Neutropeniczna gorączka niejasnego pochodzenia

Rozdział
5
Renata Krupa, Katarzyna Życińska
Neutropeniczna gorączka
niejasnego pochodzenia
rwinki białe obojętnochłonne stanowią pierwszą
linię obrony organizmu przed potencjalnymi czynnikami infekcyjnymi. Ich liczba, jakość, zdolność do
prawidłowego funkcjonowania warunkują prawidłową
barierę ochronną [1]. Już w latach 70. XX wieku zespół
badaczy pod przewodnictwem Bodeego udowodnił
istotny wzrost ryzyka rozwoju infekcji w grupie pacjentów ze stwierdzaną liczbą krwinek białych obojętnochłonnych nieprzekraczającą 500/μl.
Neutropenia definiowana jest jako zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutrofili) poniżej dolnej granicy normy [1].
Według National Cancer Institute wyróżniamy cztery stopnie nasilenia neutropenii:
0 st. – ≥ 2000 kom./mm
1 st. – ≥ 1500 – < 2000 kom./mm
2 st. – ≥ 1000 – < 1500 kom./mm
3 st. – ≥ 500 – < 1000 kom./mm
4 st. – < 500 kom./mm
K
Istotne z klinicznego punktu widzenia jest zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1000/μl, co odpowiada
nasileniu objawu przynajmniej w 3. stopniu. Określenie
„agranulocytoza” jest zwykle używane, jeżeli liczba neutrofili jest mniejsza niż 100/μl, co wiąże się ze znacznie
większym ryzykiem wystąpienia zakażeń.
Neutropenia pozostaje najpoważniejszym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, wynikającym
przede wszystkim z mielotoksycznego działania leków
cytotoksycznych i promieniowania jonizującego.
W grupie dorosłych pacjentów do neutropenii dochodzi najczęściej w wyniku [1, 2]:
mielotoksycznego efektu leczenia przeciwnowotworowego – chemioterapii (60-80%), rzadziej
radioterapii. Istotnie częściej zjawisko to zaobserwować można w okresie około 7-14 dni po
zastosowaniu chemioterapii (okres ten określany
jest nadirem), ale również może on występować
znacznie później, nawet po kilku tygodniach,
bezpośredniego naciekania szpiku kostnego przez
proces rozrostowy (nowotwory krwi, guzy lite),
przebytych zakażeń bakteryjnych, wirusowych,
grzybiczych,
hipersplenizmu,
pierwotnej aplazji szpiku (głównie u dzieci),
zaburzeń granulopoezy w przebiegu: zespołów
mielodysplastycznych, niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego, witaminy B12, chorób
tkanki łącznej (RZS, SLE), innych zaburzeń immunologicznych,
pseudoneutropenii wynikającej z zaburzonej dystrybucji neutrocytów.
Gorączka neutropeniczna (GN) definiowana jest
(wg Infectious Diseases Society of America – ISDA) jako
współistnienie [1]:
obniżenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 500/μl lub < 1000/μl z oczekiwanym
obniżeniem liczby granulocytów poniżej 500/μl
w ciągu następnych 48 godzin,
27
Renata Krupa, Katarzyna Życińska
gorączki ≥ 38,3°C (utrzymującej się co najmniej
przez godzinę) lub klinicznych objawów posocznicy.
Ryzyko rozwoju gorączki neutropenicznej wzrasta
odwrotnie proporcjonalnie do liczby neutrofili i wprost
proporcjonalnie do czasu jej trwania. Po 7 dniach utrzymywania się neutropenii u około 23% pacjentów dochodzi do powikłań infekcyjnych, po 21 dniach dzieje
się tak już u ponad 60% z nich, natomiast utrzymująca
się neutropenia powyżej 5 tygodni wiąże się praktycznie
z 100% pewnością rozwoju zakażenia.
Częstość i nasilenie neutropenii oraz wystąpienie gorączki neutropenicznej zależą od:
rodzaju nowotworu, jego stopnia zaawansowania
i włączenia w proces nowotworowy szpiku,
rodzaju terapii: rodzaju cytostatyku, jego dawki,
planowanej częstotliwości podawania leku, zastosowania radioterapii,
wyjściowej liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz wywiadu w kierunku neutropenii po
wcześniejszych kursach chemioterapii,
czynników osobniczych: wieku, współistnienia chorób przewlekłych (choroby płuc, układu
sercowo-naczyniowego, nieprawidłowa funkcja
nerek i wątroby, choroby metaboliczne), wyniszczenia [2, 4].
Rodzaj zalecanego schematu postępowania chemioterapeutycznego ma istotny wpływ na wzrost ryzyka
wystąpienia gorączki neutropenicznej. Następujące
schematy chemioterapii charakteryzującą się dużym ryzykiem rozwoju GN (> 20%) [2, 3]:
rak pęcherza moczowego – TC (paklitaksel,
cisplatyna), MVAC (metotreksat, winblastyna,
doksorubicyna, cisplatyna),
rak piersi – chemioterapia tzw. „gęstą dawką”
(dose-dense), AC-T (doksorubicyna, cyklofosfamid, paklitaksel), AT (doksorubicyna, paklitaksel), TAC (docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid),
rak szyjki macicy – TC (paklitaksel, cisplatyna),
rak żołądka – DCF (docetaksel, cisplatyna, fluorouracyl),
rak okolicy głowy i szyi – paklitaksel, ifosfamid,
mesna, cisplatyna,
chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin’s lymphoma – NHL) – ICE, RICE, CHOP-14, MINE,
VAPEC-B (winkrystyna, doksorubicyna, prednizolon, etopozyd, cyklofosfamid, bleomycyna),
A(N)CVB (doksorubicyna lub mitoksantron,
cyklofosfamid, windezyna, bleomycyna), DHAP
(deksometazon, cisplatyna, cytarabina), ESHAP
(etopozyd, metyloprenizolon, cisplatyna, cytarabina),
28
niedrobnokomórkowy rak płuca – VIG (gemcytabina, ifosfamid, winorelbina), DP (docetaksel,
karboplatyna),
rak jajnika – topotekan, paklitaksel, docetaksel,
rak trzustki – gemcytabina/docetaksel,
rak stercza – docetaksel/prednizon, mitoksantron/
prednizon,
mięsaki – MAID (mesna, adriamycyna, ifosfamid, dakarbazyna), doksorubicyna, doksorubicyna/ifosfamid,
drobnokomórkowy rak płuca – CAE (cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd), topotekan, topotekan/paklitaksel.
Objawy kliniczne gorączki
neutropenicznej [1-3]
W grupie pacjentów z ciężką neutropenią objawy infekcji w zakresie badania podmiotowego i przedmiotowego
mogą być słabo wyrażone. Niezbędne jest wielokrotne
badanie pacjenta ze szczególnym zwróceniem uwagi na:
błony śluzowe jamy ustnej, odbytu, obecność ewentualnych patologicznych zmian w zakresie skóry (owrzodzenia, rumień guzowaty, powiększone węzły chłonne),
objawy z zakresu dolnych dróg oddechowych, potencjalnych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, zapalenia
zatok, założone cewniki centralne, wkłucia obwodowe,
cewniki w pęcherzu moczowym i inne ciała obce oraz
objawy z zakresu dróg moczowo-płciowych i przewodu
pokarmowego. Miejsca te stanowią potencjalne „wrota”
do inwazji patogenów infekcyjnych. Wszelkie zaburzenia ciągłości i funkcji sprzyjają łatwej inwazji patogenów chorobowych. Badanie to należy wielokrotnie powtarzać.
W wywiadzie należy zwrócić uwagę na status immunologiczny pacjenta, przebyte choroby i stosowane
leczenie, w tym leczenie chemioterapeutykami, antybiotykami w wywiadzie, ekspozycję na czynniki szkodliwe
w miejscu pracy, zamieszkania, kontakt z osobami chorymi na choroby infekcyjne.
Jedynie w 1/3 przypadków udaje się zidentyfikować
czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej.
U 25% chorych zakażenie rozpoznaje się na podstawie
objawów klinicznych, natomiast w około 40% przypadków mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO).
U co najmniej połowy gorączkujących chorych z neutropenią występuje jawne lub utajone zakażenie, a u co
najmniej 1/5 chorych z liczbą neutrofilów < 100/mm3
bakteriemia, która pogarsza rokowanie. U osób z jałowymi posiewami krwi poważne powikłania dotyczą
10% (zgon 3%), podczas gdy u chorych z bakteriemią
ryzyko powikłań wynosi 21% (zgon 10%). Infekcja
o etiologii gronkowcowej w przypadku pilnego niewłą-
Rozdział 5. Neutropeniczna gorączka niejasnego pochodzenia
Tabela 5.1. Skala oceny ryzyka powikłań gorączki neutropenicznej według systemu punktacji MASCC [3]
Cecha
Punktacja
Nasilenie objawów choroby
– objawy o lekkim nasileniu
– objawy o umiarkowanym nasileniu
– stan kliniczny ciężki
5
3
0
Skurczowe ciśnienie tętnicze > 90 mmHg
5
Brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
4
Nowotwór inny niż hematologiczny
lub hematologiczny, jeżeli nie było wcześniej
zakażenia grzybiczego
4
Brak cech odwodnienia wymagającego
nawadniania parenteralnie
3
Wystąpienie objawów poza szpitalem
3
Wiek < 60 lat
2
czenia antybiotykoterapii wiąże się ze złym rokowaniem
– ryzyko zgonu 33-75% w ciągu 24-48 godzin. Wprowadzenie algorytmu pilnego empirycznego włączania
antybiotykoterapii w 1971 r. (bez oczekiwania na wyniki badań mikrobiologicznych) spowodowało spektakularne obniżenie ryzyka zgonu z 60-70% obserwowanych
w latach 70. do około 4-6% obecnie (w grupie dorosłych
pacjentów).
W ocenie ryzyka wystąpienia powikłań gorączki
neutropenicznej (w tym zgonu) przydatna dla klinicysty
jest skala MASCC (tab. 5.1), gdzie stwierdzenie liczby
punktów ≥ 21 mówi o małym ryzyku zakażenia i powikłań u danego pacjenta.
Wstępna diagnostyka pacjentów
z gorączką neutropeniczną
Celem przybliżenia się do rozpoznania należy niejednokrotnie przeprowadzić wiele badań laboratoryjnych
i obrazowych [1-4]. Do najważniejszych zaliczamy:
morfologię z rozmazem ręcznym,
ocenę parametrów stanu zapalnego (CRP), prokalcytoniny, cytokin prozapalnych,
badania w kierunku oceny parametrów funkcji
wątroby i nerek,
badanie ogólne moczu,
posiewy krwi w kierunku obecności bakterii i grzybów – co najmniej dwukrotnie na
szczycie gorączki. Bakteriemia dużego stopnia
(> 500 jednostek tworzących kolonie/ml) wiąże
się z cięższym przebiegiem i częstszą śmiertelnością. W przypadku obecności cewnika zalecane
jest pobranie krwi na posiew zarówno z cewnika,
jak i z innego wkłucia na obwodzie (w przypadku gorączki związanej z wkłuciem centralnym
możemy obserwować wcześniejszy, ok. 120 min,
dodatni posiew z tego wkłucia niż z krwi pobranej z żyły obwodowej; może to stanowić ważną
wskazówkę diagnostyczną),
posiewy moczu (nawet przy braku objawów dyzurycznych),
posiewy końcówki założonych cewników,
ewentualnie posiewy z błon śluzowych jamy ustnej, posiewy plwociny (nierutynowo),
w przypadku objawów zajęcia przewodu pokarmowego – badania mikrobiologiczne kału, w tym
w kierunku Clostridium difficile,
badanie radiologiczne klatki piersiowej (początkowo może nie wykazywać patologii w zakresie
miąższu płuc, ale przy utrzymującej się gorączce
należy powtórzyć badanie i ocenić ewentualną
dynamikę zmian. W sytuacjach niejasnych klinicznie konieczne wykonanie HRCT (tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości) klatki
piersiowej, która pozwala na wykrycie wczesnych
zmian w przebiegu np. grzybicy płuc,
badania obrazowe jamy brzusznej, szczególnie
w przypadku współistnienia objawów z zakresu
przewodu pokarmowego – niezbędne (początkowo USG, a następnie do rozważenia badania tomograficzne, endoskopowe).
Wśród badań dodatkowych należy wymienić badanie poziomu tzw. białek ostrej fazy: CRP (C-reactive protein), cytokiny prozapalne, np. IL-1, TNF-α. Te
ostatnie nie są jednak niedostępnie w codziennej praktyce klinicznej. Innym przydatnym parametrem jest stężenie prokalcytoniny (PCT). Wzrasta ono szczególnie
(> 5 ng/ml) u pacjentów z gorączką spowodowaną czynnikami bakteryjnymi oraz w sepsie, natomiast w infekcjach wirusowych jej stężenie pozostaje zwykle niepodwyższone (< 1 ng/ml) [5].
Najczęstszym wykrywanym patogenem (ok. 50%)
są bakterie Gram-dodatnie, a szczególnie Staphylococcus,
Streptococcus, następnie bakterie Gram-ujemne (ok. 35%):
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa. W około 15% przypadków stwierdzana jest etiologia mieszana, z co najmniej dwoma patogenami.
Grzyby są częstym czynnikiem etiologicznym wtórnych zakażeń u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania, ale mogą również wywoływać zakażenia pierwotne.
Galaktomannan (GM) jest składnikiem ściany komórkowej Aspergillus, stosowanym jako marker diagnostyczny inwazyjnej aspergilozy (IA) u chorych w immunosupresji. Galaktomannan jest wysoce specyficznym
markerem aspergilozy, należy jednak pamiętać, że
diagnostyka tego zakażenia u chorych hematologicznych wymaga łącznej analizy czynników ryzyka, danych laboratoryjnych i obrazu klinicznego zakażenia [5].
29
Renata Krupa, Katarzyna Życińska
Gorączka (≥ 38°C) + neutropenia (< 500/μl)
Ryzyko małe
Ambulatoryjnie,
doustnie
Hospitalizacja,
monoterapia dożylnie
Ciprofloksacyna
+
amoksycylina
z kwasem
klawulanowym
Monoterapia i.v.,
piperacylina
z tazobaktamem,
karbapenem,
ceftazydym, cefepim
Ryzyko duże
Hospitalizacja, antybiotykoterapia i.v.,
rozważenie wskazań do wankomycyny
2 leki:
aminoglikozyd +
penicylina aktywna,
wobec Pseudomonas
piperacylina
z tazobaktamem,
karbapenem,
ceftazydym, cefepim
Wankomycyna
+
piperacylina
z tazobaktamem,
karbapenem,
ceftazydym, cefepim
+/aminoglikozyd
Ponowna ocena po upływie 3-5 dni i ewentualna modyfikacja terapii
Ryc. 5.1. Algorytm początkowego leczenia chorych z neutropenią i gorączką
Śmiertelność związana ze stwierdzaną bakteriemią
i Gram-ujemnymi patogenami wynosi około 20%, natomiast drobnoustrojami Gram-dodatnimi około 5%.
Rodzaj patogenu stanowi dodatkową wartość prognostyczną poza skalą MASCC.
Leczenie
W zależności od całokształtu obrazu klinicznego postępowanie terapeutyczne wobec chorego z gorączką neutropeniczną może być zastosowane w warunkach szpitalnych, ale również w szczególnych sytuacjach chory
może mieć włączone leczenie w warunkach ambulatoryjnych.
Wybór miejsca terapii pozostaje składową wielu
czynników [5, 6]. Według zaleceń National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wskazaniem do pobytu
w szpitalu są: duże ryzyko powikłań gorączki neutropenicznej (MASCC < 21) oraz obecność w wywiadzie co
najmniej jednej cechy:
rozpoznanie gorączki neutropenicznej u chorego
aktualnie hospitalizowanego,
cechy istotnego pogorszenia parametrów funkcji
nerek (eGFR < 30 ml/min) i/lub wątroby,
współistniejące ciężkie schorzenia internistyczne,
istotne zakażenia, zapalenie płuc,
przewidywany czas agranulocytozy ≥ 7 dni,
choroba nowotworowa w okresie progresji,
30
inne czynniki osobnicze związane z sytuacją rodzinną, mieszkaniową, które również należy
wziąć pod uwagę.
Postępowanie terapeutyczne obejmuje antybiotykoterapię oraz reżim sanitarny.
Zasady antybiotykoterapii [5-7]:
początkowo antybiotykoterapia empiryczna o szerokim spektrum działania – nie oczekujemy na
wyniki badań mikrobiologicznych, leki włączamy
w trybie pilnym,
w przypadku infekcji łagodnych i stabilnego stanu
klinicznego pacjenta można rozważyć monoterapię,
należy ocenić ryzyko wystąpienia powikłań gorączki neutropenicznej według systemu punktacji
MASCC,
konieczna jest ocena wskazań do wczesnego włączenia wankomycyny: objawy sepsy lud istotnej
niestabilności hemodynamicznej pacjenta, zapalenie płuc potwierdzone w badaniu obrazowym,
informacja wstępna o dodatnich wynikach badań
mikrobiologicznych w kierunku Gram-dodatnich
patogenów, zakażenie związane z założonym cewnikiem naczyniowym, ciężkie zakażenia skóry,
błon śluzowych, tkanek miękkich. Rodzaj zalecanej antybiotykoterapii i wskazania do hospitalizacji uzależnione są od ryzyka wystąpienia powikłań gorączki neutropenicznej (skala MASCC)
[ryc. 5.1].