Pierwotne zakazenie retrowirusowe

Pierwotne zakażenie
retrowirusowe (PHI)
Dr med. Małgorzata Lemańska
Dr med. Maria Jankowska
Klinika Chorób Zakaźnych AM w Gdańsku
Pierwotne zakażenie
retrowirusowe
• 1. ostra choroba retrowirusowa
• 2 .wczesna infekcja retrowirusowa
Ostra choroba retrowirusowa
- ekspozycja wysokiego ryzyka w ciągu
ostatnich 2 – 8 tygodni
- W – blot nie więcej niż trzy”prążki”
NALEŻY: zbadać Ag p24 oraz HIV - RNA
Wczesna infekcja
retrowirusowa
• W – blot > 3 „prążki” (określany jako
„dodatni”)
• Ekspozycja na zakażenie HIV w okresie
minionych 6 miesięcy i/albo negatywny test
Elisa w tym okresie
Objawy ostrej choroby
retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.)
•
•
•
•
•
•
•
•
Gorączka (77%)
0słabienie (66%)
Wysypka gruboplamista (56%)
Bóle mięśniowe (54%)
Bóle głowy (51%
Ból gardła (45%)
Limfadenopatia (43%)
Bóle stawowe (31%)
Objawy ostrej choroby
retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.)
Ponadto często obserwuje się: grzybicę jamy
ustnej, owrzodzenia śluzówek jamy ustnej i
narządów płciowych
Rzadkie manifestacje o.ch.r.
• Zapalenie trzustki
• Z. Guillain – Barre
• Neuropatia obwodowa,
• Ostre zapalenie mózgu i opon mózgowo rdzeniowych
Przydatność testów o.ch.r. w zależności od
czasu, jaki minął od zakażenia
• Po 12 dniach – HIV – RNA
• Po 17 dniach - Ag p24
• Po 22 dniach - test Elisa (anty – HIV)
Uwaga!! Metoda PCR
charakteryzuje się 100% czułością,
ale jej swoistość nie przekracza
97,4%. Wyniki fałszywie dodatnie
charakteryzuje niska wartość nie
przekraczająca 5 000 kopii/ml
(Vanhems i wsp.). Natomiast czułość
i swoistość antygenu p24 wynosi
odpowiednio 88,7 oraz 100%
Przebieg choroby retrowirusowej zależy od:
1. biologii wirusa
2. odpowiedzi immunologicznej gospodarza
(wobec gwałtownej destrukcji CD4 wyrażającej się spadkiem liczby
CD4 i ich dysfunkcją, podstawową rolę w odpowiedzi
immunologicznej odgrywają CD8.Ich masywny oligoklonalny wzrost
jest czasowo związany ze spadkiem poziomu wiremii. Eliminacja
zakażonych komórek odbywa się bezpośrednio drogą cytolizy bądź
pośrednio, poprzez produkcję cytokin, chemokin i innych czynników
(szczególna rola limfocytów cytotoksycznych – ich sztuczne
zniszczenie u małp zakażonych SIV powodowało szybką progresję
choroby)
1. cech genetycznych gospodarza
(rola koreceptorów CCR5, CCR5delta 32,CXCR4, ekspresja HLA –
B57 powoduje łagodniejszy przebieg o.ch.r., wolniejsza progresję
związaną z niższym poziomem wiremii)
LECZENIE PHI
• Zaleca się prowadzenie terapii w ramach badań
klinicznych
NALEŻY LECZYĆ:
- choroby oportunistyczne
- ciężki przebieg o.ch.r./przedłużajace się objawy,
szczególnie ze strony c.u.n.
- CD4<350 w 3 miesiącu (badanie powtórzone)
- HIV – RNA>100000 w 3 – cim miesiącu (badanie
powtórzone)
W przypadku pacjentów bezobjawowych zaczekać do 6
miesiąca, stosować kryteria do włączenia terapii jak w
przewlekłym zakażeniu HIV
Ostra choroba retrowirusowa
w materiale własnym.
1.F.B. - 32 lata, panna, wyższe wykształcenie, ryzykowne
kontakty seksualne (bez zabezpieczenia ) z partnerem
HIV + (pacjentka wiedziała o zakażeniu partnera).
Po 2 tygodniach gorączka, osłabienie, bóle mięśniowo stawowe, bóle gardła, bóle głowy. Dolegliwości trwały
około miesiąca.
Po 6 tygodniach od ekspozycji przyjęta do szpitala
(kwiecień 1996r.)W badaniu przedmiotowym uogólniona
limfadenopatia, zwiewna wysypka drobnogrudkowa,
szczególnie na dłoniach, naloty na śluzówkach jamy ustnej.
W badaniach laboratoryjnych obraz jak w mononukleozie
(rozmaz krwi, próby wątrobowe ). PBD dodatni. Zwracała
uwagę małopłytkowość i leukopenia.
Podstawą rozpoznania - sugestia samej pacjentki co do
możliwości zakażenia !
cd.F.B.
1. Elisa (-)uj. na 6 miesięcy przed zakażeniem, Elisa (+) dod. i
Western – blot(+) dod.po 8 tygodniach od zakażenia.
2.Kolejny, drugi W- blot (+) po 28 tygodniach (pojawiły się
wszystkie brakujące białka)
W okresie o.ch.r. (CD4 - 340, wiremii nie badano), leczona
AZT (1996r) przez 6 tygodni, potem stanowcza odmowa
leczenia,wielokrotnie powtarzana.
2.Po upływie roku (97’) półpasiec n.VII i VIII (CD4 – 100 !!!)
3.W maju 2000 - nawracająca posocznica salmonellowa
CD4 - 15, PCR - HIV > 750 000 kopii /ml (AIDS)
PODSUMOWANIE: szybka progresja zakażenia - po 4
latach od o.ch.r. objawy AIDS.
Leczenie wdrożono dopiero w styczniu 2001 - pacjentka w
skrajnie ciężkim stanie z powodu mykobakteriozy (M.avium)
- objawy choroby poparte dodatnim posiewem krwi
wyprzedzały włączenie HAART /Zerit, 3TC, Viracept/, stąd
brak podstaw aby podejrzewać zespół rekonstrukcji.
Przed HAART
CD4 - 3, PCR = HIV>750 tys kopii
Po 3 miesiącach terapii CD4 - 3, PCR - HIV - 9 000 kopii
Po 6 miesiącach
CD4 - 41, PCR - HIV - 53 kopie
Po 12 miesiącach terapii CD4 - 108, PCR - HIV<400 kopii
Do chwili obecnej (styczeń 2006) pacjentka pozostaje na
tym samym schemacie: wiremie nieoznaczalne, CD4 w
granicach 180 – 230 kom/mm.
2.A.A. - 18 lat narkomanka i.v. (HIV, HBV, HCV - ujemna),
utrzymująca kontakty seksualne z partnerem HIV+, w trakcie
leczenia w ośrodku dla młodocianych narkomanów
Nigdy nie przyznała się do wzięcia narkotyków bądź
kontaktów seksualnych bez zabezpieczenia, pozostających w
związku czasowym z zachorowaniem
Przeniesiona z Kliniki Chorób Nerek do Kliniki Chorób
Zakaźnych w kwietniu 1999r. Dolegliwości- gorączka, ból
gardła, mialgia, osłabienie, bóle jak w kolce nerkowej,
krwiomocz, biegunka
W badaniu przedmiotowym - zaczerwienienie gardła,
drobnoplamisto - grudkowa wysypka na dekolcie, obustronnie
dodatni objaw Goldflama (ze względu na znaczną otyłość
chorej limfadenopatia trudna do jednoznacznej oceny)
W badaniach laboratoryjnych - obraz jak w mononukleozie
zakaźnej
W rozpoznaniu - b.istotny wywiad (na izbie przyjęć szpitala
matka pacjentki powiedziała o narkomanii córki, prosiła o
wykonanie testu )
Elisa(-)uj w trakcie o.ch.r. (początek) i PCR - HIV w
tym samym czasie>750 000 tys.kopii/ml
Cd A.A. - podobnie jak w przypadku F.B. ciężki, obserwowany w
klinice przebieg o.ch.r. U chorej wdrożono HAART w czasie
trwania objawów (Combivir, Crixivan). Po 3 dniach poprawa stanu
ogólnego, ustąpienie gorączki.
Przed HAART CD4 - 249, PCR - HIV>750 tys kopii/ml Po
miesiącu terapii CD4 - 794, PCR - HIV-183 tys kopii/ml
Po 6 miesiącach CD4 - 1559, PCR - HIV - 572 kopie HIV/ml
pacjentka przerwała terapię (wróciła do narkotyków).
W okresach abstynencji (00’ - 02’) zgłaszała się na wizyty: CD4 w
granicach 600 - 800, wiremia nie przekraczała 10 tys kopii
W listopadzie 2002 CD4 - 893 (wiremii nie wykonywano),
objawy pleuritis exudativa . Wobec obrazu klinicznego mogącego
odpowiadać tbc, włączono leczenie p/gruźlicze Uzyskano
ustąpienie objawów choroby. HAART nie włączano - pacjentka
nie zgłosiła się na kontrolę.
Pacjentka zgłosiła się w listopadzie 2003 : CD4 – 893 PCR - HIV
nie wykonywano.
W pażdzierniku 2004 zgłosiła się do Przychodni, podając, że
planuje ciążę. W wykonanych badaniach CD4 – 624, HIV – RNA
– 5.750.
Ciąża – od 12 Hbd profilaktyka: Combivir, Viracept. W trakcie
ciąży HIV – RNA <50 kopii/ml, CD4 >900 kom
Po urodzeniu zdrowego dziecka (czerwiec 2005) odstawienie
leków.
Po 5 miesiącach (listopad 05) CD4 -666, HIV – RNA – 9600
3.D.D. - 21 lat, mężczyzna po odbytej bezpośrednio służbie
wojskowej.
Po 2 tygodniach od przygodnego stosunku heteroseksualnego w
marcu 1999r (wywiad co do okoliczności zdarzenia podawany
bardzo niechętnie, możliwa orientacja biseksualna )- gorączka,
bóle mięśni, stawów, głowy, bolesne powiększenie ww.chłonnych.
Dolegliwości trwały około miesiąca
Przyjęty do szpitala (początek maja) - z odchyleń od normy
stwierdzono wówczas uogólnioną limfadenopatię.
W badaniach laboratoryjnych- obraz jak w typowej
mononukleozie oraz małopłytkowość.
(całość obserwacji i rozpoznanie postawione w innym ośrodku)
D.D. Z dostarczonej dokumentacji wynikało, że:
Elisa uj na 2 miesiące przed zakażeniem (krwiodawca),
Elisa dod. i Western - blot nierozstrzygnięty po 6
tygodniach od zakażenia.
Zgłosił się do Kliniki dopiero po 7 miesiącach
W – blot dodatni
CD4 - 430, PCR - HIV - 65 790
Po kolejnych 13 miesiącach (nie zgłaszał się)
CD4 - 290, PCR - HIV 42.200
Kolejne wizyty wykazały postępujący spadek CD4 (od 290
do 210) przy wiremiach nieprzekraczających 100 tys/kopii
- zdecydowano o włączeniu HAART ( Zerit, 3TC, Stocrin ) po
5 latach od o.ch.r.
Po 3 miesiącach od włączenia HAART PCR - HIV<400kopii,
CD4 - 327 (grudzień 2003). W lutym 2004 odstawił leki
Po 6 miesiącach przerwy CD4 – 227 (wiremii nie wykonywano)
Do Przychodni nie zgłasza się.
4. I.B. - 19 lat, maturzysta (2002r)
Zachorowanie po 2 tygodniach od ryzykownego
kontaktu homoseksualnego bez zabezpieczenia.
Skargi na ból przy połykaniu, gorączkę, osłabienie,
brak łaknienia. Dolegliwości około miesiąca.
W badaniu przedmiotowym - zmiany grzybicze w
jamie ustnej, powiększenie ww.chłonnych szyjnych,
wysypka
W badaniach laboratoryjnych - obraz kliniczny
mononukleozy, leukopenia i trombocytopenia.
Elisa uj na początku o.ch.r., po 2 tygodniach
dodatnia, t.Western - blot nierozstrzygnięty.
I.B. - przeniesiony do Kliniki z rozpoznaniem o.ch.r., już bez
dolegliwości.
CD4 - 290, PCR - HIV>750 000 kopii . Włączono leczenie
(Combivir, Viracept) w 6 - tym tygodniu po wystapieniu
objawów o.ch.r. (listopad 02)
Kolejne CD4 w trakcie leczenia - 221 (luty 03), 328 (lipiec03),
364 (październik 03), 403 (sierpień 04), 323 (grudzień 04), 339
(kwiecień 05).
Wiremie niewykrywalne.
Cd I.B.
• W kwietniu 2005 CD4 – 339, PCR – HIV 464.
• Podjęto decyzję o odstawieniu leków po 2,5 roku
leczenia.
• Po 3 miesiącach przerwy CD4 – 220 (lipiec 05)
• Po dalszych 3 miesiącach CD4 – 271(październik
05)
Brak wyniku wiremii)
Pacjent czuje się bardzo dobrze, w badaniu
przedmiotowym bez odchyleń od normy
5. Z.E. - l.50 zakażona drogą kontaktów seksualnych
niezabezpieczonych z mężem, który był w okresie o.ch.r. (w
wywiadzie kontakty seksualne w Ekwadorze, potem ciężka
angina, wrócił do domu bezpośrednio po chorobie , nieleczony).
Pacjentka uległa zakażeniu albo przed wiadomością o wyniku
męża, albo potem (nie można tego wykluczyć ).
Objawy o.ch.r. - gorączka, utrata apetytu (schudła 3 kg), silny ból
gardła. Do przychodni przyszła już w okresie poprawy
samopoczucia.W badaniu przedmiotowym poza miernym
powiększeniem ww. chlonnych innych odchyleń nie stwierdzono.
W obrazie morfologii rozmaz prawidłowy, innych badań
podstawowych nie wykonywano.
Kontakt z chorą od samego początku trudny.
Z.E.
1.Elisa uj. (przed zakażeniem? już w trakcie „okna”?),
2.Elisa dod. + W.- blot nierozstrzygnięty po upływie
3 miesięcy od ujemnej Elisy (pacjentka przyszła, bo
czuła się żle)
3.W.blot dodatni po upływie kolejnego
miesiąca
Badania w okresie pierwotnej infekcji retrowirusowej (W - blot
już dodatni ) po 4? miesiącach od zakażenia:
CD4 - 632, PCR - HIV 4 100kopii/ml
Pacjentka odmówiła leczenia, nie zgłasza się do kliniki.
6.Ł.A. - l.27, orientacja homoseksualna, przyjęty do kliniki z
powodu trwających> 2 tygodni stanów gorączkowych, bólu
gardła, uogólnionych bólów stawowych. Początkowo chodził
do pracy, potem na zwolnieniu lekarskim. Leczony
intensywnie antybiotykami.
Przy przyjęciu (listopad 2003) w badaniu przedmiotowym z
odchyleń od normy : naloty na śluzówkach jamy ustnej,
żywoczerwone gardło, powiększona na 2 pp wątroba.
W badaniu laboratoryjnym obraz jak w „późnej
mononukleozie” (zmiany w morfologii, próbach wątrobowych
niewielkie, z tendencją do normalizacji)
Na oddziale lekarz dyżurny po przyjęciu chorego
zaproponował wykonanie testu na p/ciała anty- HIV.
Cd Ł.A. - Elisa dod., Western - blot nierozstrzygnięty
(wg pacjenta do zakażenia doszło prawdopodobnie na 3 miesiące
przed wystąpieniem objawów)
Badania wykonane bezpośrednio po stwierdzeniu zakażenia:
CD4 – 458, CD8 – 2052, CD4/CD8 – 0,22
PCR - HIV 421 000
Włączono leczenie (Combivir, Stocrin)
Po 7 tygodniach leczenia CD4 - 658, CD8 – 627,
CD4 /CD8 – 1,05 PCR – 1240 kopii/ml
Po 10 tygodniach przerwał leczenie: przestał zgłaszać się do
Przychodni
7.K.S. l. 29 zakażona drogą kontaktów seksualnych
podejmowanych świadomie z mężczyzną seropozytywnym,
który przerwał leczenie antyretrowirusowe. Skierowana do
I.P. Szpitala Zakaźnego z podejrzeniem ostrej choroby
retrowirusowej
• W wywiadzie przed przyjęciem do szpitala od 5 dni
gorączka przekraczająca 39 st .bóle głowy, bóle gardła,
osłabienie.
• W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu – drobne
ww.chłonne szyjne, zaczerwienione gardło
• W badaniach laboratoryjnych : w morfologii WBC - 3,9
(pał – 2%, podz.51%, kwas – 1%, mon – 9%, limfocyty
37%, limfocyty reaktywne – 5 ) poza tym bz. Próby
wątrobowe w normie. PBD (-)uj
cd.K.S.W pierwszym dniu hospitalizacji Elisa „wątpliwa” –
na granicy wykrywalności: W – blot nie był wykonywany
• W trakcie kolejnych dni utrzymywała się gorączka,
osłabienie, silne bóle głowy oraz gardła.
• W 3 – cim dniu hospitalizacji (8 – my dzień choroby)
pojawiła się swędząca wysypka, zlewna, obejmująca całe
ciało
• W tym samym czasie stopniowo powiększające się
ww.chłonne szyjne i pachowe, miękkie, bolesne.
• 14 – ty dzień choroby- powtórzona Elisa - dodatnia ,
test W- blot nieokreślony, HIV – RNA 539 000 kopii/ml
Cd K.S. – obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej
data
CD4
CD8
CD4/CD8
limfocytoza
16/04
683
244
2,79
1500
21/04
429
286
1,50
1100
24/04
303
188
1,61
800
30/04
629
2390
0,22
4100
02/05
632
3231
0,20
4500
**kolejne wyniki subpopulacji limfocytów krwi obwodowej od pierwszego dnia
hospitalizacji (16.04.05), przed włączeniem HAART
Ze względu na nasilenie objawów klinicznych,
wysoką wiremię, zdecydowano o włączeniu HAART
(Combivir, Stocrin) – w 18 –tym dniu o.ch.r.
• Okres obserwacji ambulatoryjnej ograniczył się do
3 tygodni po włączonym leczeniu.Potem pacjentka
zmieniła ośrodek
• W 7 – mym dniu terapii :CD4 – 644, CD8 – 1314,
CD4/CD8 – 0,49 limfocytoza – 2500
• W 14 dniu terapii: CD4 – 812, CD8 – 865
CD4/CD8 – 0,94 limfocytoza – 2500 (w
morfologii pojawiła się małopłytkowość)
**U pacjentki powinno być wykonane genotypowanie, albo
zamrożona surowica na tę okoliczność...
Uszkodzenie układu odpornościowego
w zakażeniu HIV - faza ostra, obserwacje
własne
4000
CD4
CD8
Memory CD8
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
5
10
15
20
25
Dzeń obserwacji
30
35
40
Wnioski:
Objawy o.ch.r. zazwyczaj charakteryzuje znaczne ich nasilenie
(w 6/7 omawianych przypadkach chorzy byli przyjmowani do
szpitala ). Czas choroby jest długi, przeciętnie nie krócej niż
miesiąc. Ciężki obraz choroby sprzyja wdrażaniu leczenia
Niemożliwa jest jednoznaczna ocena przypadków, w których
zaniechano leczenia. Można jednak zaryzykować stwierdzenie,
że np..w przypadku F.B. leczenie miałoby korzystny efekt,
zapobiegłoby szybko postępującemu deficytowi
immunologicznemu (zareagowała na HAART w okresie
schyłkowego AIDS)
Pacjent powinien być poinformowany o wszystkich
wątpliwościach, jakie wiążą się z wczesnym wdrażaniem
leczenia.
Wnioski:
Ustalenie obowiązujących standardów postępowania w
przypadku ostrej choroby retrowirusowej jest bardzo trudne
1.zakażenie HIV w Polsce jest chorobą rzadką: stąd
statystycznie możliwość zetknięcia się z o.ch.r. jest niewielka,
co pociąga za sobą b.niską świadomość przeciętnego lekarza o
fakcie jej istnienia i konieczności wykonania odpowiednich
badań
2.Obraz kliniczny o.ch.r. jest niecharakterystyczny, niemniej
najczęściej przypomina mononukleozę zakaźną. Jest to
schorzenie zwane trafnie”chorobą trzeciego doktora” a więc
diagnostyka różnicowa też oddala się w czasie.
3.Chorzy w momencie rozpoznania o.ch.r. prezentują różny
obraz kliniczny: od ciężkiego stanu do zmian „zejściowych” co
utrudnia podjęcie właściwej decyzji odnośnie terapii.
W związku z tym....
• Należy przyjąć, że przypadek o.ch.r. winien
być monitorowany na tyle skutecznie, aby
na podstawie nie tylko stanu klinicznego ale
również powtarzanych badań subpopulacji
limfocytów krwi obwodowej oraz HIV –
RNA można było podjąć decyzję co do
włączenia leków.
Ponadto....
• Należy pamiętać, że w ostrej chorobie
retrowirusowej poziomy wiremii są bardzo wysokie
(wg Altfeld M i wsp. średnio+/-13 000 000 kopii/ml,
przeciętnie 250 000 – 95 000 000 kopii/ml )...
STĄD TEŻ
Raczej obraz subpopulacji limfocytów krwi
obwodowej wydaje się być lepszą
wskazówką co do konieczności włączenia
leków antyretrowirusowych
Czas leczenia – nieznany...
• W pzypadku przerwy w terapii należy
prowadzić b.ścisłą obserwację chorego
(wiremia i limfocyty).
• Badanie należy przeprowadzać po 1, 3, 6, 9
i 12 miesiącach od momentu odstawienia
leków.
Dziękuję za uwagę!
Dyskusja
• Genotypowanie, zwłaszcza u pacjentów
zakażonych przez partnerów leczonych ARV
• Zwiększenie dostępności oznaczania HIV RNA w
opiece ambulatoryjnej (Poradnia HIV/AIDS)
• Przygotowanie formularza oceniającego pacjenta z
pierwotnym zakażeniem HIV (adresat – Gdańsk)
• Stworzenie wytycznych dla lekarzy pierwszego
kontaktu dotyczących rozpoznania pierwotnego
zakażenia HIV
Dyskusja 2
• Preferowany zestaw HAART???
(przy braku wyniku lekooporności)