Włóknienie i marskość wątroby przyczyny indukujące. Część I Liver

PRACE POGL¥DOWE
Agnieszka WIRKOWSKA
Leszek P¥CZEK
W³óknienie i marskoœæ w¹troby przyczyny
indukuj¹ce. Czêœæ I
Liver fibrosis and cirrhosis – causes. Part I
Klinika Immunologii Transplantologii i Chorób
Wewnêtrznych Instytutu Transplantologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego,
kierownik: Prof. dr hab. med. Leszek P¹czek
Dodatkowe s³owa kluczowe:
marskoœæ w¹troby
w³óknienie w¹troby
wzw
alkoholowe zapalenie w¹troby
autoimmunologiczne zapalenie w¹troby
Additional key words:
liver cirrhosis
liver fibrosis
virus hepatitis
alcoholic hepatitis
autoimmunological hepatitis
Adres do korespondencji:
Klinika Immunologii Transplantologii
i Chorób Wewnêtrznych
Instytutu Transplantologii
Warszawskiego UniwersytetuMedycznego
02-006 Warszawa, ul. Nowogrodzka 59
Tel.: +48 22 502 1190, Fax: +48 22 502 2127
e-mail: [email protected],
222
W³óknienie w¹troby jest jednym z
bardziej z³o¿onych procesów patologicznych zachodz¹cych w odpowiedzi
na narastaj¹cy czynnik zapalny. Proces
ten charakteryzuje siê zaburzeniami w
utrzymaniu równowagi miêdzy syntez¹ i degradacj¹ bia³ek macierzy zewn¹trzkomórkowej produkowanych przez
miofibroblasty. Nieprawid³owoœci te
wynikaj¹ z aktywacji komórek gwiaŸdzistych przez czynnik zapalny, które
ulegaj¹ transformacji w miofibroblasty.
Wœród g³ównych bodŸców powoduj¹cych przewlek³y stan zapalny objawiaj¹cy siê destrukcj¹ komórek parenchymalnych w¹troby oraz zast¹pieniem
ich tkank¹ ³¹czn¹ s¹: wirusy hepatotropowe HCV i HBV, alkohol, atak autoimmunologiczny przeciwcia³.
Liver fibrosis is one of the most
compound pathological process occurred as the answer to risen inflammation factor. It is characterized by
balance disorders between syntesis
and degradation ECM (Extracellular
Matrix) by myofibroblasts. This appears when activated by inflammation
factor HSC cells transform in
myofibroblasts. Among major causes
of the chronic liver inflammation, with
parenchymal cells destruction and replace of connective tissue, are:
hepatotropic viruses (HCV, HBV), alcohol, autoimmunologic disorders.
We wspó³czesnej hepatologii wiele miejsca poœwiêca siê procesowi w³óknienia w¹troby w przebiegu jej marskoœci. Do podstawowych przyczyn nale¿¹: wp³yw alkoholu, wirusów: HBV i HCV, niektórych leków
oraz choroby autoimmunologiczne. Czynniki
te wywo³uj¹ uszkodzenie hepatocytów oraz
przewlek³y stan zapalny, co bezpoœrednio
prowadzi do w³óknienia a nastêpnie do marskiej przebudowy w¹troby i koniecznoœci
przeszczepu narz¹du. Niestety przeszczepy narz¹dów s¹ ograniczone przez niewystarczaj¹c¹ iloœæ dawców.
Wielu naukowców próbuje znaleŸæ sposób jak zapobiec w³óknieniu w¹troby. Kluczem do rozwi¹zania tej zagadki jest zespó³
mechanizmów molekularnych zachodz¹cych w uszkodzonej w¹trobie. Do dziœ poznano ju¿ wiele czynników bior¹cych udzia³
w tym procesie, jednak niezwykle wa¿nym
wydaje siê znalezienie wspólnego mianownika i stworzenie terapii uderzaj¹cej w newralgiczne punkty fibrogenezy i fibrolizy.
Najliczniejsz¹ i najwa¿niejsz¹ pod wzglêdem funkcjonalnym grupê komórek w¹troby stanowi¹ hepatocyty. Jest ich ok. 70%, a
poniewa¿ s¹ to du¿e komórki, wagowo stanowi¹ 93% masy komórkowej w¹troby. Hepatocyty uk³adaj¹ siê w specyficzne formy
zrazików o gruboœci ok. 1 komórki a szerokoœci 15-25 komórek. Parenchymalne komórki w¹troby s¹ u³o¿one w sposób bardzo
zorganizowany. Ich polaryzacja warunkuje
ekspresjê poszczególnych genów a tym
samym funkcjê jak¹ pe³ni¹. Hepatocyty bardzo rzadko ulegaj¹ proliferacji. W warunkach fizjologicznych obserwuje siê 1 komórkê w fazie podzia³u na 20000-40000 hepatocytów. W czasie regeneracji zdrowej w¹troby hepatocyty stymulowane s¹ swoistymi czynnikami wzrostu by nast¹pi³o ich namno¿enie [8, 12]. Do g³ównych stymulatorów wzrostu hepatocytów zaliczamy: czynnik wzrostu hepatocytów - HGF (hepatocyte growth factor), transformuj¹cy czynnik
wzrostu alfa - TGF a (transforming growth,
factor a), nab³onkowy czynnik wzrostu - EGF
(epidermal growth factor) oraz czynnik wzrostowy fibroblastów - FGF (fibroblast growth
factor).
Kolejn¹, niezwykle istotn¹ grupê komórek w¹troby, stanowi¹ komórki Kupffera. S¹
to wewn¹trznaczyniowe makrofagi, stanowi¹ce ok. 2,1% komórek w¹troby. Komórki
Kupffera s¹ odpowiedzialne za produkcjê
wielu cytokin wp³ywaj¹cych na pozosta³e
komórki w¹troby. Wydzielanie tych cytokin
mo¿e byæ stymulowane zarówno czynnikami zapalnymi jak te¿ urazem mechanicznym
w¹troby. W przebiegu regeneracji w¹troby
te nieparenchymalne komórki w¹troby ule-
Budowa w¹troby
W¹troba to najwiêkszy i jeden z wa¿niejszych organów, odznaczaj¹cy siê z³o¿on¹ budow¹ makro i mikroskopow¹. Narz¹d
ten to rezerwuar komórek o wielu funkcjach.
Do komórek w¹troby zaliczymy przede
wszystkim hepatocyty, komórki Kupffera,
komórki gwiaŸdziste, ale te¿ komórki nab³onka przewodów ¿ó³ciowych, komórki œródb³onka zatok w¹troby. Komórki te dzielimy
na parenchymalne i nieparenchymalne, co
mo¿emy t³umaczyæ jako mi¹¿szowe i nie
mi¹¿szowe, czyli tworz¹ce œciany naczyñ
w¹troby (tabela I i II) .
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
A. Wirkowska i wsp.
gaj¹ namno¿eniu ju¿ w ci¹gu 48-72 godzin
po urazie narz¹du. Cytokiny wydzielane
przez komórki Kupffera mog¹ wywo³ywaæ
efekt proliferacyjny, do tej grupy zaliczymy:
interleukinê 6 (IL-6) oraz czynnik martwicy
nowotworów a (TNFa). Efekt supresyjny
wywo³uj¹: interleukina 1 (IL-1) i transformuj¹cy czynnik wzrostu b1 (TGFb1) [12].
Komórki gwiaŸdziste HSC (hepatic stellate cells) wystêpuj¹ najczêœciej w przestrzeni Dissego i odgrywaj¹ kluczowa rolê
w procesie w³óknienia i marskoœci w¹troby.
Komórki te kontroluj¹: homeostazê retinoidów w organizmie, sinusoidalny przep³yw
krwi, syntezê ECM, odpowiadaj¹ za miêdzykomórkow¹ komunikacjê poprzez syntezê
oraz wydzielanie cytokin i czynników wzrostu. Do funkcji HSC mo¿na równie¿ zaliczyæ
syntezê erytropoetyny, ekspresj¹ sk³adników systemu aktywacji plazminogenu, uwalnianie metaloproteinaz - MMP (Matrix Metaloproteinases) i ich inhibitorów - TIMP
(Tissue Inhibitors of Metaloproteinases)
oraz wytwarzanie i prezentacjê antygenu [7].
W³óknienie i marskoœæ w¹troby
W¹troba jest organem który obok skóry i szpiku kostnego, ulega samoistnej regeneracji. Proces ten jest zazwyczaj odpowiedzi¹ organizmu na bodziec powoduj¹cy
uraz mechaniczny, wywo³uj¹cy stan zapalny, wstrz¹s, niedokrwienie czy dzia³anie
substancji toksycznych. Uruchamiany jest
wówczas szereg czynników odpowiedzialnych za namna¿anie komórek w¹troby. Regeneracja w¹troby postêpuje wprost proporcjonalnie do nasilenia procesów jej degradacji. Nale¿y jednak zaznaczyæ i¿ istnieje
pewien próg mo¿liwoœci regeneracyjnych
tego narz¹du, którego przekroczenie spowoduje zmianê szlaków naprawczych komórek w¹troby i rozpoczêcie procesu w³óknienia. W³óknienie samo w sobie odgrywa
ogromn¹ rolê w procesie naprawczym zwi¹zanym z gojeniem siê ran i wytworzeniem
blizny. W przypadku w¹troby, zast¹pienie
jej komórek tkank¹ w³óknist¹, objawia siê
zahamowaniem funkcji narz¹du.
Kluczow¹ rolê w procesie w³óknienia
odgrywaj¹ wspomniane wczeœniej komórki
HSC (hepatic stellate cells) zwane te¿ komórkami gwiaŸdzistymi lub Ito. Komórki te
znajduj¹ siê w przestrzeni Dissego pomiêdzy hepatocytami a sinusoidalnymi komórkami endotelialnymi. HSC produkuj¹ bia³ka
macierzy zewn¹trzkomórkowej ECM (extracellular matrix). W sk³ad ECM wchodz¹ takie bia³ka jak rodzina kolagenów, elastyna,
glikoproteiny (laminina, fibronektyna, nidogen) i proteoglikany. Bia³ka macierzy zewn¹trzkomórkowej w fizjologicznej w¹trobie
wystêpuj¹ g³ównie w torebce w¹troby, w
obiegu wrotnym w du¿ych i ma³ych naczyniach, w drogach ¿ó³ciowych, gdzie stanowi¹ podstawê membrany w przestrzeni Dissego. Pod wp³ywem uszkodzenia w¹troby,
komórki HSC ulegaj¹ aktywacji i ró¿nicowaniu, co zaburza miêdzy innymi dystrybucjê bia³ek ECM [5, 13].
Aktywowanie komórki HSC jest inicjowane przez parakrynne bodŸce pochodz¹ce ze znajduj¹cych siê w s¹siedztwie uszkodzonych komórek (hepatocyty, komórki endotelialne lub Kupffera, p³ytki krwi, komórki
nowotworowe). BodŸcami tymi mog¹ byæ:
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
Tabela I
Komórki w¹troby [8].
Liver cells [8].
P a re n c h y m a l n e
N i e p a re n c h y m a l n e
Hepatocy ty
Kom órki Kupffera
Kom órki gw iaŸdziste (HSC, Ito)
Kom órki nab³onka przew odów ¿ó³ciow y ch
Kom órki œródb³onka zatok w ¹troby,
Tabela II
Pochodzenie komórek w¹troby [8].
Liver cells derivated [8].
P ochodze nie kom óre k w ¹ troby
E pite lia lne
M e zy nchy m a lne
H e pa tocy ty
Kom órki gw ia Ÿdziste
Kom órki na b³onka prze w odów ¿ó³ciow y ch
H e m a topoe ty czne
Kom órki Kupffe ra
Kom órki œródb³onka za tok w ¹ troby
Tabela III
Autoprzeciwcia³a w ró¿nych typach autoimmunologicznego zapalenia w¹troby [2].
Autoantibodies in different types of autoimmunological hepatitis [2].
K o m ó rk i w ¹ tro b y
Ty p AIH
Autoprzeciw cia³o
Ty p 1
ANA - przeciw cia³a przeciw j¹drow e
SM A - przeciw cia³a przeciw m iêœniom g³adkim
ANCA - przeciw cia³a przeciw cy toplazm aty czny m kom ponentom neutrofilów
SLA - przeciw cia³a przeciw rozpuszczalny m anty genom w ¹troby
Zespo³y nak³adania
AM A - przeciw cia³o przecim itochondrialne
ANA - przeciw cia³a przeciw j¹drow e
SM A - przeciw cia³a przeciw m iêœniom g³adkim
ANCA - przeciw cia³a przeciw cy toplazm aty czny m kom ponentom neutrofilów
zwiêkszone stê¿enie fibronektyny oraz niektórych cytokin (TGF b, PDGF, EGF), reaktywne cz¹steczki tlenu poœrednicz¹ce w
peroksydacji lipidów, wysokie stê¿enie leptyny wydzielanej przez adipocyty (osoby oty³e), aktywacja szeregu czynników transkrypcyjnych (Jak, SP1, c-myc, NF-kB, c-jun/AP1
i STAT1) [1, 12]. Aktywowana komórka Ito
ulega serii zmian fenotypowych, które w
konsekwencji prowadz¹ do przetransformowania jej i znajduj¹cych siê w pobli¿u fibroblastów wrotnych w komórkê miofibroblastu. Miofibroblasty charakteryzuj¹ siê:
• zwiêkszon¹ proliferacj¹,
• chemotaksj¹ (wêdrówka
w kierunku uszkodzenia, gdzie
chemoatraktantem jest np. PDGF),
• nadmiern¹ syntez¹ bia³ek macierzy
zewn¹trzkomórkowej ECM
(extracellular matrix),
• kurczliwoœci¹,
• wydzielaniem metaloproteinaz
(MMPs) oraz inhibitorów
metaloproteinaz (TIMP1,2),
• wydzielaniem szeregu cytokin
fibrogennych w tym TGF ß, PDGF,
EG1, MCP1.
Kolejn¹ drog¹ prowadz¹c¹ do w³óknienia jest kumulacji ECM wywo³ana bezpoœrednim wp³ywem cytokiny TGF ß1 wydzielanej przez uszkodzone komórki w¹troby.
Czynnik ten ma dodatni wp³yw na zwiêkszenie aktywnoœci inhibitora aktywacji plazminy (PAI - plasmin activator inhibitor) oraz
TIMP1, co hamowuje proces degradacji bia³ek macierzy zewn¹trzkomórkowej [13, 19].
Ponadto komórki Kupffera wp³ywaj¹ na komórki HSC wydzielaj¹c MMP-9, co wp³ywa
na indukcjê nieaktywnej formy TGFß1. Komórki Kupffera odpowiedzialne s¹ te¿ za
produkcjê tlenku azotu, który dzia³a przeciwnie do pobudzaj¹cego dzia³ania reaktywnych
cz¹steczek tlenu [12].
Organizacja komórek w tkance w¹troby
nie jest przypadkowa. Komórki uk³adaj¹ siê
w swoiœcie uporz¹dkowane zespo³y. Struktura ta po³¹czona jest z kompleksem makrocz¹steczek tworz¹cych szkielet podporowy dla komórek. Szkielet ten jest syntetyzowany lokalnie, jest dynamiczny i podlega
sta³ej przebudowie. Macierz pozakomórkowa - ECM (Extracellular Matrix), o której
mowa, zapewnia trwa³oœæ tkankom miêkkim
a twardoœæ koœciom i ponad to umo¿liwia
adhezjê, reguluje wzrost, przemieszczanie
siê i ró¿nicowanie komórek w niej znajduj¹cych siê. Macierz pozakomórkowa wystêpuje w dwóch postaciach: macierzy miêdzykomórkowej i b³ony podstawnej. Macierz
miêdzykomórkowa wystêpuje miêdzy komórkami tkanki ³¹cznej, nab³onkiem a podtrzymuj¹cymi go strukturami zawieraj¹cymi
w³ókna miêœniówki g³adkiej i naczynia. Zwykle wystêpuje w postaci trójwymiarowego
¿elu produkowanego przez komórki mezynchymalne (fibroblasty). G³ównymi sk³adnikami macierzy miêdzykomórkowej s¹ w³ókienkowe i niew³ókienkowe postacie kolagenu,
proteoglikany, elastyna, laminina, integryny.
Natomiast b³ona podstawna to wysoce zorganizowana struktura o wygl¹dzie siatki z
ma³ymi oczkami zlokalizowana poni¿ej nab³onka, której g³ównymi sk³adnikami s¹: kolagen IV i glikoproteiny o w³aœciwoœciach
adhezyjnych. B³ona podstawna syntetyzowana jest przez nab³onek i komórki mezynchymalne [10, 12].
Do funkcji macierzy zewn¹trzkomórkowej zaliczymy:
• umo¿liwienie kotwiczenia komórek,
223
•
•
•
•
okreœlenie polaryzacji komórek,
kontrola wzrostu komórek,
utrzymanie ró¿nicowania komórek,
tworzenie rusztowania w procesie
odnowy tkankowej,
• utrzymanie stabilnego
mikroœrodowiska tkankowego,
• przechowywanie i prezentacja
cz¹steczek regulatorowych.
Nale¿y wiêc podkreœliæ, ¿e macierz pozakomórkowa ³¹czy w sobie dwie bardzo
istotne dla tkanki funkcje: podporow¹ i regulatorow¹ [10].
Zaburzenie dystrybucji miêdzy produkcj¹ a degradacj¹ bia³ek macierzy zewn¹trzkomórkowej - ECM jest bezpoœredni¹ przyczyn¹ powstawania w³óknienia.
Proliferacja tkanki ³¹cznej w³óknistej i
odk³adanie siê kolagenu powoduje zaburzenia w przep³ywie krwi przez w¹trobê i perfuzji hepatocytów. Na pocz¹tku procesu
w³óknienie mo¿e rozwijaæ siê w obrêbie lub
dooko³a przestrzeni wrotnych lub ¿y³ œrodkowych a tak¿e bezpoœrednio w obrêbie zatok. Wraz z rozwojem w³óknienia pasma
tkanki ³¹cznej w³óknistej ³¹cz¹ przestrzenie
w¹troby (wrotne z wrotnymi, wrotne z centralnymi i centralne z centralnymi), co okreœla siê mianem w³óknienia mostkuj¹cego
[10]. Bia³ka macierzy zewn¹trzkomórkowej
(np.: kolagen, fibronektyna) mog¹ odk³adaæ
siê wokó³ przewodów ¿ó³ciowych, w czêœci
wrotnej, oko³owrotnej, centralnej zrazika
oraz w polach bliznowatych po zapadniêciu
siê zrêbu w wyniku martwicy. Ka¿da z tych
lokalizacji odk³adania siê bia³ek ECM jest
powi¹zana z etiologi¹ w³óknienia [12]. Samo
w³óknienie uwa¿a siê za proces nieodwracalny. Coraz czêœciej jednak pojawiaj¹ siê
opinie, ¿e cofniêcie czynnika indukuj¹cego procesy w³óknienia mo¿e odwróciæ
w³óknienie.
Daleko posuwaj¹ce siê uszkodzenie
w¹troby wraz z narastaj¹cym w³óknieniem
mostkuj¹cym, guzkami tworz¹cymi siê z
hepatocytów otoczonych przez tkankê ³¹czn¹ w³óknist¹ oraz zaburzeniami architektury ca³ej w¹troby s¹ cechami charakterystycznymi marskiej przebudowy w¹troby
[10]. Powstawanie marskoœci w¹troby jest
procesem dynamicznym i wi¹¿e siê z trzema podstawowymi patologicznymi mechanizmami: œmieræ hepatocytów, regeneracja,
postêpuj¹ce w³óknienie. Niszczenie oraz
œmieræ hepatocytów mo¿e trwaæ przez d³ugi czas w sposób ci¹g³y. Przyczyny tego zjawiska s¹ ró¿ne i wi¹¿¹ siê œciœle z etiologi¹
marskoœci w¹troby. Z kolei regeneracja jest
fizjologiczn¹ odpowiedzi¹ organizmu na
czynnik uszkadzaj¹cy komórki w¹troby.
W³óknienie w postêpuj¹cym procesie marskoœci jest skutkiem zaburzeñ miêdzy syntez¹ a degradacj¹ bia³ek macierzy zewn¹trzkomórkowej w¹troby, gdzie g³ówn¹ rolê
graj¹ komórki gwiaŸdziste o zmienionym
fenotypie. W zdrowej w¹trobie w obrêbie
przestrzeni wrotnych oraz dooko³a ¿y³ œrodkowych obecny jest kolagen mi¹¿szowy (kolagen I, III i IV). Ponadto kolagen IV wystêpuje równie¿ w przestrzeniach Dissego,
miêdzy komórkami œródb³onka zatok a hepatocytami. Marska w¹troba odznacza siê
obecnoœci¹ kolagenu I, III, siarczanów proteoglikanów, glikoproteidów. Kolagen I i III
kumuluje siê i odk³ada we wszystkich stre224
fach zrazika w¹trobowego (w przestrzeniach
Dissego i pod œródb³onkiem naczyniowym),
powstaj¹ przês³a w³ókniste a zjawisko to nosi
nazywê kapilaryzacji zatok. Powstaj¹ omijaj¹ce po³¹czenia naczyniowe miêdzy ¿y³¹
wrotn¹ a ¿y³¹ w¹trobow¹ oraz miêdzy têtnic¹ w¹trobow¹ a ¿y³¹ wrotn¹. Procesy te
sprawiaj¹, ¿e naczynia zatokowe z kana³ów
œródb³onkowych o powolnym przep³ywie i
mo¿liwoœci wymiany zawartoœci p³ynów miêdzy osoczem a hepatocytami, zamieniaj¹ siê
w naczynia o szybkim przep³ywie, wysokim
ciœnieniu i z brakiem mo¿liwoœci wymiany.
Zasadniczo zmieniaj¹ siê mo¿liwoœci syntezy bia³ek przez w¹trobê a tak¿e ich wymiana miêdzy hepatocytami a osoczem. W
procesie marskoœci w¹troby ogromn¹ rolê,
oprócz wczeœniej wspomnianych komórek
gwiaŸdzistych (HSC), odgrywaj¹: komórki
Kupffera, cytokiny i czynniki wzrostu (np.:
PDGF, TGFb, TNFa, IL-1), metaloproteinazy (np.: MMP9) i ich inhibitory (np.: TIMP1),
oraz wirusy, toksyny, leki jako czynniki inicjuj¹ce [10, 12].
Klasyfikacja etiologii marskoœci w¹troby
nie jest prosta. Wp³ywa na ni¹ nie tylko czynnik inicjuj¹cy ale te¿ czynniki geograficzne i
spo³eczne. Do najlepiej zdefiniowanych etiologii zaliczymy:
• Marskoœæ alkoholowa.
• Marskoœæ pozapalna wirusowa
(przebyte WZW B, C, D).
• Marskoœæ pozapalna
autoimmunologiczna.
• Pierwotna marskoœæ ¿ó³ciowe.
• Wtórna marskoœæ ¿ó³ciowa
• Marskoœæ w przebiegu chorób
metabolicznych (hemochromatoza,
choroba Wilsona, niedobór
a1-antytrypsyny, galaktozemia,
tyrozynoza).
Inne rzadkie przypadki: marskoœæ toksyczna polekowa, marskoœæ w wyniku ki³y,
sarkoidozy, zatrucia witamin¹ A, niealkoholowe st³uszczeniowe zapalenie w¹troby.
Czynniki wp³ywaj¹ce na rozwój
marskoœci w¹troby
Wirusy
Wœród pierwotnych zaka¿eñ w¹troby
najwiêksz¹ grupê stanowi¹ zaka¿enia wirusowe. Termin - wirusowe zaka¿enie w¹troby zarezerwowany jest g³ównie dla zaka¿eñ
pochodz¹cych z grupy wirusów hepatotropowych. Jednak do wirusów, które mog¹
wywo³ywaæ zapalenie w¹troby mo¿emy równie¿ zaliczyæ: wirus Epsteina-Barr, wirus
cytomegalii (CMV), wirusy z grupy herpes
czy wirus ¿ó³tej febry.
Najbardziej jednak istotne, z punktu widzenia etiologii zapalenia w¹troby i nastêpstw tych zaka¿eñ, s¹ wirusy hepatotropowe: typu B - HBV (Hepatitis B Virus) oraz
C - HCV (Hepatitis C Virus). Oba wirusy
zaliczamy równie¿ do grupy wirusów limfotropowych tzn. zaka¿aj¹cych limfocyty.
Wirusowe zapalenie w¹troby typu B jest
stosunkowo powszechn¹ chorob¹ w¹troby
pochodzenia wirusowego. Na œwiecie szacuje siê ok. 350 mln nosicieli HBV. Blisko 410% przypadków chorych na WZW B rozwija marskoœæ w¹troby lub pierwotnego raka
w¹troby. Natomiast w³óknienie jest najwa¿niejszym prognostycznym kryterium w wiPrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
rusowym zapaleniu w¹troby typu B [2,10].
Wirus zapalenia w¹troby typu B nale¿y
do wirusów Hepadna. Jest on struktur¹ sferyczn¹ zbudowan¹ z otoczki oraz rdzenia,
w którym zlokalizowany jest DNA oraz polimeraza DNA. Materia³ genetyczny HBV jest
cz¹steczk¹ czêœciowo kolist¹ zawieraj¹c¹
3200 nukleotydów. DNA HBV koduje bia³ka
buduj¹ce kapsyd i rdzeñ wirusa: bia³ko rdzenia nukleokapsydu - HBcAg (hepatitis B core
antigen), bia³ko znajduj¹ce siê przed czêœci¹ rdzenn¹ ale wchodz¹c¹ równie¿ w
czêœæ rdzenn¹ nukleokapsydu HBeAg (hepatitis B "e" antigen), glikoproteinê stanowi¹c¹ os³onkê wirusa HBsAg (hepatitis B
surface antigen), polimerazê DNA oraz bia³ko X HBV. Wirus typu B wystêpuje w postaci siedmiu ró¿nych genotypów (A-G) a ich
wystêpowanie jest powi¹zane z po³o¿eniem
geograficznym. Typ genotypu jest prawdopodobnie zwi¹zany z inwazyjnoœci¹ wirusa
i jego reakcj¹ na leczenie. Czas wylêgania
wirusa wynosi od 2 do 6 miesiêcy. Bia³ka
wchodz¹ce w sk³ad nukleokapsydu odgrywaj¹ niezwykle istotn¹ rolê w diagnostyce
immunologicznej zaka¿onych HBV. Odzwierciedleniem replikacji HBV jest pojawienie siê markerów serologicznych takich jak:
HBeAg, anty HBc IgM (przeciwcia³a klasy
IgM przeciwko HBcAg), polimeraza DNA
HBV, HBV DNA.
Zaka¿enie wirusem HBV przebiega w
dwóch etapach. Pierwsza faza nazwana
proliferacyjn¹ to etap, w którym pojawiaj¹
siê dojrza³e wiriony wirusa a co za tym idzie
wszystkie antygeny zwi¹zane z zaka¿eniem.
Ekspresja antygenów HBsAg i HBcAg oraz
cz¹steczek uk³adu MHC klasy I na powierzchni komórki powoduje aktywacjê cytotoksycznych limfocytów T CD8+. W kolejnym etapie zwanym integracyjnym, DNA
wirusa zostaje wbudowane w DNA gospodarza. Pojawienie siê przeciwcia³ przeciwwirusowych i brak replikacji wirusa koñczy
jego inwazyjnoϾ i zaprzestaje niszczenie
komórek w¹troby. Istnieje jednak mo¿liwoœæ
transformacji nowotworowej w raka w¹trobowokomórkowego, poprzez dzia³anie bia³ka X HBV. Integracja genomu HBV z genomem gospodarza zwiêksza 400-krotnie ryzyko HCC. Bia³ko X HBV, jak sugeruje Lee i
wspó³., bierze równie¿ udzia³ w indukcji syntezy ECM podczas procesu w³óknienia. Bia³ko to ³¹czy siê z Smad 4 przez co wzmacnia ekspresjê genu dla TGFb1, który uczestniczy w procesach w³óknienia w¹troby. Podobnie poprzez bia³ko X HBV wzmacnia
dzia³anie innych czynników bior¹cych udzia³
we w³óknieniu takich jak aktywina i BMP [11].
Znana jest opinia, i¿ HBV nie prowadzi do
bezpoœredniego uszkodzenia hepatocytów.
Komórki w¹troby zawieraj¹ wiriony wirusa
ale ich uszkodzenie jest wynikiem niszczenia zaka¿onych komórek przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+. Pojawienie siê na powierzchni hepatocytów HBeAg oraz HBcAg
objawia siê podwy¿szon¹ aktywnoœci¹
transaminaz w surowicy pacjenta. Nie zawsze jednak w procesie postêpuj¹cego
w³óknienia w¹troby obserwujemy podwy¿szone aktywnoœci transaminaz.
Zaka¿enie tym typem wirusa mo¿e wywo³aæ: ostre zapalenie w¹troby z wyzdrowieniem i eliminacj¹ wirusa; przewlek³e zapalenie bez postêpu choroby; postêpuj¹c¹,
A. Wirkowska i wsp.
przewlek³¹ chorobê koñcz¹c¹ siê marskoœci¹; piorunuj¹ce zapalenie w¹troby z rozleg³¹ martwic¹ oraz stan bezobjawowego
nosicielstwa mog¹cy przebiegaæ z chorob¹
postêpuj¹c¹ subklinicznie [10].
Kolejnym wirusem, inicjatorem intensywnych zmian zapalnych w w¹trobie jest wirus
typu C. Na œwiecie szacuje siê ok. 175 mln
nosicieli tego wirusa z czego ok. 280 tysiêcy umiera. Jest to wirus nale¿¹cy do flawiwirusów z jednoniciowym RNA, który zawiera ok. 9000 nukleotydów chronionych regionami terminalnymi 5' i 3'. Sekwencje nukleotydowe HCV s¹ wyj¹tkowo niestabilne co
objawia siê w istnieniu wielu typów i podtypów wirusów HCV. Fakt ten utrudnia poszukiwania szczepionki na ten typ wirusa. Wirus typu C ma 6 genotypów (1-6), których
istnienie œciœle wi¹¿e siê z odpowiedzi¹ na
leczenie m.in. interferonem a oraz rybowiryn¹. Zaka¿eni genotypami 1, 4, 5 i 6 reaguj¹ zdecydowanie gorzej na leczenie wy¿ej wymienionymi lekami ni¿ zaka¿eni genotypami 2 i 3. Zaka¿enie HCV nastêpuje
przez kontakt z zaka¿on¹ krwi¹ lub jej pochodnymi i odznacza siê wysokim odsetkiem ok. 20% postêpu do przewlek³ej choroby w¹troby, marskoœci oraz raka w¹trobowokomórkowego. Oko³o 75% osób z
ostrym zapaleniem w¹troby typu C przechodzi go w sposób bezobjawowy. Od zaka¿enia do wyst¹pienia pierwszych objawów klinicznych mija zwykle ok. 30 lat, ale jest to
uwarunkowane osobniczo. Czynniki, które
sprzyjaj¹ rozwojowi w³óknienia i marskoœci
w¹troby u nosicieli HCV to: nadmierne spo¿ywanie alkoholu, nadwaga, palenie papierosów, p³eæ mêska, cukrzyca, zaka¿enie
genotypem 3, oraz wysokie miano limfocytów CD4 (powy¿ej 200 j. w ml) [15]. Do tej
pory nie do koñca poznano mechanizm indukcji w³óknienia wywo³any HCV. Wirus zapalenia w¹troby typu C wykazuje s³ab¹ immunogennoœæ, wymyka siê spod nadzoru
odpowiedzi immunologicznej HLA II zale¿nej i zaka¿a hepatocyty. Infekcja HCV wywo³uje wstrz¹s oksydacyjny i nap³yw komórek zapalnych, co z kolei prowadzi do aktywacji komórek HSC i depozycji kolagenu.
Ponad to bia³ka rdzeniowe HCV stymuluj¹
wydzielanie przez hepatocyty cytokin bior¹cych udzia³ w procesach w³óknienia.
Ró¿norodnoœæ genetyczna zainfekowanych jest œciœle zwi¹zana z podatnoœci¹ na
trwa³¹ infekcjê HCV, odpowiedŸ na terapiê i
rozwój choroby. Ró¿ne allele HLA-II i polimorfizm genów zwi¹zanych z odpowiedzi¹
immunologiczn¹ wp³ywaj¹ na wra¿liwoœæ
czy opornoœæ na infekcjê HCV. Podobnie
zmiany stê¿enia IL-10 i MxA (bia³ko stymuluj¹ce interferon), mog¹ wp³ywaæ na opornoœæ na leczenie interferonem. Zmiennoœæ
w allelach TAP2 (transporter associeted with
antigen processing 2), który jest odpowiedzialny za odpowiedŸ antywirusow¹, powoduje wolniejszy przebieg choroby. Podobnie ró¿norodnoœæ alleli w specyficznych HLA
II i wi¹¿¹cej mannozê lektynie równie¿ wp³ywa na rozwój marskoœci w¹troby wywo³anej zaka¿eniem HCV. Pojawi³y siê równie¿
doniesienia, ¿e zmiennoœæ w kodowaniu cytokin profibrogennych ma wp³yw na regulacjê procesów w³óknienia. Polimorfizm w
genie prekursora angiotensyny II oraz genie TGFb1 ma istotny wp³yw na progres
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
w³óknienia u pacjentów z przewlek³ym WZW
typu C. Warto dodaæ, ¿e pacjenci z polimorfizmem w obu genach charakteryzowali siê
szybszym rozwojem w³óknienia ni¿ pacjenci z mutacj¹ w jednym z tych genów [3, 17].
HCV oprócz komórek w¹troby infekuje
równie¿ limfocyty B i T, komórki szpiku kostnego oraz komórki mikrogleju w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. Znane jest równie¿ onkogenne dzia³anie wirusa HCV. Rak
w¹trobowokomórkowy indukowany HCV
powstaje zwykle przy zaawansowanej marskoœci w¹troby. Natomiast w przypadku zaka¿enia HBV wirus mo¿e indukowaæ powstanie nowotworu HCC jeszcze przed pojawieniem siê marskoœci w¹troby. Obraz bioptatu marskiej w¹troby o etiologii wirusowej
charakteryzuje siê zanikiem hepatocytów,
tworzeniem pasm w³óknistych oraz obecnoœci¹ guzków regeneracyjnych o ró¿nej wielkoœci. Guzki regeneracyjne zwykle maj¹ wiêcej ni¿ 0,3 cm œrednicy, marskoœæ ta nazywana jest marskoœci¹ wielkoguzkow¹.
Zaka¿enie HCV jest w wiêkszoœci przypadków chorob¹ przewlek³¹. Wirus ten wykszta³caj¹c mechanizmy, które pozwalaj¹
mu wymkn¹æ siê immunologicznej obronie
gospodarza, powoduje wytworzenie specyficznych kr¹¿¹cych kompleksów immunologicznych, powstawanie autoprzeciwcia³ w
zainfekowanych tkankach. U chorych z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby
typu C mo¿na wykryæ w surowicy autoprzeciwcia³a nieswoiste narz¹dowo takie jak:
przeciwcia³a przeciwko miêœniom g³adkim (a
SMA), przeciwj¹drowe (ANA), czy przeciwcia³a przeciw mikrosomom nerki i w¹troby
(antyLKM1). Wszystkie te wy¿ej wymienione autoprzeciwcia³a s¹ równie¿ charakterystyczne dla chorób autoimmunologicznych.
Nie stwierdzono jednak zale¿noœci miedzy
genotypem HCV a indukcj¹ zjawisk autoimmunologicznych. Zdarzaj¹ siê przypadki,
kiedy poziom autoprzeciwcia³ jest tak wysoki ¿e przypomina autoimmunoloiczne zapalenie w¹troby. S¹ równie¿ pacjenci, u których wirusowe i autoimmunologiczne zapalenie w¹troby nak³adaj¹ siê, co wymaga
zastosowania specyficznej terapii [3].
Choroby immunologiczne
Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby
(AIH) to schorzenie przewlek³e, którego patomechanizm nie zosta³ do tej pory dok³adnie poznany. Obraz histologiczny nie ró¿ni
siê istotnie od przewlek³ego wirusowego
zapalenia w¹troby. Charakteryzuje siê przewlek³ym stanem zapalnym oraz martwic¹
komórek w¹troby, co mo¿e prowadziæ do
marskoœci w¹troby. Najczêœciej wystêpuje
u dziewcz¹t i kobiet w wieku œrednim, jej
przebieg mo¿e byæ powolny lub piorunuj¹cy. Charakterystyczne dla AIH jest: wystêpowanie wysokich stê¿eñ autoprzeciwcia³
(tabela III), wysokie stê¿enie IgG (>2,5 g/l),
brak markerów serologicznych charakterystycznych dla WZW (wyj¹tkiem jest nak³adanie siê tych dwóch chorób), wzrost aktywnoœci transaminaz a tak¿e wystêpowanie innych chorób autoimmunizacyjnych
(reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie tarczycy, choroba Leœniewskiego-Crohna, cukrzyca). W badaniu histopatologicznym bioptatu w¹troby obserwuje siê: aktywne zmiany zapalne z naciekiem plazmo i lim-
focytarnym przestrzeni wrotnych oraz obraz
tzw. martwicy kêsowej czasami z cechami
zrazikowego zapalenia w¹troby lub martwicy przês³owej.
Prawdopodobnie o wystêpowaniu choroby decyduje czynnik genetyczny i uwarunkowanie osobnicze. Najczêœciej spotykany
jest haplotyp HLA A1B8 DR3 lub DR4 wystêpuj¹cy u kobiet i odpowiadaj¹cy dobrze
na leczenie immunosupresyjne.
Patogeneza AIH prawdopodobnie zwi¹zana jest z wystêpowaniem na powierzchni
zmienionych genetycznie hepatocytów monooksygenazy cytochromu P450IID6 oraz
receptora sialoglikoproteinowego, które s¹
celem ataku limfocytów CD4. Limfocyty te
trac¹ zdolnoœæ rozró¿niania antygenów w³asnych od obcych. Zak³ada siê, ¿e komórkami prezentuj¹cymi antygen (APC) s¹ komórki Kupffera lub hepatocyty z b³onow¹ ekspresj¹ cz¹steczek HLA klasy II. Niszczenie
hepatocytów zachodzi na drodze z³o¿onych
procesów autoimmunologicznych do których
zalicza siê: dzia³anie cytolityczne cytokin,
cz¹stek adhezyjnych, komplementu, cytotoksycznoœæ limfocytów T, liza komórek w
wyniku dzia³ania kompleksów przeciwcia³oantygen-dope³niacz.
Wyró¿niamy trzy typy autoimmunologicznego zapalenia w¹troby. Typ I stanowi
80-85% wszystkich przypadków AIH i charakteryzuje siê obecnoœci¹ kr¹¿¹cych przeciwcia³ przeciwj¹drowych (ANA) lub/i przeciw miêœniom g³adkim (SMA), przeciwcia³ami przeciwaktynowymi (AAA), a tak¿e
przeciwacia³ami przeciw cytoplazmatycznym antygenom neutrofilów (ANCA) (Tab.
III). W tej grupie ok. 10% to pacjenci z przeciwcia³ami przeciw rozpuszczalnym antygenom w¹troby (SLA) ale przy braku przeciwcia³ przeciwj¹drowych. Typ II AIH wystêpuje g³ównie u 5% chorych z tym schorzeniem
i s¹ to najczêœciej dziewczêta. Przeciwcia³ami charakterystycznymi dla tej grupy chorych s¹: przeciwcia³a przeciw frakcji mikrosomalnej komórek w¹troby i nerek (ALKM1), rzadziej przeciwcia³a przeciw cytochromowi P-459 IID6 wraz z przeciww¹trobowymi przeciwcia³ami cytozolowymi (ALC-1).
Kolejn¹ grup¹ chorych z AIH s¹ osoby u których wystêpuje nak³adanie siê ró¿nych zespo³ów immunologicznych (AIH, PSC, PBC)
[10,12,14].
Do najczêstszych objawów klinicznych
AIH zaliczamy wodobrzusze, postêpuj¹c¹
¿ó³taczkê, bóle brzucha, brak ³aknienia, u
50% pacjentów wystêpuje hepatosplenomegalia, a u 20% pojawiaj¹ siê krwawienia z
nosa, tr¹dzik i gor¹czka.
Schorzenia, których etiopatogeneza ma
prawdopodobnie równie¿ pod³o¿e immunologiczne to: pierwotna marskoœæ ¿ó³ciowa
(PBC - primary biliary cirrhosis) oraz pierwotne zapalenie dróg ¿ó³ciowych ze stwardnieniem (PSC - primary screrosis cholangitis). S¹ to schorzenia dróg ¿ó³ciowych ale
choroby wewn¹trzw¹trobowych przewodów
¿ó³ciowych wywo³uj¹ zmiany w obrêbie w¹troby.
Pierwotna marskoœæ ¿ó³ciowa (PBC)
charakteryzuje siê niszczeniem dróg ¿ó³ciowych wewn¹trzw¹trobowych, odczynem
zapalnym w przestrzeniach wrotnych, bliznowaceniem prowadz¹cym do marskoœci
i niewydolnoœci w¹troby. Prawdopodobny
225
mechanizm patogenezy tej choroby oparty
jest na wytworzeniu autoprzeciwcia³ mitochondrialnych (AMA - antimitochondrial antibody) skierowanych przeciwko lipoproteinowym sk³adnikom b³ony mitochondrialnej,
wystêpuj¹cych na powierzchni komórek nab³onka przewodów ¿ó³ciowych. Szczególnie
podtyp M2 tych przeciwcia³ jest charakterystyczny dla PBC. Uwa¿a siê jednak, ¿e reakcja immunologiczna przeciw komórkom
przewodów ¿ó³ciowych nie jest jedynym elementem patogenetycznym PBC, prawdopodobnie du¿e znaczenie maj¹ równie¿ czynniki genetyczne i œrodowiskowe. Ponadto
istotnym elementem okaza³ siê te¿ interferon gamma (INF-gamma). Czynnik ten stymuluje ekspresjê cz¹steczek MHC klasy II
na powierzchni cholangiocytów a jednoczeœnie zwiêksza ekspresjê czynników adhezyjnych takich jak ICAM-1 (intra-cellular adhesion molecule-1) nasilaj¹c niszczenie komórek przewodów ¿ó³ciowych. U pacjentów
z pierwotn¹ niewydolnoœci¹ w¹troby obserwuje siê wysokie stê¿enie czynników transkrypcyjnych dla INF-gamma. Co wiêcej podwy¿szone wartoœci stê¿enia tego czynnika
obserwuje siê w surowicy chorych z PBC, a
malej¹ one istotnie po przeszczepie narz¹du [14]. Choroba ta rozwija siê powoli i we
wczesnym etapie przebiega bezobjawowo,
po 10-15 latach prowadzi do marskoœci i niewydolnoœci w¹troby. Najczêœciej na pierwotn¹ marskoœæ w¹troby zapadaj¹ kobiety w
wieku œrednim (40-50 r.¿.) a rokowania s¹,
niestety, niepomyœlne. Pierwszym objawem
choroby jest uporczywy œwi¹d skóry i ogólne os³abienie. W badaniach biochemicznych
obserwowana jest hipercholesterolemia,
podwy¿szone aktywnoœci fosfatazy alkalicznej i gammaglutamylotranspeptydazy oraz
u niektórych chorych podwy¿szone stê¿enia IgM. W póŸnym stadium pojawia siê hiperbilirubinemia. Ponadto oprócz podwy¿szonego miana przeciwcia³ AMA, obserwuje siê równie¿ inne przeciwcia³a: SMA (przeciwcia³a przeciwko miêœniom g³adkim),
czynnik reumatoidalny, rzadziej przeciwcia³a przeciwj¹drowe ANA i tyreoglobulinowe.
Obserwuje siê wspó³wystêpowanie PBC z
innymi schorzeniami o pod³o¿u immunologicznym takimi jak: zespó³ Sjogrena, choroba Hashimoto, zespó³ Raynauda, reumatoidalne zapalenie stawów, bielactwo lub w³ókniej¹ce zapalenie pêcherzyków p³ucnych.
Œredni czas prze¿ycia to 10-16 lat, a najskuteczniejszym leczeniem jest ortotopowy
przeszczep w¹troby. W obrazie mikroskopowym bioptatu w¹troby charakterystyczne
dla PBC s¹: ziarniaki epitelialne wokó³ przewodów ¿ó³ciowych; w przestrzeniach wrotnych gêste nacieki z limfocytów, makrofagów, komórek plazmatycznych i pojedynczych eozynofili; brak miêdzyzrazikowych
przewodów ¿ó³ciowych (tzw. kwitn¹ce zmiany przewodowe) [10,12,14].
Warto równie¿ podkreœliæ, ¿e badania
nad patogenez¹ PBC donosz¹ i¿ we wczesnej fazie choroby obserwuje siê odmienn¹
ekspresjê czynników odpowiedzialnych za
marskoœæ w¹troby ni¿ to jest obserwowane
w fazie schy³kowej. Prawdopodobnie zwi¹zane jest to: ze zmianami w naciekanych
hepatocytach, z dojrza³oœci¹ limfocytów które w zaawansowanym PBC s¹ oporne na
apoptozê. Limfocyty te mog¹ byæ aktywowa226
ne przez niespecyficzne antygeny w w¹trobie które wczeœniej aktywowa³y, w PBC oporne, komórki przewodów ¿ó³ciowych [16].
Kolejnym schorzeniem w¹troby zwi¹zanym z zaburzeniami immunologicznymi jest
pierwotne zapalenie dróg ¿ó³ciowych ze
stwardnieniem (PSC). Charakteryzuje siê
ono zw³óknieniem i naciekami zapalnymi
wewn¹trz i zewn¹trzw¹trobowych dróg ¿ó³ciowych, co prowadzi do utrudniaj¹cych
przep³yw ¿ó³ci odcinkowych zwê¿eñ i poszerzeñ przewodów ¿ó³ciowych. Podobnie jak
w przypadku PBC etiopatogeneza nie zosta³a do koñca poznana, ale zak³ada siê, ¿e kluczow¹ rolê odgrywaj¹ tu czynniki immunologiczne i genetyczne, istniej¹ jednak doniesienia o czynnikach infekcyjnych i toksycznych uczestnicz¹cych w powstawaniu PSC.
Zaburzenia immunologiczne objawiaj¹ siê
poprzez: obni¿enie liczby limfocytów T przy
zwiêkszonej iloœci limfocytów B, wzrost stosunku limfocytów CD4/CD8, wzrost gammaglobulin, aktywacjê uk³adu dope³niacza ze
wzrostem komponenty C3 oraz obecnoœci¹
antyprzeciwcia³ przeciwneutrofilowych
ANCA. Za etiologi¹ immunologiczn¹ PSC
przemawiaj¹ te¿ wspó³istniej¹ce inne choroby immunologiczne. Z drugiej strony PSC
nie reaguje na leczenie immunosupresyjne,
co mo¿e sugerowaæ istotn¹ rolê czynników
nie immunologicznych. Czynnik genetyczny
ma tu swój udzia³. Wykryto piêæ ró¿nych
haplotypów antygenowych w uk³adzie HLA
u pacjentów z PSC. Trzy z nich (przede
wszystkim HLA-B8 i HLA-DR3) wi¹¿¹ siê ze
zwiêkszonym ryzykiem zapadalnoœci na tê
chorobê a dwa kolejne ze zdecydowanie ni¿szym ryzykiem. Inne czynniki etiologiczne
poznane do tej pory to: infekcje zwi¹zane z
idiopatycznym zapaleniem jelit a szczególnie wrzodziej¹cym zapaleniem jelita grubego wystêpuj¹cym u 70% chorych z PSC, oraz
niedokrwienie wskutek zaburzeñ ukrwienia
têtniczego dróg ¿ó³ciowych. Pierwotne zapalenie dróg ¿ó³ciowych ze stwardnieniem
najczêœciej wystêpuje u m³odych mê¿czyzn,
miêdzy 30 a 50 rokiem ¿ycia. Podobnie jak
w przypadku PBC, przez wiele lat mo¿e nie
dawaæ objawów klinicznych lub obserwuje
siê gwa³towny przebieg choroby. Œredni czas
prze¿ycia od postawienia diagnozy to 4-10
lat. Pierwszym objawem s¹: œwi¹d skóry,
os³abienie a nastêpnie ¿ó³taczka. Nasilenie
objawów mo¿e ulegaæ okresowym zmianom,
ale nie obserwuje siê regresji choroby. W
ciê¿kim przebiegu PSC wystêpuje zwiêkszone ryzyko rozwoju pierwotnego raka dróg
¿ó³ciowych. W badaniach biochemicznych
obserwuje siê podwy¿szon¹ aktywnoœæ ALP,
wzrost stê¿enie miedzi we krwi i moczu oraz
wzrost stê¿enia ceruloplazminy. Wzrost stê¿enia bilirubiny i aktywnoœci transaminaz
maj¹ przebieg zmienny w trakcie rozwoju
choroby. Obraz histopatologiczny bioptatu
w¹troby z PSC charakteryzuje siê: koncentrycznym oko³oprzewodowym w³óknieniem o
uk³adzie „listków cebuli” w przestrzeniach
wrotnych, niewielkimi naciekami limfocytarnymi, zaroœniêciem œwiat³a przewodów ¿ó³ciowych - powstaniem litej w³óknistej blizny.
Najskuteczniejszym leczeniem PSC jest
przeszczep w¹troby. Jednak u tych pacjentów ryzyko ostrego jak te¿ przewlek³ego odrzucania jest podwy¿szone [10,12,14,16].
Nale¿y podkreœliæ, ¿e wœród pacjentów
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
z chorobami autoimmunologicznymi w¹troby od kilku do kilkunastu procent to pacjenci z zespo³ami nak³adania siê chorób. Mog¹
to byæ zespo³y wspó³istnienia AIH i PBC
oraz AIH i PSC. Diagnozowanie tych schorzeñ jest bardzo z³o¿one i wymaga dodatkowych, szczegó³owych badañ diagnostycznych [4].
Alkohol
Marskoœæ alkoholowa to jedna z najbardziej rozpowszechnionych chorób w krajach
uprzemys³owionych. Nadu¿ywanie alkoholu stanowi powa¿ny problem spo³eczny.
Oko³o po³owa doros³ych w krajach zachodnich spo¿ywa alkohol a ok. 5-10% z nich to
na³ogowi alkoholicy. Uwa¿a siê, ¿e marskoœæ alkoholowa jest czwart¹, co do czêstoœci, przyczyn¹ zgonów ludzi miêdzy 25.
a 64. rokiem ¿ycia. Szczególnie podatne na
alkoholowe uszkodzenie w¹troby s¹ kobiety. Zwi¹zane jest to z faktem, ¿e w organizmie kobiety poziom aktywnoœci dehydrogenazy alkoholowej w ¿o³¹dku jest zdecydowanie ni¿szy ni¿ u mê¿czyzny. Spo¿ywany alkohol wch³aniany jest w niezmienionym
stanie w ¿o³¹dku i jelicie cienkim, dalej jest
rozprowadzany do wszystkich tkanek organizmu. Wydalany jest z moczem, potem lub
wydychany z powietrzem, co stanowi ok.
10% spo¿ytego etanolu. Iloœæ etanolu docieraj¹cego do tkanek lub wydychanego z
powietrzem jest proporcjonalna do jego stê¿enia we krwi.
Alkohol jest metabolizowany przy udziale dwóch systemów: utleniaj¹cego i nie utleniaj¹cego. Utleniaj¹ca droga metabolizmu
alkoholu opiera siê na dzia³aniu dehydrogenazy alkoholowej i komponenty systemu
cytochromu P450 - CYP2E1. W wyniku tych
przemian w cytozolu komórek w¹troby i œluzówki ¿o³¹dka powstaje aldehyd octowy,
który nastêpnie jest metabolizowany przez
mitochondrialn¹ dehydrogenazê aldehydu
octowego do kwasu octowego. Kinetyka tej
reakcji jest na tyle wolna, ¿e czêœæ aldehydu octowego jest magazynowana w komórkach osób nadu¿ywaj¹cych alkohol. Druga
mo¿liwoœæ metabolizowania alkoholu, nie
wykorzystuj¹ca reakcji utleniania, to estryfikacja etanolu z kwasami t³uszczowymi do
estrów etylowych kwasów t³uszczowych.
Utlenianie etanolu prowadzi do zmian w
homeostazie utleniania i redukcji zachodz¹cych w hepatocytach, co objawia siê w postaci wielu zaburzeñ metabolicznych jak hiperlipidemi¹, hiperurikemia, kwasica mleczanowa. Przewlek³e spo¿ywanie alkoholu
ma zasadniczy wp³yw na enzymy mikrosomalne, w szczególnoœci: CYP2E1, oksydazê NADPH (zredukowana forma fosforanu
dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego),
lizosomaln¹ syntetazê tlenku azotu (iNOS).
Zaburzenia na tym etapie prowadz¹ do
wzmo¿onej produkcji wolnych rodników,
wzrostu metabolizmu etanolu, testosteronu czy witaminy A. Dodatkowo etanol i aldehyd octowy maj¹ bezpoœredni wp³yw na
powstawanie i kumulacjê cz¹steczek nadtlenkowych ROS (Reactive Oxygen Species
- O2.-, H2O2, OH.), co dalej skutkuje komórkowym stresem oksydacyjnym, niszczeniem mitochondriów i peroksydacj¹ lipidów
b³onowych [6,9,20]. Przedstawione procesy prowadz¹ do zmian we wszystkich tyA. Wirkowska i wsp.
pach komórek w¹troby.
Komórki Kupffera odgrywaj¹ ogromn¹
rolê w rozwoju alkoholowej choroby w¹troby. Alkohol zwiêksza przepuszczalnoœæ b³on
œluzowych dla endotoksyn i lipopolisacharydów (LPS - lipopolysaccharide), które s¹
przyczyn¹ stanów zapalnych, indukuj¹c
wydzielanie cytokin prozapalnych. LPS wi¹¿¹ siê z bia³kiem LBP (LPS-binding protein)
i w formie takiego kompleksu wêdruj¹ na
powierzchniê komórki Kupffera, gdzie przy
udziale receptora CD14 i TLR 4 stymuluj¹
sygna³ transdukcji i aktywuj¹ j¹drowy czynnik NFkB. Ten zaœ aktywuje procesy wydzielania czynników prozapalnych (TNFa, IL-1,
IL-6, COX-2). Zaktywowane przez etanol
komórki Kupffera uwalniaj¹ tak¿e szereg
innych cytokin i czynników wzrostu - TGFb,
PDGF, przez co autokrynnie i parakrynnie
uczestnicz¹ w procesach zapalnych, regeneracyjnych a tak¿e w procesach w³óknienia. W fibrogenezie pe³ni¹ istotn¹ rolê poprzez stymulacjê komórek HSC [6,9,18].
Komórki gwiaŸdziste HSC s¹ rezerwuarem witaminy A, która wystêpuje w postaci estru retinoidu w cytoplazmatycznych kroplach lipidowych. Alkohol etylowy znacz¹co hamuje produkcjê kwasu retinoidowego
oraz redukuje poziom retinolu. Natomiast
metabolit alkoholu - aldehyd octowy zmniejsza mo¿liwoœci przesy³ania sygna³u poprzez
receptory na powierzchni komórek HSC dla
kwasu retinoidowego (RARß). Konsekwencj¹ takiego wp³ywu etanolu na komórki Ito
jest utrata oraz nasilenie degradacji witaminy A w w¹trobie. Komórki HSC pozbawione
komórkowego retinoidu ulegaj¹ aktywacji, co
prowadzi do wzmo¿onej produkcji cytokin
fibrogennych (m.in.TGFb1) oraz bia³ek
ECM. Szczególnie wysok¹ ekspresjê
mRNA, w aktywowanych etanolem HSC,
obserwowano dla kolagenu Ia1, kolagenu
I?2 oraz fibronektyny. Nale¿y te¿ dodaæ, ¿e
etanol i jego metabolity prawdopodobnie
wp³ywaj¹ na proliferacjê komórek HSC oraz
zwiêkszaj¹ ekspresjê mRNA dla a SMA (a
smoth muscle actin) w tych komórkach [21].
Do chorób alkoholowych zwi¹zanych z
w¹trob¹ zaliczamy: st³uszczenie w¹troby
(80% na³ogowo spo¿ywaj¹cych alkohol),
zapalenie alkoholowe w¹troby (10-35% alkoholików) oraz marskoœæ w¹troby (10%
alkoholików). St³uszczenie hepatocytów jest
wynikiem: dzia³ania dehydrogenazy alkoholowej i dehydrogenazy aldehydu octowego,
zaburzeñ w tworzeniu i wydzielaniu lipoprotein oraz zwiêkszonego rozpadu t³uszczów
w tkankach obwodowych. Schorzenie to
objawiaæ siê mo¿e w postaci hepatomegali,
niewielkim wzrostem stê¿enia bilirubiny oraz
aktywnoœci ALP w surowicy. Mog¹ nie wystêpowaæ objawy kliniczne, ciê¿kie uszkodzenia w¹troby zwykle nie zdarzaj¹ siê. Mi-
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 4
kroskopowo - w hepatocytach pojawiaj¹ siê
drobne kropelki lipidów, przy przewlek³ym
nadu¿ywaniu alkoholu obserwuje siê du¿e,
puste w œrodku, krople lipidów, które spychaj¹ j¹dro hepatocyta na jego obwód. Przy
umiarkowanym spo¿ywaniu alkoholu w³óknienie jest niewidoczne lub bardzo niewielkie, zmienia siê to przy nadu¿ywaniu alkoholu. Do momentu pojawienia siê w³óknienia zaprzestanie spo¿ywania alkoholu i
wprowadzenie odpowiedniej diety niweluje
st³uszczenie w¹troby [10].
Alkoholowe zapalenie w¹troby rozwija
siê przez 15-20 lat nadu¿ywania alkoholu.
Objawia siê zwykle powiêkszon¹ i tkliw¹
w¹trob¹, utrat¹ masy cia³a, jad³owstrêtem,
z³ym samopoczuciem, gor¹czk¹. W badaniach laboratoryjnych pojawia siê leukocytoza, hiperbilirubinemia, wzrost aktywnoœci
enzymów w¹trobowych: ALP, AST, ALT. Mikroskopowo w alkoholowym zapaleniu w¹troby obserwuje siê: obrzmienie i martwicê
hepatocytów, cia³ka Mallory'ego - spl¹tane
filamenty cytokeratyn w hepatocytach, naciekanie zaktywowanych neutrofili wokó³
uszkodzonych hepatocytów, które uwalniaj¹ toksyczne metabolity tlenu, naciekanie
limfocytów i makrofagów w przestrzeniach
wrotnych i w obrêbie mi¹¿szu, nasilone
w³óknienie oko³ozatokowe i oko³o¿ylne, w
czêœci przypadków - odk³adanie ¿elaza w
komórkach w¹troby. Ponadto w surowicy
pacjentów z alkoholowym zapaleniem w¹troby stwierdza siê wysokie stê¿enia czynnika chemotaktycznego dla neutrofili - IL-8.
Nieodwracaln¹ i schy³kow¹ faz¹ alkoholowej choroby w¹troby jest marskoœæ. Rozwija siê ona powoli, d³ugo, ale sukcesywnie. Zdarzaj¹ siê jednak przypadki gwa³towne, kiedy do marskoœci dochodzi w ci¹gu 12 lat. Jednoczesna infekcja wirusem zapalenia w¹troby typu C zdecydowanie wzmaga progres choroby w¹troby u alkoholików.
Marskoœæ w¹troby mo¿e rozwijaæ siê podstêpnie i dopiero po paru latach pojawiaj¹
siê pierwsze objawy wynikaj¹ce z nadciœnienia wrotnego, czyli wodobrzusze i powiêkszenie obwodu brzucha, ¿ylaki prze³yku i
groŸne dla ¿ycia krwawienia z nich, encefalopatia w¹trobowa. Tak jak w innych wy¿ej
przedstawionych chorobach w¹troby pochodzenia alkoholowego wzrasta aktywnoœæ
aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej w
surowicy krwi, pojawia siê hipoproteinemia
oraz hiperbilirubinemia a tak¿e rozwija siê
niedokrwistoϾ. W obrazie bioptatu marskiej
w¹troby widoczne s¹ ma³e (0,3 cm) guzki
regeneracyjne powstaj¹ce przez uwiêzienie
przez przegrody w³ókniste komórek mi¹¿szu w¹troby. Taki obraz nosi nazwê marskoœci drobnoguzkowej. W zaawansowanym
stadium regeneruj¹ce siê pozosta³oœci mi¹¿szu w¹troby zostaj¹ zastêpowane pasma-
mi tkanki ³¹cznej i obraz w¹troby zmienia
siê na mieszany drobno i wielkoguzkowy.
Na tym etapie obraz bioptatu jest bardzo
podobny do marskoœci pochodzenia wirusowego [10].
Piœmiennictwo
1. Afdhal N.H., Nunes D.: Evaluation of Liver Fibrosis:
A Concise Review. Am. J. Gastroenterol. 2004, 99,
1160.
2. Akpolat N., Yahsi S., Godekmerdan A. et al.: The
value of ?-SMA in the evaluation of hepatic fibrosis
severity in hepatitis B infection and cirrhosis development: a histopathological and immunohistochemical study. Histopatology 2005, 47, 276.
3. Bataller R., North K.E., Brenner D.A.: Genetic
Polymorphisms and Progression of Liver Fibrosis: A
Critical Appraisal. Hepatology 2003, 37, 493.
4. Beuers U., Rust C.: Overlap syndroms. Semin. Liver
Dis. 2005, 25, 311.
5. Cales P.: Apoptosis and liver fibrosis: antifibrotic strategies. Biomed & Pharmacither. 1998, 52, 259.
6. Cubero F.J., Nieto N.: Kupffer cells and alcoholic
liver disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006, 98, 460.
7. Gressner A.M., Weiskirchen R.: Modern patho-genetic cocepts of liver fibrosis suggest stellate cells
and TGFß as major players and therapeutic targets.
J. Cell Mol. Med. 2006, 10, 76.
8. Gumucio J.J., Berkowitz C.M., Webster S.: Structural and Functional Organization of Liver, Liver and
biliary diseases, Williams & Wilkins, 2 ed., Baltimore
1996, 3, 171.
9. Kolios G., Valatas V., Kouroumalis E.: Role of
Kupffer cells in the pathogenesis of liver disease.
World J. Gastroenterol. 2006, 12, 7413.
10. Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.: Robbins
Patologia. Wydanie I polskie pod redakcj¹ Olszewskiego WT, Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner Wroc³aw 2003.
11. Lee D.K., Park S.H., Yi Y. et al.: The hepatitis B
virus encoded oncoprotein pX amplifies TGFß family signaling through direct interaction with Smad4:
potential mechanism of hepatitis B virus-induced liver
fibrosis. Genes and Development 2001, 15, 455.
12. £ukomska B.: Komórki w¹troby, Kompendium
hepatologii po red. Jerzego A Polañskiego, Medical
Tribune Group, Warszawa 2004.
13. Okazaki I.: Extracellular Matrix and the Liver. Approch
to Gene Therapy. Elsevier Science, Academic Press,
USA 2003.
14. O³dakowska-Jedynak U., P¹czek L.: Nawrót
choroby podstawowej po przeszczepieniu w¹troby.
Wydawnictwo CZELEJ, Lublin 2005.
15. Piche T., Vandenbos F., Abkar-Mahamat A. et al.:
The severity of liver fibrosis is associated with high
leptin levels in chronic Hepatitis C. J. Viral Hepatitis
2004, 11, 91.
16. Popon R., Chaouilleres O., Poupon R.E.: Chronic
cholestic diseases. J. Hepatol. 2000, 31, 129.
17. Rockey D.C.: Hepatic fibrogenesis and hepatitis C.
Semin. Gastrointest. Dis. 2000, 11, 69.
18. Saito H., Ishii H.: Recent understanding of immunological aspects in alcoholic hepatitis. Hepatol. Res.
2004, 30, 193.
19. Schuppan D., Porov Y.: Hepatic fibrosis: From bench
to bedside. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002, 17, 300.
20. Shukla S.D., Aroor A.: Epigenetic effects of ethanol
on liver and gastrointestinal injury. World J.
Gastroenterol. 2006, 12, 5265.
21. Wang J.H., Batley R.G., George J.: Role of ethanol
in the regulation of hepatic stellate cell function. World
J. Gastroenterol. 2006, 12, 6926.
227