Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
advertisement
ROZDZI A Ł 2 Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nazewnictwo i klasyfikacja Nomenklatura dotycząca dzieci chorych na przewlekłe zapalenie stawów (gościec przewlekły postępujący) ulegała wraz z upływem czasu zmianom wynikającym z coraz to głębszego poznawania istoty zaburzeń o charakterze zapalno-immunologicznym. W grupie zapalnych przewlekłych artropatii w wieku rozwojowym naczelne miejsce zajmuje młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS). Termin „młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów” (ang. Juvenile Idiopathic Arthritis – JIA) zastępuje dotychczasowe określenie „młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów” (ang. Juvenile Chronic Arthritis), ustalone uprzednio przez Europejską Ligę do Walki z Reumatyzmem (EULAR – European League Against Rheumatism), i „młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów” (ang. Juvenile Rheumatoid Arthritis) – według American College of Rheumatology (ACR). Ujednolicenie nazewnictwa nastąpiło podczas Światowego Zjazdu Reumatologicznego (ILAR – International League Against Rheumatism, Durban 1997). Umożliwia ono prowadzenie wspólnych badań przez różne ośrodki reumatologii wieku rozwojowego. Według kryteriów przyjętych przez ILAR pojęcie MIZS (JIA) dotyczy zapalenia stawów rozpoczynającego się przed ukończeniem 16. roku życia i trwającego co najmniej sześć tygodni. Zapalenie to charakteryzuje różnorodność obrazu klinicznego i dalszego przebiegu oraz odrębność od reumatoidalnego zapalenia stawów chorych dorosłych. Różnice dotyczą znacznie częstszego w wieku rozwojowym uogólnienia procesu chorobowego, częstszego występowania zmian w dużych stawach oraz zmian jednostawowych, a także zaburzeń rozwojowych. Znacznie rzadziej niż u chorych dorosłych występuje natomiast czynnik reumatoidalny klasy IgM i zajęcie szyjnego odcinka kręgosłupa. MIZS w istocie stanowi cały szereg podjednostek, wywołanych przez różne swoiste czynniki immunogenetyczne, co wyraża się heterogenną kliniczną ekspresją tej grupy chorób. 11 Zarys reumatologii wieku rozwojowego W roku 1897 angielski lekarz Jerry Still po raz pierwszy wygłosił pogląd, że tzw. dziecięce zapalenie stawów „niejedno ma imię” i stanowi określenie dla wielu jednostek. Jedna z tych postaci, uogólniona (systemic), opisana przez niego, została nazwana chorobą Stilla i obecnie ma znaczenie historyczne. Również opisany przez H. Wisslera i G. Fanconiego zespół nazwany ich nazwiskami traktuje się jako jedną z klinicznych ekspresji MIZS. Ujednolicona klasyfikacja młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Ujednolicona klasyfikacja młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmuje następujące jednostki chorobowe: – zapalenie stawów o początku uogólnionym (systemic); – zapalenie stawów z zajęciem niewielu stawów (oligoarthritis): • przetrwałe (persistent); • rozszerzające się (extended); – zapalenie wielostawowe (polyarthritis): • bez czynnika reumatoidalnego (RF negative); • z czynnikiem reumatoidalnym (RF positive); – łuszczycowe zapalenie stawów; – zapalenie stawów z zapaleniem przyczepów ścięgien (enthesitis); – inne zapalenia stawów, niespełniające kryteriów ww. rozpoznań, mające cechy więcej niż jednego rozpoznania. Określenie początku typu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów umożliwia ustalenie postaci choroby i ma wpływ na jej dalszy przebieg oraz rokowanie. W ustalaniu rozpoznania obowiązuje tzw. lista diagnostyki różnicowej (zob. rozdz. 4). Serologicznie młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów charakteryzuje: – rzadkie występowanie czynnika reumatoidalnego klasy IgM (od 4% do 35% ogółu chorych) wykrywanego testem Waalera–Rosego; za dodatni wynik uważa się miano 80 i wyższe; poza czynnikiem reumatoidalnym typu IgM wykrywa się również (metodą ELISA) czynniki typu IgG i IgA; u dzieci występują one bardzo rzadko, toteż tzw. seropozytywną postać choroby określa się na podstawie trzykrotnie dodatniego odczynu Waalera–Rosego; – występowanie przeciwciał przeciwjądrowych, zazwyczaj o homogennym typie świecenia; stwierdza się ją u około 25% chorych; częstość ich występowania i wysokość miana zależą od typu początku i postaci choroby; – zwiększenie stężenia w surowicy IgG, IgM i IgA zależne od aktywności i ciężkości przebiegu choroby; niekiedy jednak MIZS rozwija się u dzieci z pierwotnym niedoborem tych przeciwciał; 12 Rozdział 2 – wzrost aktywności hemolitycznych dopełniacza i jego frakcji; obecność w surowicy krwi, zazwyczaj w związku z wysoką aktywnością choroby, w przeciwieństwie do płynu stawowego, gdzie jego aktywność ulega obniżeniu. Epidemiologia Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów jest obecnie uważane za najczęstszą z zapalnych chorób reumatycznych wieku rozwojowego. Chorują na nie dzieci niezależnie od rasy i szerokości geograficznej, w każdym wieku (do lat 16). Zachorowalność i chorobowość różnią się od siebie w zależności od danego kraju i metodyki przeprowadzonych badań. Roczną zachorowalność szacuje się na 2,6–20 zachorowań/100 000 całej populacji, chorobowość zaś na 65–400/100 000 populacji. W młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów stwierdza się nieznaczną przewagę płci żeńskiej. Patomechanizm W MIZS, tak jak w innych zapalnych chorobach reumatycznych, dochodzi do zmian ustrojowych o charakterze immunologiczno-zapalnym, które w wieku rozwojowym wykazują większą skłonność do uogólniania. Najnowsze wyniki badań podkreślają znaczenie niekontrolowanej reakcji ze strony wrodzonego układu immunologicznego jako głównego łańcucha w powstawaniu choroby, co, zdaniem badaczy, mogłoby świadczyć o podłożu autozapalnym, a nie autoimmunizacyjnym. Z punktu widzenia etiologicznego uważa się, że przejściowe infekcje bakteryjne lub wirusowe, stymulując układ odporności wrodzonej, mogą inicjować proces chorobowy (rola czynników egzogennych). Za tą teorią może przemawiać fakt, że u osób chorych stwierdzano w surowicy krwi obecność przeciwciał rozpoznających białka bakteryjne szoku cieplnego (HSP) i lipid A bakterii Gram-ujemnych. Przypuszcza się, że bakteryjne peptoglikany są transportowane do stawu poprzez makrofagi (ME) i komórki dendrytyczne indukujące dalsze łańcuchy procesu zapalnego. Badania doświadczalne potwierdzają tę teorię. Inne czynniki środowiskowe, np. urazy fizyczne i psychiczne, również mogą mieć wpływ na rozwój choroby. Uwarunkowania genetyczne (czynnik endogenny) odgrywają znaczącą patogenną rolę. Najnowsze wyniki badań prowadzone u chorych na MIZS wskazują na wpływ różnych genów warunkujących podatność na rozwój choroby. Należą do nich niezależne od układu HLA geny kodujące cząsteczki adhezyjne, białka przekazujące sygnały, czynnik hamujący makrofagi, a przede wszystkim cytokiny odgrywające istotną rolę w łańcuchu reakcji zapalnych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów wykazuje również liczne, zróżnicowane i zależne od podtypu choroby, powiązania z antygenami układu zgodności tkanko- 13 Zarys reumatologii wieku rozwojowego wej. Ich rola nie została jednak do końca wyjaśniona. Układ HLA odgrywa rolę prezentującą antygen komórkom ustrojowym. Antygenami należącymi do grupy I kompleksu zgodności tkankowej (MHC) są peptydy pochodzące z wewnątrzkomórkowych białek, np. wirusy są prezentowane komórkom T wyłącznie za pośrednictwem MHC I. Cząsteczki MHC II prezentują komórkom peptydy z antygenów, które są przeważnie pochodzenia bakteryjnego. Sugeruje się, że egzogenny czynnik etiologiczny w zależności od odpowiedniego typu HLA warunkuje postać choroby. Komórki odporności wrodzonej – limfocyty T – stają się mediatorami immunologicznej odpowiedzi inicjującej proces zapalny, jednak ich rola w powstawaniu MIZS nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Za udziałem limfocytów T w patomechanizmie choroby może przemawiać zwiększona liczba komórek Th1 w płynie stawowym i błonie maziowej. Uważa się, że w fazie indukcji choroby limfocyty T są aktywowane przez egzo- lub endogenne antygeny, czego następstwem jest synteza różnorodnych cytokin prozapalnych w surowicy krwi, płynie i błonie maziowej stawu. Zarówno większość systemowych i miejscowych cech choroby, jak i jej wtórne powikłania spowodowane są aktywacją sieci prozapalnych cytokin. Należą do nich: czynnik martwicy nowotworów (TNF-), interleukiny (IL-1, IL-6, IL-12, IL-14, IL-15, IL-18), czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM – CSF), liczne chemokiny oraz czynnik o potencjale naczyniotwórczym. Ich znaczenie w patogenezie choroby potwierdzają badania doświadczalne oraz obserwacje kliniczne chorych zarówno na reumatoidalne zapalenie stawów, jak i na MIZS. Odgrywają one ważną rolę w inicjacji odpowiedzi zapalnej oraz w podtrzymywaniu tego procesu. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów występuje pod kilkoma postaciami różniącymi się od siebie przebiegiem klinicznym i – przypuszczalnie – patogenezą. W postaci seropozytywnej MIZS z obecnością czynnika reumatoidalnego (RF) o wielostanowym początku udział tych cytokin jest podobny jak u dorosłych chorych na RZS. W postaci z zajęciem niewielu stawów stężenie IL-6 i TNF jest nieznacznie podwyższone, natomiast w przypadkach o początku nielicznostawowym i wielostawowym przebiegu stężenie IL-1 jest podwyższone w surowicy i płynie stawowym. Powstała hipoteza, że różne typy MIZS mogą być związane z genetycznie uwarunkowaną syntezą IL-10 (cytokina przeciwzapalna), a jej słaba endogenna synteza może usposabiać do ostrego przebiegu klinicznego i prowadzić zarówno do ciężkiej postaci wielostawowej, jak i uogólnienia procesu chorobowego. Upośledzone wydzielanie tzw. insulinopodobnego czynnika wzrostu hamujące rozwój chorego dziecka pozostaje w związku ze wzmożoną aktywnością IL-6. Wysokie stężenie TNF-również ma znaczący wpływ na destrukcję kości, natomiast obecność IL-18 w tej postaci choroby ma wskazywać na możliwość uszkodzenia wątroby. 14 Rozdział 2 Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich lat wykazały u chorych na MIZS obecność prozapalnych białek wiążących wapń (calcium binding protein). Są one uwalniane z aktywnych granulocytów i monocytów. Ich wysokie stężenie, zwłaszcza u chorych z uogólnioną postacią MIZS, świadczy o aktywnej przetrwałej fazie choroby. W tej postaci może występować zagrażające życiu powikłanie – tzw. zespół aktywacji makrofagów (Macrophage Activity Syndrome – MAS). Dzięki postępowi medycznemu u osób chorych na RZS oraz u dzieci z MIZS wprowadza się terapię antycytokinową. Objawy Zapalenie stawów objawia się: – obrzękiem, który może być spowodowany zapaleniem tkanek miękkich okołostawowych lub obecnością wysięku w obrębie jamy stawu, a także przerostem błony maziowej; – ograniczeniem ruchomości (przykurczem); – bólem przy wykonywaniu ruchów biernych i czynnych. – wzmożonym uciepleniem. W przeciwieństwie do gorączki reumatycznej i zapalenia bakteryjnego stawu zajęte stawy w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów nie są zaczerwienione. Każdy ze stawów może być objęty zapaleniem, ale częściej (we wczesnym okresie) zajęte są duże stawy obwodowe; rzadziej zapalenie dotyczy drobnych stawów. Zajęcie szyjnego odcinka kręgosłupa (ograniczenie ruchomości) może być wczesnym i charakterystycznym objawem choroby. Do tzw. złośliwej lokalizacji zalicza się zmiany w stawach biorących udział w ważnych funkcjach życiowych, np. w stawach skroniowo-żuchwowych czy biodrowych. Zapalenie ścięgien i pochewek ścięgnistych (tenosynovitis) oraz kaletek maziowych (bursitis) należy do częstych i wczesnych objawów u dzieci. Niekiedy płyn stawowy może przenikać do kaletki stawu kolanowego (cysta Bakera), rzadziej – barkowego. Zaniki mięśni szkieletowych dotyczą najczęściej mięśni przylegających do stawów objętych procesem zapalnym; w późniejszym okresie mogą być uogólnione. Sztywność poranna – określana przez samego chorego (u małych dzieci niemożliwa do uchwycenia) – występuje w godzinach rannych, po przebudzeniu. Najczęściej dotyczy ona rąk i karku. Zmiany w narządzie wzroku w postaci przewlekłego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka (uveitis anterior) występują u około 20% chorych. Częstość 15 Zarys reumatologii wieku rozwojowego ich występowania jest ściśle zależna od typu, początku i postaci choroby. Zmiany w narządzie wzroku mogą pojawiać się już we wczesnym okresie choroby. Niekiedy nawet poprzedzają wystąpienie zapalenia stawów. Są one ważnym objawem diagnostycznym. Charakteryzują się podstępnym, „zimnym” początkiem, toteż każdy chory powinien być regularnie badany przez okulistę przy użyciu lampy szczelinowej. Guzki podskórne (reumatoidalne), niebolesne, przesuwalne wobec podłoża, występują u 4–10% chorych. Zazwyczaj kojarzą się z obecnością czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi (tzw. postacie serododatnie). Występują w miejscach narażonych na mikrourazy – wyprostna powierzchnia stawów łokciowych, okolice drobnych stawów rąk, wzdłuż ścięgna Achillesa, potylica i okolice pośladków. Guzek reumatoidalny ma charakterystyczną budowę morfologiczną: środkową jego część zajmuje tkanka, która uległa martwicy włóknikowatej, wokół niej układają się palisadowato fibroblasty i histiocyty. Wynik badania histopatologicznego guzka ma dużą wartość diagnostyczną. U dzieci guzki reumatoidalne występują niekiedy jako objaw izolowany, bez dalszego postępu choroby. Po pewnym czasie ustępują samoistnie, bez pozostawienia następstw. Zmiany radiologiczne w układzie kostno-stawowym ocenia się według stopnia ich zaawansowania, do czego służą kryteria Steinbrockera. W okresie wczesnym (I) stwierdza się obrzęk części miękkich okołostawowych, osteoporozę przystawową, czasami naloty okostnowe. W okresie II dochodzi do zwężenia szpar stawowych oraz tworzenia się nadżerek na powierzchniach stawowych kości, a także nacieków zapalnych w warstwie kostno-podchrzęstnej. Okres III charakteryzuje się postępującymi zmianami w obrębie chrząstki i kości – w postaci przykurczy, zniekształceń stawów (podwichnięcia), złamań nasad kości i kompresji poszczególnych kręgów kręgosłupa. Okres IV stanowią zmiany utrwalone, cechujące się zesztywnieniem kości stawów (ankyloza). Charakterystyczne dla młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów są też zaburzenia wzrostu kości, np. miejscowe przyspieszenie wzrostu kości długiej, sąsiadującej ze zmienionym zapalnie stawem, lub też zahamowanie wzrostu wszystkich kości długich czy przyspieszone dojrzewanie części przynasadowych kości. Nierzadko obserwuje się brachydaktylię (skrócenie paliczków dłoni), mikrognatię (niedorozwój żuchwy) i krótkogłowie, co nadaje twarzy ptasi wygląd. Im młodszy wiek zachorowania i dłuższy przebieg choroby, tym częściej następują zaburzenia rozwojowe, wyrażające się m.in. karłowatym wzrostem. W obrębie szyjnego odcinka kręgosłupa stwierdza się już we wczesnym okresie zwężenie szpar stawowych; najczęściej dotyczy ono odcinka C2–C3. W późniejszym okresie może nastąpić podwichnięcie kręgu szczytowo-potylicznego i/lub zesztywnienie całego odcinka. 16 Rozdział 2 Wprowadzenie diagnostycznych metod obrazowania pozwala na wykrycie bardzo wczesnych zmian, np. wysięku w stawach, zwłaszcza biodrowym i skroniowo-żuchwowym, niewykrywalnego w badaniu klinicznym i rtg. Występowanie czynnika reumatoidalnego klasy IgM we wczesnym okresie choroby stwierdza się z częstością od 5% do 20%, w zależności od typu początku choroby. Wyniki badania biopsyjnego błony maziowej zajętego stawu (najczęściej dotyczy stawu kolanowego) są pomocne w ustaleniu rozpoznania. Zmiany zapalne, toczące się pierwotnie w błonie maziowej stawu, polegają na proliferacji komórek warstwy synowialnej, rozroście i przeroście kosmków błony maziowej, obecności nacieków zapalnych, złożonych głównie z limfocytów T i B, makrofagów i histiocytów oraz złogów fibryny i fibrynoidów wraz z ogniskami martwicy włóknikowatej i komórkowej. W badaniu immunofluorescencyjnym stwierdza się wzmożone wytwarzanie immunoglobulin przez limfocyty B. Niektóre z nich mają właściwości czynnika reumatoidalnego, co wskazuje na lokalną produkcję. Wśród różnych cytokin powstających w procesie zapalnym interleukina 6, której stężenie jest znacznie podwyższone w aktywnej fazie choroby, hamuje syntezę proteoglikanów w ludzkiej chrząstce oraz aktywność osteoblastów, co przyczynia się do resorpcji kości. W późniejszym okresie rozrastająca się błona maziowa może pokryć całą powierzchnię chrząstki, tworząc łuszczkę (pannus). Powoduje to odcięcie od chrząstki substancji odżywczych z płynu stawowego. Zrost między łuszczkami pokrywającymi przeciwległe powierzchnie stawowe powoduje ich usztywnienie. Płyn stawowy jest jałowy, o cechach płynu zapalnego. Charakteryzuje się jasną barwą, niekiedy z odcieniem żółtozielonkawym, obniżoną lepkością, a także zwiększoną zawartością białka. Liczba komórek w 1 mm3 waha się od 5000 do 20 000; czasem jest ona większa – z wyraźną przewagą komórek wielojądrzastych. Przewaga granulocytów w płynie stawowym, przy przewadze limfocytów w zapalnej błonie maziowej, spowodowana jest obecnością w płynie stawowym czynników chemotaktycznych, m.in. kompleksów immunologicznych, enzymów lizosomalnych oraz produktów degradacji kolagenu. W płynie stawowym stwierdza się również immunoglobuliny, w tym nierzadko czynnik reumatoidalny. U chorego na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów bardzo ważna jest ocena jego wydolności w zakresie układu ruchu. W ostrym stadium choroby upośledzenie wydolności ruchowej, spowodowane bólem i przykurczami zapalnymi, może być odwracalne. W przypadku rozległych zesztywnień stawów kalectwo w układzie ruchu jest już utrwalone. 17 Zarys reumatologii wieku rozwojowego Wyróżnia się cztery grupy wydolności czynnościowej według skali Gofftona. Chorzy z grupy I i II prowadzą normalny tryb życia, bez ograniczeń lub z niewielkimi ograniczeniami. Chorzy z grupy III mogą wykonywać tylko niektóre podstawowe czynności codzienne, a chorzy z grupy IV są niezdolni do samoobsługi, unieruchomieni, częściowo lub całkowicie uzależnieni od pomocy otoczenia. 2.1. Kliniczne podtypy choroby 2.1.1. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym Częstość występowania – 13–26% ogółu chorych. Występowanie – w każdym okresie do 16. roku życia. Stosunek płci – 1:1. Wyróżniane podtypy – nie wyróżnia się. Do objawów klinicznych MIZS o początku uogólnionym należy zaliczyć: – hektyczną gorączkę utrzymującą się przez wiele tygodni lub miesięcy w postaci skoków, pojawiającą się w różnych okresach doby (raz lub kilka razy); – wysypkę (rash) – delikatną, przemijającą, towarzyszącą zwykle skokom temperatury; – zajęcie narządu wzroku (u 12% ogółu chorych); – przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka; – zajęcie narządów wewnętrznych, najczęściej zapalenie osierdzia; – powiększenie wątroby i śledziony; – powiększenie węzłów chłonnych obwodowych; – zapalenie stawów (nie zawsze od samego początku), artralgia, mialgia. Wyniki badań laboratoryjnych to: – wysokie wskaźniki procesu zapalnego (+++); – niedokrwistość mikrocytowa znacznego stopnia; – nadpłytkowość; – czynnik reumatoidalny – w okresie początkowym ujemny, ale w dalszym przebiegu może się pojawić; – PPJ u 10% ogółu chorych (niskie miana); – antygeny zgodności tkankowej (HLA); – DR3, DR4 (związany z poważnym rokowaniem); – DRB1.11. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym ma następujący przebieg: – stale utrzymujące się cechy aktywności; – przebieg policykliczny – z nawrotami; – przebieg monocykliczny – bez nawrotów; – częste przechodzenie w postać wielostawową. 18
