Bez tytułu slajdu

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O
WYBRCA-OWANYCH
(WYBRAKOWANYCH) GENACH
Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
w Warszawie
PORUSZANE TEMATY
Budowa genów odpowiedzialnych za
dziedziczną postać raka jajnika
Kryteria rozpoznawania zespołów
dziedzicznego raka piersi i jajnika
Terapia chorych na raka jajnika na podłożu
nosicielstwa mutacji genów BRCA
RAK JAJNIKA
Kobiety chore na raka jajnika mają
4-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na
raka piersi
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
DZIEDZICZNEGO RAKA JAJNIKA
SPORADYCZNY
DZIEDZICZNY
ok. 10-15%
NISKOZRÓŻNICOWANY, SUROWICZY RAK
JAJNIKA – ZABURZENIA GENETYCZNE
The Cancer Genome Atlas Research Network; Bell, Nature, 2011
GENY SUPRESOROWE
• W warunkach prawidłowych regulują negatywnie
cykl komórkowy i różnicowanie komórek
• Charakter recesywny- kliniczne ujawnienie się
mutacji w przypadku uszkodzenia obu alleli genu
Gen BRCA1
• wykryto około 1200 mutacji
genu
• bierze udział w procesach
naprawy dwuniciowego
uszkodzenia DNA
• regulacji transkrypcji
genów,
• regulacji cyklu
komórkowego
DZIEDZICZNY ZESPÓŁ RAKA PIERSI I
JAJNIKA: BRCA1
Rak piersi 50%-85%
Rak drugiej piersi 40%-60%
Rak jajnika 20%-60%
Gen BRCA2
• Wykryto
ponad 1300
mutacji genu BRCA2
• tworzy kompleksy z Brca1
• bierze udział w naprawie
uszkodzeń DNA
• reguluje transkrypcję
genów
• reguluje cykl komórkowy
Dziedziczny zespół raka piersi i jajnika:
BRCA2
Rak piersi
(50%-85%)
Rak jajnika
Rak sutka
(6%)
(10%-20%)
wzrost ryzyka raka gruczołu
krokowego (8%), jelita grubego (6%),
czerniaka złośliwego i raka trzustki
(7%), krtani (7 krotnie),
EFEKT ZAŁOŻYCIELA
• mutacje genów BRCA rzadko występują jako "de
novo" i przeważnie wykazują tzw. "efekt
założyciela"
• charakteryzuje się wysoką częstością mutacji w
danej populacji jednorodnej etnicznie, bardziej
homogennej genetycznie.
• Założyciel takiej grupy będzie miał zmutowany
allel, stąd też genetycznie częstość mutacji
określonych genów będzie większa niż w ogólnej
populacji.
KRYTERIA RODOWODOWOKLINICZNE ROZPOZNAWANIA
ZESPOŁÓW HBC, HBOC I HOC
Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie
A - trzy (diagnoza definitywna)
1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika
rozpoznanym w dowolnym wieku;
B - dwa (diagnoza z bardzo dużym prawdopodobieństwem)
1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);
2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród
krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);
C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;
2. Wystąpienie raka piersi obustronnego;
3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;
5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;
ZNACZENIE WYWIADU
RODZINNEGO
U chorych z mutacją BRCA 1:
ok. 38% chorych na raka piersi
51% chorych na raka jajnika
nie ma obciążającego wywiadu
rodzinnego u krewnych I i II stopnia
Brożek I et al. Familial Cancer 2012
RAK JAJNIKA – OBJAWY KLINICZNE








wzdęcia brzucha,
ból brzucha,
utrata apetytu,
krwawienie z odbytu,
krwawienia po menopauzie,
częste oddawanie moczu,
objawy występują co najmniej 6 mies. przed
rozpoznaniem
12 dni w miesiącu
W. Hamilton, British Medical Journal, 2009
STADIA RAKA JAJNIKA wg FIGO
Stadium IV
Stadium III
Stadium II
Stadium I
Przeżycie chorych w zależności od
stadium wg FIGO
Przeżycie chorych w zależności
od stadium wg FIGO
JAK MOŻNA WPŁYWAĆ NA
POPRAWĘ PRZEŻYCIA CHORYCH
RAKA JAJNIKA
profilaktyka
badania przesiewowe
wczesne wykrywanie
chirurgia
cytostatyki
nowe leki ukierunkowane molekularnie
Profilaktyka
Profilaktyczna adnexectomia po 35 roku życia
Profilaktyczna mastectomia
METODY BADAŃ PRZESIEWOWYCH
Marker CA-125: niska czułość we wczesnym
stadium
Badanie ginekologiczne
USG tv
Brak skutecznych metod przesiewowych
Duża liczba operacji diagnostycznych (38/1
przypadek raka jajnika)
 wg NCCN 1.2015 zalecenie IV kategorii
jedynie w grupach wysokiego ryzyka
Czy wiedza o wyBRCA-owanych
genach pomaga w doborze terapii?
Pochodne platyny:
cisplatyna,
karboplatyna
Inhibitory PARP
GEN PARP1
• chromosom 1 (1q41q42) zawiera 43kpz, 23
eksony
• wpływa na zmniejszenie stabilności genomu
• do promotora mogą się przyłączać liczne
czynniki transkrypcyjne:
• SP1 (specificity protein 1),
• AP2 (activator protein 2),
• NF1 (nuclear factor 1),
• YY (transcriptional repressor protein)
MECHANIZM DZIAŁANIA
INHIBITORÓW PARP
1- hamowanie katalityczne (wiązania NAD+)
2- wychwytywanie- pułapka dla kompleksów
PARP- DNA
Murai J et al. Cancer Res 2012;72:5588-5599
„SYNTETYCZNA LETALNOŚĆ”
Uszkodzenie DNA
Uszkodzenie DNA
w komórce nowotworowej w komórce nowotworowej
BRCA
PARP
Przeżycie
komórki
BRCA
PARP
Śmierć
komórki
Inhibitor
ZJAWISKO SYNTETYCZNEJ
LETALNOŚCI
Polyak, Nat Med 2011
Rak jajnika BRCAness
sporadyczne
nowotwory charakteryzujące się utratą lub
zaburzeniem funkcji genów związanych ze szlakami
homologicznej naprawy, bez mutacji BRCA 1/2,
przebieg kliniczny jest podobny do nowotworów z
mutacją BRCA 1/ 2
Około 50-70% surowiczych raków jajnika przebiega
klinicznie w sposób podobny do raka jajnika z mutacją
BRCA 1/2
INHIBITORY PARPMONOTERAPIE
RAK JAJNIKA PLATYNOWRAŻLIWY
(mutBRCA)- STUDY 19
Wrzesień 2008 r. - luty 2010 r. w 82 ośrodkach
Ledermann, N Engl J Med 2012
STUDY 19 - OCENA STATUSU GENU BRCA
• Prospektywna ocena statusu genu BRCA
(N=97) - ok.37%
• Retrospektywną ocenę stanu geny BRCA, po
(prespecified secondary sub-group analysis in
the statistical analysis plan) wykonano u 96%
STUDY 19
Czas wolny od progresji (PFS)-ITT
Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852–61
STUDY 19: CZAS WOLNY OD
PROGRESJI (PFS)-BRCA WT
Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852–61
STUDY 19: CZAS WOLNY OD
PROGRESJI (PFS)-BRCA MUT
Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852–61
STUDY 19: CZAS
CAŁKOWITEGO PRZEŻYCIA
(OS) BRCA MUT
34,9 vs 31,9 miesiące
Czynniki wpływające na OS?
14/62 (~23%) chorych z mutacją BRCA z grupy placebo
otrzymało inhibitor PARP (poza badaniem)
13/43 chore (30%) chorych z gBRCA otrzymało inhibitor
PARP
Lederman J i WSP. Lancet Oncol
2014; 15: 852–61
STUDY 19 – ZDARZENIA
NIEPOŻĄDANE
Olaparyb 400 mg 2x dziennie
(n=136)
Stopień
Placebo
(n=128)
Odsetek chorych
G1/2
G3/4
G1/2
G3/4
Każde
61
35
70
20
Nudności
66
2
35
0
Zmęczenie
42
7
34
3
Wymioty
29
2
13
1
Biegunka
21
2
20
2
Bóle głowy
18
0
11
1
Zmniejszenie łaknienia
18
0
13
0
Bóle brzucha
16
2
23
3
Anemia
12
5
4
1
Dyspepsia
16
0
9
0
Ledermann, N Engl J Med 2012
INHIBITORY PARPTERAPIE
SKOJARZONE
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W
LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO
RAKA JAJNIKA
• Leczenie ukierunkowane molekularnie zamiast CTH w
leczeniu platynowrażliwego raka jajnika?
• Wartość skojarzenia inhibitora PARP z lekiem
antyangiogennym
• Badanie 2. fazy: olaparib + cedyranib vs olaparib
• N= 90 (BRCA mut i WT)
Liu J i wsp. Lancet 2014
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB
W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO
RAKA JAJNIKA
Liu J i wsp. Lancet 2014
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB
W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO
RAKA JAJNIKA (mutBRCA): PFS
19,4 m vs 16,5 m
Liu J i wsp. Lancet 2014
NOWE BADANIA PARPi W TERAPII
PODTRZYMUJĄCEJ
Badanie
N
Faza
Populacja
badana
Schemat leczenia
Ocena odpowiedzi
SOLO-1#
NCT01844986
344
III
BRCA MUT
Olaparib
300 mg p.o. 2x
vs placebo/2 lata
PFS/PFS2/OS+QoL
SOLO-2#
NCT01874353
264
III
BRCA MUT
Olaparib
300 mg p.o. 2x
vs placebo/ do PD
PFS/PFS2/OS+QoL
NOVA
NCT01847274
360
III
BRCA MUT i
HGSOC
Niraparib
1 tabl. p.o 1x
vs placebo
PFS/OS
Ocena biomarkerów
związanych z HR
549
III
BRCA MUT i
HGSOC
Rukaparib
1 tabl. 2x
vs placebo
PFS/OS
Ocena biomarkerów
związanych z HR
ARIEL 3#
NCT01847274
# Randomizacja 2:1, u chorych z ORR na chemioterapię opartą o pochodne
platyny; https://clinicaltrials.gov/ z dnia 2015-06-10
Rozwój terapii ukierunkowanej
molekularnie w raku jajnika na podłożu
odkryć mutacji genów BRCA1/2
Christine Walsh. Gynecologic Oncology, 2015,
WNIOSKI
• Koncepcja syntetycznej letalność skuteczna w
leczeniu raka jajnika!
• Istnieje konieczność bardziej kompleksowej
analizy stanu genu BRCA u chorych na raka
jajnika (np. NGS)
• Około 50% HGSOC - fenotyp raka jajnika
związanego z zaburzeniami homologicznej
rekombinacji
• Ocena aktywności PARPi w leczeniu
podtrzymującym w trakcie badań III fazy