Przegląd piśmiennictwa • Journals Club Związek CRP z ryzykiem

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2009 • Volume 45 • Number 1 • 101-103
Przegląd piśmiennictwa • Journals Club
Związek CRP z ryzykiem wystąpienia choroby nowotworowej i czasem przeżycia
chorych na nowotwory
Białko C-reaktywne (CRP) należy do białek ostrej fazy, którego wzrost stężenia obserwuje się podczas infekcji bakteryjnych, w stanach zapalnych, urazach, zawale mięśnia sercowego, po zabiegach chirurgicznych, a także w przebiegu
chorób nowotworowych. CRP jest produkowane w wątrobie
pod wpływem cytokin prozapalnych, głównie IL-6.
Proponowane są obecnie dwie hipotezy wyjaśniające związek stężenia CRP z obecnością nowotworu. Jedna z nich
zakłada, że podwyższony poziom CRP jest wynikiem obecności nowotworu lub stanu przednowotworowego, druga natomiast sugeruje, że przewlekły stan zapalny i podwyższone
stężenie CRP mogą odgrywać rolę w procesie karcinogenezy. Rozrost komórek nowotworowych może być przyczyną
powstania stanu zapalnego wokół tkanki guza, a to pociąga
za sobą wzrost stężenia CRP. Poza tym komórki nowotworowe produkują i uwalniają do otaczającego środowiska szereg substancji o charakterze cytokin (np. IL-6, IL-8), które
stymulują produkcję CRP w wątrobie. Uwalniane do otaczającego środowiska czynniki wzrostu indukują uszkodzenie
DNA, promują angiogenezę, co sprzyja rozprzestrzenianiu
się komórek nowotworowych i tworzeniu przerzutów. Jest
również możliwe, że produkcja CRP jest częścią odpowiedzi
immunologicznej gospodarza na rozwijający się nowotwór.
W Danii przeprowadzono powszechne badania prospektywne, w których wzięło udział ponad 10 000 badanych.
Założeniem tego badania była ocena ryzyka zachorowania
na nowotwory w zależności od stężenia CRP. Pod uwagę
wzięto trzy najczęściej występujące nowotwory: raka płuca,
jelita grubego i piersi. Obserwację prowadzono przez ponad
16 lat. Mediana początkowej wartości CRP w całej grupie
wyniosła 1,7 mg/dl. Wśród badanych, u których w trakcie
obserwacji doszło do rozwoju nowotworu stwierdzono wartość 1,9 mg/dl. U chorych, u których stwierdzono raka płuc,
jelita grubego bądź raka piersi uzyskano odpowiednio 2,3;
1,8 i 1,7 mg/dl. Przeprowadzając podział badanych na trzy
grupy, w zależności od wartości stężenia CRP (<1; 1-3; >3
mg/dl), stwierdzono wyższe ryzyko zachorowania na raka
płuc i jelita grubego u chorych, u których wartość CRP była
wyższa niż 3 mg/dl. Nie stwierdzono natomiast zależności
pomiędzy stężeniem CRP a ryzykiem rozwoju raka piersi.
Prowadząc dalsze obserwacje chorych, u których doszło do
rozwoju nowotworu, wykazano w wieloczynnikowej analizie, że podwyższony poziom CRP jest związany z ryzykiem
wcześniejszego zgonu pacjentów ze zmianą miejscową. Nie
stwierdzono takiej zależności u chorych z obecnością przerzutów.
Korelację stężenia CRP z czasem przeżycia wykazano również w innych badaniach, w których poddano ocenie czas
przeżycia chorych na raka prostaty, jajnika, nerki. Oznaczenie CRP w przebiegu choroby nowotworowej może dostarczyć dodatkowych informacji przydatnych lekarzom klinicystom.
Według: Allin KH, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Baseline
C-reactive protein is associated with incident cancer and survival in patients with cancer. J Clin Oncol 2009 1; 27(13):
2217-2224.
(opracowała: Ewa Leporowska)
Poziom lipoproteiny(a) w zależności od
stopnia zaawansowania pierwotnego raka
płuca u mężczyzn
Lipoproteina (a) [Lp(a)] zbudowana jest z apo(a) połączonej kowalencyjnie z LDL poprzez wiązanie dwusiarczkowe
z apo B-100. Wykazuje znaczną homologię z plazminogenem. Wysokie stężenie Lp(a) związane jest z ryzkiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca ze względu na jej
właściwości trombogenne i aterogenne.
Ostatnio coraz większą uwagę poświęca się roli, jaką może
odgrywać Lp(a) w angiogenezie guza nowotworowego.
Dane dotyczące stężenia Lp(a) w przebiegu choroby nowotworowej są rozbieżne. Wzrost poziomu Lp(a) zaobserwowano u chorych z rakiem piersi i ostrą białaczką szpikową,
nie stwierdzono natomiast w przypadku raka jajnika czy raka
prostaty.
W przeprowadzonych badaniach, obejmujących grupę 418
mężczyzn z rakiem płuca, wykazano istotnie wyższy poziom
Lp(a) w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono również
istotnie wyższe stężenie w II i III stopniu zaawansowania
choroby w porównaniu do chorych w stadium I, a także korelację między poziomem Lp(a) a stopniem zaawansowania
choroby, u chorych w stopniu I-III. Dokonano ciekawej obserwacji braku istotnych statystycznie różnic w stężeniu Lp(a)
pomiędzy II i IV stopniem. Poziom w III stopniu choroby był
znacząco wyższy w porównaniu z IV stopniem zaawansowania choroby. Wykazano również korelację poziomu Lp(a)
i stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL
i HDL oraz apoB. Stwierdzono natomiast odwrotną zależność pomiędzy stężeniem Lp(a) a albuminy w surowicy.
101
Przegląd pismiennictwa
Mechanizm odpowiedzialny za wzrost stężenia Lp(a) w przebiegu choroby nowotworowej nie jest do końca wyjaśniony.
Sugeruje się, że Lp(a) może spełniać rolę białka ostrej fazy.
Wskazane są dodatkowe badania obejmujące większą liczbę chorych w celu potwierdzenia powyższych danych. Poznanie biologicznej roli Lp(a) w przebiegu nowotworów może
dostarczyć dodatkowych informacji, które mogą zostać wykorzystane w strategii zapobiegania rozwojowi przerzutów.
Według: Yang HH, Chen XF, Hu W i wsp. Lipoprotein(a)
level and its association with tumor stage in male patients
with primary lung cancer. Clin Chem Lab Med 2009; 47(4):
452-457.
(opracowała: Ewa Leporowska)
Stężenie chromograniny A u chorych
w zaawansowanych stadiach raka trzustki
Rak trzustki należy do nowotworów cechujących się dużą
agresywnością, u znacznego odsetka chorych szybko dochodzi do rozwoju przerzutów. Nowotwory nabłonkowe
trzustki, wykazujące cechy neuroendokrynnego zróżnicowania, charakteryzują się gorszą reakcją na leczenie i szczególnie niekorzystnym rokowaniem. Z tych względów ocena
różnicowania neuroendokrynnego ma istotne znaczenie nie
tylko z punktu widzenia diagnostyki, ale również możliwości terapii jak i rokowania chorych. Chromogranina A jest
kwaśną glikoproteiną z rodziny granin obecną i uwalnianą
do krążenia z komórek neuroendokrynnych tkanek łącznie
z aminami katecholowymi. Uczestniczy jako prehormon
o aktywności proteolitycznej w procesach wytwarzania szeregu peptydów o różnorodnych funkcjach fizjologicznych.
Badania CgA i CA 19.9 przeprowadzono w grupie 75 chorych na raka trzustki (PC) w różnych stadiach zaawansowania klinicznego przed leczeniem oraz w dwóch grupach
referencyjnych: z przewlekłym stanem zapalnym trzustki
(CHP, N=30) i uznanych za osoby zdrowe ze względu na
powszechnie przyjęte kryteria (HS, N=20). Stężenie CgA
oznaczano immunoradiometryczną metodą (RIA), używając
zestawów odczynnikowych firmy CIS Biointernational ORIA
Group. Oznaczenia CA19.9 wykonywano metodą MEIA, korzystając z zestawów odczynnikowych firmy Abbott.
Podwyższony poziom CgA w surowicy (>100 ng/ml) stwierdzano u 71% chorych z rakiem trzustki. W żadnej z badanych grup
nie wykazano korelacji pomiędzy poziomem CgA a wiekiem.
Nie stwierdzano także istotnych różnic w poziomach CgA pomiędzy podgrupami wyodrębnionymi ze względu na płeć. Zarówno chorzy z przewlekłym zapaleniem trzustki, jak i z rakiem
trzustki mieli wyższe wartości poziomu CgA w surowicy w porównaniu do grupy osób zdrowych. Stwierdzano również istotne różnice w wartościach średnich CgA i CA 19.9 pomiędzy
grupami PC i CHP (odpowiednio: 96,91 ng/ml i 143,69 U/l), pomiędzy grupami HC i PC (odpowiednio: 156,91 ng/ml i 167,99
102
U/l) oraz pomiędzy grupami HS i CHP (odpowiednio: 60 ng/ml
i 24,3 U/l).
Oceniając poziomy CgA i Ca 19.9 w grupach wyodrębnionych ze względu na stadium zaawansowania klinicznego,
stwierdzano istotne różnice w poziomach obu markerów pomiędzy stadium zaawansowania I a III i IV, II a IV oraz III
a IV. Pomiędzy grupami z zaawansowaniem klinicznym I a II, II
a III istotne różnice stwierdzano tylko w poziomach CA 19.9.
W grupie chorych z rakiem trzustki stwierdzano wysoką
i istotną statystycznie korelację pomiędzy CgA i CA 19.9
(r=0,85; p<0,001), korelacji takiej nie obserwowano w grupie
osób zdrowych i z przewlekłym zapaleniem trzustki.
Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne możliwości wykorzystania oznaczeń chromograniny komplementarnie do CA
19.9 w diagnostyce biochemicznej chorych na raka trzustki.
Wyniki oznaczeń stężenia CgA wnoszą istotne informacje
dla oceny różnicowania neuroendokrynnego nowotworów
nabłonkowych trzustki.
Według: Malaguarnera M, Cristaldi E, Cammalleri L i wsp.
Elevated chromogranin A (CgA) serum levels in the patients
with advanced pancreatic cancer. Arch Geront Geriatrics
2009; 48: 213-217.
(opracowała Urszula Rychlik)
Hipowitaminoza D: Nowy wskaźnik ryzyka
choroby sercowo-naczyniowej?
Rola witaminy D w metabolizmie wapnia i fosforu oraz w mineralizacji kości jest dobrze poznana. Niedobór witaminy D
jest przyczyną krzywicy u dzieci, a u dorosłych może prowadzić do osteomalacji. Natomiast coraz częściej ukazują się
doniesienia wskazujące, że niedobór witaminy D może być
związany z występowaniem chorób przewlekłych, włączając
choroby nowotworowe i autoimmunologiczne, chorobę niedokrwienną serca, a nawet zaburzenia psychiczne jak schizofrenia czy depresja. Uważa się, że stężenie witaminy D
w surowicy powinno wynosić lub przekraczać minimalne pożądane stężenie czyli 50 nmol/L (20 ng/mL). Niedobór witaminy D wiąże się z występowaniem nadciśnienia tętniczego,
stanu prozapalnego, cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Przypuszcza się, że mechanizm wiążący niedobór witaminy D z nadciśnieniem tętniczym prawdopodobnie polega na aktywacji układu renina-angiotensyna; witamina 1,25
(OH)2D jest ujemnym wewnątrzwydzielniczym regulatorem
układu renina-angiotensyna. Wyniki najnowszych badań
wskazują, iż witamina D może odgrywać rolę w powstawaniu
insulinooporności i cukrzycy. Sugeruje się, że mechanizm
działania witaminy D w cukrzycy typu 2 jest oparty na regulacji osoczowego stężenia wapnia, który z kolei wpływa na
syntezę insuliny i jej wydzielanie albo na bezpośrednim oddziaływaniu witaminy D na funkcję komórek β trzustki. W badaniach obserwacyjnych wykazano niskie stężenie 25(OH)
Przegląd pismiennictwa
D u osób z cukrzycą typu 2 oraz u osób z zespołem metabolicznym. Sugeruje się, że suplementacja witaminą D oraz
wapniem może odgrywać rolę w prewencji cukrzycy typu
2, zwłaszcza w populacjach wysokiego ryzyka, np. u osób
z nietolerancją glukozy.
Aktualnie prowadzone są badania epidemiologiczne mające na celu ocenę zależności między niskim stężeniem witaminy D a ryzykiem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu
i ogólną umieralnością z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pomimo że niskie stężenia witaminy D wiąże się
z wieloma niekorzystnymi konsekwencjami, brak jest nadal
przekonujących wyników badań prospektywnych, które pokazałyby korzystny wpływ suplementacji witaminy D u pacjentów z jawnym niedoborem. Istotne wydaje się ustalenie,
czy niedobór witaminy D jest czynnikiem przyczynowym czy
skutkowym. Do grup wysokiego ryzyka wystąpienia zdarzeń
sercowo-naczyniowych zalicza się osoby starsze, jak również osoby otyłe i prowadzące siedzący tryb życia. Są one
szczególnie narażone na ryzyko niedoboru witaminy D. Podeszły wiek oraz siedzący tryb życia mogą prowadzić do
ograniczonej ekspozycji na działanie światła słonecznego,
a złe nawyki żywieniowe mogą być przyczyną zmniejszonego spożycia witaminy D. Określenie związku przyczynowo-skutkowego między niedoborem witaminy D a występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych wymaga
przeprowadzenia dużych prospektywnych badań potwierdzających, że uzupełnienie niedoboru witaminy D zmniejsza
częstość występowania tych zdarzeń.
Aby zdać sobie sprawę z ważności prowadzenia tego rodzaju badań, wystarczy przywołać wyniki wcześniejszych
wieloletnich obserwacji dotyczących korzystnych efektów
suplementacji kwasem foliowym i/lub witaminą B, jak też
stosowania hormonalnej terapii zastępczej.
Według: Hypovitaminosis D. A New Risk Marker for Cardiovascular Disease? The Fats of Life 2008; XXII 4: 10-14.
(opracowała: Agnieszka Pater)
Wykorzystanie algorytmu opartego na
wynikach oznaczeń HE4 i CA 125 dla wykrywania raka jajnika u chorych z guzami
w obrębie miednicy
Rak jajnika należy do nowotworów nabłonkowych narządu
rodnego, częstość zachorowań na który wykazuje, zwłaszcza w krajach wysoko rozwiniętych, wyraźną tendencję
wzrostową. Istotny problem diagnostyczny stanowi różnicowanie niezłośliwych guzów i cyst w obrębie miednicy i raka
jajnika. Znaczny postęp w tej dziedzinie przyniosło wdrożenie badań CA 125, jednak czułość diagnostyczna wyników
oznaczeń tego markera u chorych we wczesnych stadiach
raka jajnika jest niska, kształtuje się na poziomie 40%, a rów-
nocześnie podwyższone jego stężenia – jakkolwiek miernie
– spotyka się u znacznego odsetka chorych z niezłośliwymi
zmianami w obrębie miednicy. Ten fakt stymuluje poszukiwania innych markerów, których wyniki komplementarnych
w stosunku do CA 125 oznaczeń mogłyby przyczynić się
do optymalizacji diagnostyki różnicowej nowotworów jajnika. Zespół badaczy z klinik ginekologicznych w USA podjął próbę weryfikacji użyteczności diagnostycznej jedenastu
markerów nowotworowych celem wyboru tych, które mogą
być przydatne dla określenia stopnia ryzyka zachorowania
na raka jajnika wśród kobiet z obecnymi cystami lub guzami
w obrębie miednicy mniejszej. Na pierwszym etapie szeroko
zakrojonych badań wykazano, że oprócz CA 125 relatywnie wysoką użytecznością diagnostyczną charakteryzują się
wyniki oznaczeń antygenu HE4 należącego do rodziny inhibitorów proteaz związanych z układem odpornościowym.
W oparciu o wyniki badań obu markerów przeprowadzonych
w odpowiednio licznych grupach kobiet badacze z Women
and Infants Hospital oraz Massachusetts General Hospital
opracowali osobno dla kobiet przed menopauzą i po menopauzie równania pozwalające na wyliczenie wskaźników
predykcyjnych (predictive index – PI):
kobiety przed menopauzą:
PI = -12,0 + 2,38 ln (HE4) + 0,0626 ln (CA 125)
kobiety po menopauzie:
PI = -8,09 = 1,04 ln (HE4) + 0,732 ln (CA 125)
Na podstawie tych wskaźników możliwe jest określenie
prawdopodobieństwa zachorowania na raka jajnika dla poszczególnych chorych.
W omawianej pracy przedstawiono wyniki wieloośrodkowej
walidacji klinicznej oceny ryzyka wystąpienia raka jajnika
w oparciu o wskaźniki predykcyjne wyliczane na podstawie
oznaczeń stężenia HE4 i CA 125.
Wykazano, że czułość i swoistość diagnostyczna oraz ujemna i dodatnia wartość predykcyjna zakwalifikowania do grupy wysokiego ryzyka raka jajnika na podstawie tak skonstruowanego algorytmu wynoszą odpowiednio dla kobiet przed
menopauzą: 76,5 %, 74,8%, 95,0% i 33,8% zaś dla kobiet
po menopauzie: 92,3%, 74,7%, 92,6% i 74,0%.
Użyteczność diagnostyczna algorytmu wykorzystującego
wyniki oznaczeń stężenia HE4 i CA 125 okazała się być
wysoce zbieżna z proponowanym przez Jacoks i wsp. indeksem ryzyka nowotworowego (risk of malignancy index –
RMI) wyznaczanym na podstawie stężenia CA 125, badań
ultrasonograficznych miednicy i stanu hormonalnego badanych. Czułość i swoistość diagnostyczną dla oceny ryzyka
zagrożenia rakiem jajnika na podstawie RMI wynosiły odpowiednio 95,1% i 76,5%.
Według: Moore RG, McMeekin DS, Brown AK i wsp. A novel
multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA 125 for the
prediction of ovarian cancer in patients with pelvic mass. Gynecol Oncol 2009; 112(1): 40-46.
(opracowała: Urszula Rychlik)
103