duchenne’a i 1.
Beckera, zespół Retta, hemofilie A i B, daltonizm.
Rodzinne występowanie powszechnych chorób wieku dorosłego. Molekularne
podstawy nadciśnienia. Genetyczna patogeneza chorób: miażdżycy, cukrzycy. choroby
Alzheimera i schizofrenii.
Choroby wywołane zwiększoną liczbą powtórzeń
Huntingtona, zespół łamliwego chromosomu X.
trójnukleotydowych:
choroba
Immunogenetyka. Rekombinacja V(D)J i adaptacyjna odpowiedź immunologiczna 1.
-geny immunoglobulin i różnorodność przeciwciał,
-mechanizm rekombinacji V(D)J,
-regulacja epigenetyczna monoallelicznej rekombinacji i ekspresji, wykluczenie
alleliczne,
-składanie funkcjonalnego łańcucha ciężkiego, składanie funkcjonalnego łańcucha
lekkiego,
-zmiana klas Ig i różnorodność przeciwciał.
-geny receptorów TCR, różnorodność receptorów TCR
-geny głównego układu zgodności tkankowej
-główne funkcje i różnice między MHCI i MHCII
-zespół DiGeorge'a
Dziedziczenie grup krwi - układ ABO, Rh
10.
podstawy Podstawy genetyki nowotworów. Cechy komórek nowotworowych; transformacja
nowotworowa i jej etapy (preinicjacja, inicjacja, promocja, progresja); czynniki
zewnętrzne wpływające na karcynogenezę (mutagenne: chemiczne, fizyczne,
biologiczne. Rola zakażeń wirusowych, przykłady); czynniki genetyczne: onkogeny,
KOLOKWIUM
geny supresorowe, geny mutatorowe, tor mutacyjny. Cykl komórkowy a transformacja
Z ĆW. 9
nowotworowa (geny kodujące białka regulatorowe cyklu, punkty kontrolne cyklu).
Transformacja nowotworowa a apoptoza (geny pro- i antyapoptotyczne),
unieśmiertelnienie komórek nowotworowych. Rozwój unaczynienia guza (przełom
angiogenny, czynniki pro- i antyangiogenne). Przerzutowanie – mechanizmy, rodzaje
przerzutów. Diagnostyka molekularna; czynniki diagnostyczne, prognostyczne i predykcyjne
Genetyczne
onkogenezy
1.
w nowotworach
Nowotwory dziedziczne człowieka i choroby dziedziczne predysponujące do
nowotworów.
Ataksja – teleangiektazja, wczesna diagnostyka nosicielstwa, rola cytogenetyki (translokacja
chromosomów 7 i 17) i biologii molekularnej (mutacja ATM) w diagnostyce nowotworu.
Rak piersi, znaczenie dziedzicznych dominujących mutacji BRCA1 i BRCA2 o wysokiej
penetracji. Testy predyspozycji do choroby nowotworowej, aplikacja testów w praktyce
poradnianej. Aspekt etyczno-lekarski skutków porady.
Rak jelita grubego (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego - HNPCC) rola dziedzicznych
germinalnych mutacji (MSH2 oraz MLH1) o wysokiej penetracji w etiopatogenzie nowotworu.
Rodzinna polipowatość gruczolakowata – FAP i rola genu supresorowego APC, rola badań
nosicielstwa krewnych I stopnia w profilaktyce nowotworu.
Zespół Li-Fraumeni i mutacje genu TP53 w chorobach nowotworowych.
Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej - MEN 1. Znaczenie mutacji w
genie MEN-1 w identyfikacji nosicielstwa wśród krewnych I stopnia.
Neurofibromatoza typu I (choroba von Recklinghausena) mutacja germinalna w genie NF1
znaczenie diagnostyki mutacji w diagnostyce.
Neurofibromatoza typu II mutacja genu NF2 - znaczenie diagnostyki mutacji w diagnostyce
oraz profilaktyce, możliwość wytypowania grupy osób podwyższonego ryzyka choroby (dzieci
osób chorych).
Retinoblastoma (siatkówczak) mutacja w genie RB1. Teoria Knudsona. Znaczenie delecji
regionu 13q14 we wczesnej diagnostyce choroby.
Guz Wilmsa, mutacje w genie supresorowym WT1 oraz genie WT2.
Choroba von Hippla-Lindaua, mutacje w genie VHL.
Opieka nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na
nowotwory złośliwe piersi i jajnika.
2.
11.
GENETYKA
POPULACYJNA
KOLOKWIUM
Z ĆW. 10
12.
Zasady konstrukcji rodowodów. Dziedziczenie różnej liczby cech, dziedziczenie cech 1.
ilościowych, niezależne dziedziczenie cech (częstość występowania alleli w populacji,
prawo Hardy'ego-Weinberga i odchylenia od tego prawa). Czynniki wpływające na
pierwotną i wtórną równowagę genetyczną populacji. Efekt założyciela. Dryft
genetyczny. Genetyczne „wąskie gardło”. Szacowanie ryzyka choroby genetycznej
(częstość występowania genotypów).
PORADNICTWO
GENETYCZNE
Zasady poradnictwa genetycznego, planowanie badań i konsultacji specjalistycznych. 1.
Porada genetyczna. Ocena dysmorfologiczna fenotypu pacjenta. Poradnictwo w
niepłodności i niepowodzeniach prokreacji. Inwazyjna i nieinwazyjna diagnostyka
KOLOKWIUM
Z ĆW. 11
przedurodzeniowa. Wrodzone wady cewy nerwowej.
13.
PRACOWNIA CYTOGENETYCZNA
14.
15.
PRACOWNIA MOLEKULARNA
ASPEKTY PRAWNE, SPOŁECZNE I MORALNO-ETYCZNE NOWOCZESNEJ GENETYKI – DYSKUSJA PANELOWA
KOLOKWIUM ćw. 12.