Polekowe uszkodzenie wątroby po tiamazolu i metimazolu
advertisement
DONIESIENIA KLINICZNE Jacek SEIN ANAND Zygmunt CHODOROWSKI Polekowe uszkodzenie w¹troby po tiamazolu i metimazolu opis przypadku Drug-induced liver failure caused by thiamazole and methimazole a case report Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Geriatrii i Toksykologii Klinicznej Akademii Medycznej w Gdañsku Kierownik: Prof. dr hab. med. Zygmunt Chodorowski Dodatkowe s³owa kluczowe: polekowe uszkodzenie w¹troby cholestaza metimazol tiamazol Additional key words: drug-induced liver failure cholestasis methimazole thiamazole Uwa¿a siê, ¿e 1 na od 600 do 3500 przyjmowanych do szpitali osób cierpi na polekowe uszkodzenie w¹troby (PUW), za 2-3% wszystkich dzia³añ niepo¿¹danych leków mo¿e byæ zwi¹zanych z uszkodzeniem tego narz¹du. Polekowe uszkodzenia w¹troby mog¹ obejmowaæ wybiórczo uszkodzenie komórek w¹trobowych lub powodowaæ zaburzenie w odp³ywie ¿ó³ci. W opisanym przypadku toksyczne uszkodzenie w¹troby o mechanizmie cholestatycznym wyst¹pi³o po podaniu tiamazolu i uleg³o pe³nej regresji po odstawieniu preparatu. Chora przez 2 lata by³a z powodzeniem leczona tiouracylem. Po 19 latach wskutek nawrotu objawów tyreotoksykozy pacjentce w³¹czono metimazol. Spowodowa³o to ciê¿kie uszkodzenie w¹troby o gwa³townym przebiegu z cechami znacznej cholestazy (bilirubina w osoczu 41,4 mg/dl) i pomimo odstawienia leku zakoñczy³o siê zgonem. Wnioski: Istnieje mo¿liwoæ krzy¿owych reakcji pomiêdzy pochodnymi imidazoliny u chorych predysponowanych do wyst¹pienia polekowych uszkodzeñ w¹troby. Lekarze powinni zwracaæ wiêksz¹ uwagê na mo¿liwoæ wyst¹pienia niepo¿¹danych dzia³añ leków. Drug-induced liver injury might be responsible for 1 of 600 to 3500 of all hospital admissions. About 2-3% of all drug adverse effects may be connected with the liver. There could be pure injury of heaptic cells or impairment of hepatocellular bile secretion. In our case there was cholestatic liver injury after the use of thiamazole with the complete regression after the discontinuation of the drug. For two years the patient was treated with methyltiouracyl without any side effects. After 19 years, because of thyreotoxicosis, the methimazole was used. The acute cholestatic liver injury with the high serum bilirubin level (41.4 mg/dl) was observed. Despite the discontinuation of the drug the patient was deceased. Conclusions: There are possible cross reactions among imidazolines in patients who are predispose to develop drug-induced liver failure. The doctors should pay much more attention to possible drug side effects. Wstêp Niemal wszystkie farmaceutyki mog¹ powodowaæ polekowe uszkodzenia w¹troby (PUW). W pracy przedstawiono przypadek dwukrotnego PUW, który wyst¹pi³ u pacjentki z nadczynnoci¹ tarczycy leczonej w odstêpie kilkunastu lat tiamazolem, a nastêpnie metimazolem. W 2006 roku pacjentka ponownie zg³osi³a siê do lekarza z powodu nawrotu objawów tyreotoksykozy. Zastosowano terapiê metimazolem (Thyrozol) w dawce 60 mg/d przez 12 dni, a nastêpnie stopniowo j¹ redukowano. W wykonanych po 7 dniach kontrolnych badaniach biochemicznych, obejmuj¹cych aktywnoæ aminotransferaz oraz liczbê leukocytów, nie stwierdzono odchyleñ od normy. Pacjentka nie zg³asza³a te¿ ¿adnych dolegliwoci subiektywnych. Niestety, po 2 tygodniach kontynuacji terapii chora zosta³a przyjêta do szpitala z powodu bólów brzucha, nudnoci, wymiotów oraz nasilonej ¿ó³taczki z towarzysz¹cym wi¹dem. W badaniach biochemicznych stwierdzono wysokie wartoci bilirubiny ca³kowitej 41,4 mg/dl, GGTP 182 U/l (norma: 5 - 36), fosfatazy alkalicznej 257 U/l (norma: 40 - 150), kreatyniny 3,1 mg/dl (norma do 1,1), ALAT 62 U/l (norma 0 - 37), przy prawid³owych wartociach ASPAT 28 U/l (norma 0 - 37). W badaniu morfologii krwi obserwowano leukopeniê z liczb¹ leukocytów 740 G/l. Poziomy hormonów tarczycowych przy przyjêciu chorej wynosi³y TSH 0,084 (norma 0,27 - 4,2 mj.m./l), FT4 37,89 (norma 12 - 22 ng/l). Pomimo intensywnej terapii zachowawczej stan pacjentki ulega³ stopniowemu pogorszeniu. Po oko³o 15 dniach leczenia dosz³o do zgonu chorej wród objawów ostrej niewydolnoci w¹troby i nerek. Opis przypadku Adres do korespondencji: Dr n. med. Jacek Sein Anand Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Geriatrii i Toksykologii Klinicznej 80-211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7 Tel./fax: 058 349 28 32 e-mail: [email protected] 320 Chora, lat 74, zosta³a przyjêta do jednego z pomorskich szpitali z powodu podejrzenia toksycznego uszkodzenia w¹troby w przebiegu terapii metimazolem (Tyrozol). Z wywiadu wynika³o, ¿e pacjentka od ok. 19 lat by³a leczona z powodu nadczynnoci tarczycy. Po wstêpnym zastosowaniu terapii tiamazolem (Metizol) dosz³o do toksycznego uszkodzenia w¹troby o mechanizmie cholestatycznym. Objawy choroby ust¹pi³y po natychmiastowym odstawieniu preparatu oraz zastosowaniu intensywnej terapii zachowawczej. W zwi¹zku z powy¿szym w³¹czono tiouracyl (Metylotiouracyl) uzyskuj¹c po 2 latach stan eutyreozy. Wykonywane podczas trwania terapii badania biochemiczne parametrów w¹trobowych nie wykaza³y odchyleñ od stanu prawid³owego. Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5 J. Sein Anand i Z. Chodorowski Omówienie W literaturze medycznej wymienia siê co najmniej 800 ró¿nych farmaceutyków, po u¿yciu których zaobserwowano rozwój polekowego uszkodzenia w¹troby. Uwa¿a siê, ¿e 1 na od 600 do 3500 przyjmowanych do szpitali osób cierpi na PUW, za 2-3% wszystkich dzia³añ niepo¿¹danych leków mo¿e byæ zwi¹zanych z uszkodzeniem tego narz¹du [1-12]. Mechanizmy odpowiadaj¹ce za powstanie polekowych uszkodzeñ w¹troby nie s¹ do koñca poznane, ale wi¹¿e siê je z bezporednim lub porednim toksycznym wp³ywem samych leków i/lub ich metabolitów, odczynem immunologicznym, interakcj¹ z innymi farmaceutykami oraz predyspozycjami genetycznymi [1,2,4,7,12]. Polekowe uszkodzenia w¹troby mog¹ obejmowaæ wybiórczo uszkodzenie komórek w¹trobowych, lub jak to mia³o miejsce w opisanym powy¿ej przypadku, powodowaæ zaburzenie w odp³ywie ¿ó³ci. Polekowa cholestaza wynika z nieprawid³owej sekrecji ¿ó³ci z komórek w¹trobowych (czysta cholestaza, cholestatyczne zapalenie w¹troby) lub niedro¿noci wewn¹trz- lub zewn¹trzw¹trobowych przewodów ¿ó³ciowych [4]. Przyczyny wystêpowania cholestazy nie s¹ do koñca wyjanione i mog¹ wynikaæ z uszkodzenia systemu odpowiedzialnego za transport ¿ó³ci z komórki do kanalików ¿ó³ciowych, zaburzeñ hemostazy wapnia komórkowego, formowania kamieni ¿ó³ciowych zarówno w przewodach jak równie¿ pêcherzyku ¿ó³ciowym [2,4]. Szacuje siê, ¿e cholestaza mo¿e wystêpowaæ u ok. 17% wszystkich pacjentów cierpi¹cych na polekowe uszkodzenia w¹troby [2,12]. W ostatnich latach coraz wiêksz¹ rolê w powstawaniu PUW, w tym tak¿e jej postaci cholestatycznej, przypisuje siê predyspozycjom genetycznym [12]. Niestety, co podkrela wielu autorów, w chwili obecnej nie ma pewnych i powszechnie dostêpnych Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5 testów, które pozwoli³yby przewidzieæ mo¿liwoæ wyst¹pienia tego powik³ania. Trudno jest tak¿e okreliæ konieczny czas obserwacji pacjenta, po up³ywie którego nie dojdzie ju¿ do wyst¹pienie PUW [12]. Jak wynika z literatury, okres od przyjêcia leku do czasu wyst¹pienia polekowych uszkodzeñ w¹troby waha siê od kilku/kilkunastu dni do nawet kilku/kilkunastu miesiêcy [3,5,6,9-11]. Rozpoznanie polekowego uszkodzenia w¹troby mo¿e byæ utrudnione, bowiem objawy s¹ czêsto niespecyficzne i mog¹ upodabniaæ siê do wielu innych chorób [3]. Rokowanie w PUW jest tak¿e niepewne. Czêæ przypadków przebiega stosunkowo ³agodnie i cofa po odstawieniu sprawczego leku, inne maj¹ bardziej nasilony przebieg i mog¹ siê koñczyæ nawet zgonem pacjenta [1]. Najlepsz¹ metod¹ zapobiegania PUW jest czujnoæ lekarza prowadz¹cego, sta³a kontrola chorego oraz szybkie odstawienie specyfiku natychmiast po wyst¹pieniu pierwszych symptomów dzia³añ niepo¿¹danych [1-12]. Leki tyreostatyczne, które otrzymywa³a chora zalicza siê do dwóch g³ównych grup: pochodnych tiouracylu (metylo-, propylotiouracyl) oraz pochodnych imidazolu (tiamazol, metimazol, karbimazol). Istotny z punktu widzenia powy¿szego przypadku wydaje siê fakt, ¿e w³¹czenie leków tyreostatycznych, w tym przede wszystkim pochodnych imidazolu powinno uwzglêdniaæ liczne przeciwwskazania, w tym wiek, dawkê leku, choroby wspó³istniej¹ce, wyniki dodatkowych badañ biochemicznych, a przede wszystkim wystêpuj¹ce ju¿ wczeniej powik³ania po terapii lekiem tyreostatycznym tej samej grupy [5,6,8-11]. Wed³ug dostêpnego nam pimiennictwa zarówno pochodne imidazolu, jak równie¿ tiouracylu mog¹ powodowaæ polekowe uszkodzenia w¹troby [5,6,8-11]. Nie zdo³ano jednak odnaleæ prac, które wykazywa³yby wiêksze bezpieczeñstwo stosowania metimazolu ni¿ tiamazolu, jak równie¿ porusza³y kwestie ewentualnych reakcji krzy¿owych pomiêdzy pochodnymi imidazolu. Wnioski 1. Istnieje mo¿liwoæ krzy¿owych reakcji pomiêdzy pochodnymi imidazoliny u chorych predysponowanych do wyst¹pienia polekowych uszkodzeñ w¹troby. 2. Lekarze powinni zwracaæ wiêksz¹ uwagê na mo¿liwoæ wyst¹pienia niepo¿¹danych dzia³añ leków. Pimiennictwo 1. Castell J.V., Castell M.: Allergic hepatitits induced by drugs. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006, 6, 258. 2. Chitturi S., Farrell G.C.: Drug-induced cholestasis. Semin. Gastrointest. Dis. 2001, 12, 113. 3. Dossing M., Sonne J.: Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Saf. 1993, 9, 441. 4. Erlinger S.: Drug-induced cholestasis. J. Hepatol. 1997, 26, (suppl. 1), 1. 5. Findor J., Bruch Igartua E., Sorda J., Jury R.: Ictericia por metimazol. Acta Gastroenterol. Latinoam. 1991, 21, 115. 6. Hung Y.T., Yu W.K., Chow E.: Delayed cholestatic hepatitis due to methimazole. Hong Kong Med. J. 1999, 5, 200. 7. Ju C.: Immunological mechanism of drug-induced liver injury. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2005, 8, 38. 8. Majeed M., Babu A.: Cholestasis secondary to hyperthyroidism made worse by methimazole. Am. J. Med. Sci. 2006, 332, 51. 9. Mikhail N.E.: Methimazole-induced cholestatic jaundice. South. Med. J. 2004, 97, 178. 10. Schwab G.P., Wetscher G.J., Vogi W., Redmond E.: Methimazole-induced cholestatic liver injury, mimicking sclerosis cholangitis. Langenbecks Arch. Chir. 1996, 381, 225. 11. Woeber K.A.: Methimazole-induced hepatotoxicity. Endocr. Pract. 2002, 8, 222. 12. Velayudham L.S., Farrell G.C.: Drug-induced cholestasis. Expert Opin. Drug Saf. 2003, 2, 287. 321
