NZS

WCZESNE ZAPALENIE STAWÓW AKTUALNY STAN WIEDZY
Prof. dr hab. med.
Anna Filipowicz-Sosnowska
Klinika Reumatologii
Instytutu Reumatologii w Warszawie
Co to jest wczesne zapalenie stawów?

Jest grupą chorób reumatycznych (i niereumatycznych) określanych
jako niesklasyfikowane zapalenie stawów (NZS) o różnym początku:

Jednostawowym

Kilkustawowym

Wielostawowym
w którym czas trwania choroby jest ≤ 3 miesiące

U większości chorych czynnik reumatoidalny (RF-IgM) jest ujemny

Brak jest objawów umożliwiających spełnienie kryteriów
klasyfikacyjnych określonej jednostki chorobowej

Przebieg choroby oraz czas potrzebny do jej zdefiniowania u
indywidualnych chorych są trudne do przewidzenia
Przebieg wczesnego niesklasyfikowanego zapalenia stawów
(NZS) u 1000 chorych w okresie pierwszych 3 miesięcy choroby *
• 30% chorych spełnia kryteria ACR dla rzs
• 30% chorych ma nadal niesklasyfikowane zapalenie
stawów (NZS)
• 10% chorych z NZS prawdopodobnie rozwinie rzs
(anty CCP+)
• 20% chorych z NZS rozwinie inne choroby
• Część (%?) wejdzie w samoistną remisję.
* Van Aken i wsp. Clin. Exp. Rheumatol. 2003, 21, (suppl 31)
Naturalna remisja *
w niesklasyfikowanym zapaleniu stawów (NZS)
Autor
•
•
•
•
Liczba
Chorych
Z NZS
Okres
Obserwacji
(l)
Remisja %
Harrison BJ i wsp.
(1996)
358
2
48
Tun EJ i wsp.
(1993)
112
1
55
Van Aken J i wsp.
(2006)
330
1
30
Quinn MA i wsp.
(2003)
100
1
13
* Naturalna remisja – ustąpienie objawów klinicznych po zaprzestaniu
leczenia NLPZ i/lub sterydami.
(Naturalna remisja w NLPZ waha się od 55% - 13%)
Zasady postępowania
we wczesnym zapaleniu stawów
Potwierdzić
objawy zapalenia
stawu / stawów




Badanie fizykalne
USG
RTG
MRI
Wykluczyć inne
zapalenia stawów
 TRU
 ŁZS
 ReA
 ChZS
Ocenić ryzyko
rozwoju
przetrwałego,
erozyjnego
zapalenia stawów
 Inne
Ustalić optymalną strategię terapeutyczną
* Combe B i wsp. Ann Dis 2007, 66, 34-45
Czułość i specyficzność testów anty CCP
u chorych z wczesnym RZS *
Czułość (%)
Specyficzność (%)

anty-CCP1
69 - 72
74 - 80

anty-CCP2
70 - 82
90 - 95

anty-CCP3
72 - 82
93 - 92

anty MCV 
70 - 84
79 - 92

RF – IgM
66 - 68
82 - 84
*
Levesque M. Arth & Rheum 2009, 60, 8, 2211-15
 anty-MCV test do przeciwciał dla cytrulinowanej vimentyny;
Identyfikuje chorych anty-CCP2 (-), co ma znaczenie w praktyce klinicznej
Występowanie przeciwciał anty-CCP2 w innych
chorobach reumatycznych i niereumatycznych *
Częstość (%)








Wczesne RZS
Gościec polindromiczny
Gruźlica płuc
Pierwotny zespół Sjögrena
Łuszczycowe zapalenie stawów
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Żółciowa marskość wątroby
Zapalenie wątroby HCV
55
56
37
8
8
8
1
0
Jakie znaczenie kliniczne ma poziom
przeciwciał anty-CCP u chorych na rzs?
Korelacja dodatnia





Poziom anty-CCP słabo koreluje z poziomem RF
Występowanie nadżerek stawowych u chorych anty-CCP (+)
jest częstsze w porównaniu z chorymi anty-CCP (-)
Niski poziom anty-CCP jest predyktorem dobrej odpowiedzi
na leczenie MTX u chorych z wczesnym rzs
Poziom anty-CCP silnie koreluje z paleniem tytoniu
i jest 2-krotnie wyższy u chorych na rzs aktywnie palących
lub palących w przeszłości w porównaniu z niepalącymi
Najwyższe poziomy anty-CCP występowały
u aktywnie palących chorych na rzs
 W odróżnieniu od poziomu anty-CCP, poziom RF
nie różnił się u palących i niepalących chorych na rzs
Lee DM i wsp. Ann Rheum Dis, 2009, 68, 201-208.
Jakie znaczenie kliniczne ma poziom
przeciwciał anty-CCP u chorych na rzs?
Korelacja ujemna

Nie obserwuje się różnic w poziomie anty-CCP i RF
u mężczyzn i kobiet

Poziom anty-CCP nie koreluje z wiekiem chorych i czasem
trwania choroby

Poziom anty-CCP nie koreluje ze wskaźnikami aktywności
choroby (OB., CRP, DAS28)

Nie poziom przeciwciał, lecz ich występowanie
jest ich predyktorem przejścia NZS w RZS
Lee DM i wsp. Ann Rheum Dis, 2009, 68, 201-208.
Porównanie występowania anty-CCP2, anty-CCP3,
anty-MCV i RF-IgM, jako czynników predykcyjnych
rozwoju RZS u chorych z NZS *
Przeciwciała
PPV
(%)
NPV
(%)
Czułość
(%)
Specyficzność
(%)
•
Anty-CCP2
67,1
79
50
88,4
•
Anty-CCP3
64
80
56
84,6
•
Anty-MCV
56,3
79,2
57,4
78,4
•
RF-IgM
61,7
77,8
47,7
86,1
* Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41
(NZS = 625; PPV – pozytywna wartość predykcyjna;
NPV – negatywna wartość predykcyjna)
Anty-CCP2 korelował z najwyższym ryzykiem rozwoju RZS
Czułość testów anty-CCP u chorych
z 2 pozytywnymi testami, którzy rozwinęli RZS z NZS *
Pozytywne testy
Czułość (%)
•
anty-CCP2 + anty MCH
69
•
anty-CCP2 + RF - RF-IgM
74
•
anty-MCV+RF – RF-IgM
71
* Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41
Obecność 2 testów (anty-CCP2 + RF-IgM) wykazało najwyższą czułość
dla rozwoju RZS z NZS
Pozytywna wartość predykcyjna (PPV) dla rozwoju RZS
z NZS przy obecności 1 i więcej autoprzeciwciał
L. obecnych autoprzeciwciał
PPV (%)
•
1 autoprzeciwciało
26,5
•
2 autoprzeciwciała
59,6
•
3 autoprzeciwciała
73,3
•
Nieobecne autoprzeciwciała
18,8
* Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41
PPV wzrasta wraz z liczbą obecnych autoprzeciwciał
*
Poziom anty-CCP2 a progresja radiologiczna
we wczesnym RZS *
Poziom anty-CCP2
•
•
•
*

Progresja
(średnia zmiana SHS)
Test NEGATYWNY
(<25 U/ml)
13,1 
Poziom NISKI - UMIARKOWANY
(25 – 200 U/ml)
31,4 
Poziom WYSOKI
(>200 U/ml)
46,3 
Syversen SW i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 212- 17
Znamienność statystyczna między grupami; p<0,05
Wysoki poziom anty-CCP koreluje z największą progresją radiologiczną
Kiedy rozpoznać wczesne RZS
– przy niespełnieniu kryteriów ACR 1987?

Niesklasyfikowane zapalenie kilkustawowe
lub wielostawowe (obrzęki ≥ 4 stawów)
utrzymuje się > 3 miesiące przy RF (+) i anty-CCP2 (+)

Niesklasyfikowane zapalenie kilkustawowe
lub wielostawowe utrzymujące się > 3 miesiące przy RF (-)
zas anty-CCP2 (+) lub RF (+) a anty-CCP2 (-)?
(pogląd kontrowersyjny!)
Samoograniczenie zapalenia kilku lub wielostawowego
utrzymującego się > 3miesiące jest mało prawdopodobne.

* Van Aken J. I wsp. Ann Rheum Dis 2006, 65, 20-5
Validation of prediction rule for disease outcome in patients
with recent-onset undifferentiated arthritis – moving toward
individualized treatment decision making.
Van der Helm – van Mil, Detert J, le Cessie S i wsp.
Arthritis & Rheum. 2008, 58, 8, 2241-47
Cel:
 Opracowanie predyktorów wskazujących na progresję
niesklasyfikowanego zapalenia stawów (NZS)
do reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS)
u indywidualnych chorych
 Ułatwienie podjęcia decyzji terapeutycznych u chorych z NZS
Materiał:
 288 chorych z NZS, pochodzących z 3 ośrodków - „Klinik
Wczesnego Zapalenia Stawów” (WB, Niemiec, Holandii)
 Czas trwania choroby ≤ 3 miesiące od 24 miesięcy
Ocena punktacyjna analizowanych predyktorów
progresji NZS i RZS
Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008
Predyktory
1. Wiek
2. Kobiety
3. Zapalenie stawów
 małe stawy rąk i stóp
 symetria zmian
 zapalenie stawów kończyn górnych
 zapalenie stawów kończyn górnych i dolnych
4. Czas trwania sztywności porannej
 30 - 59 min
 ≥ 60 min
5. L. bolesnych stawów
 1-8
 ≥9
Punktacja
-0
-1
- 0,5
- 0,5
-1
- 1,5
- 0,5
-1
- 0,5
-1
Ocena punktacyjna analizowanych predyktorów
progresji NZS i RZS
Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008
Predyktory
Punktacja
6. L. Obrzękniętych stawów
 1-8
 ≥9
7. Poziom CRP (mg/l)
 5 - 50
 ≥ 51
8. RF (+)
9. Anty-CCP (+)
- 0,5
- 1
Razem
0,5
1,5
1
2
- 14
Ocena:
 Pozytywna wartość predykcyjna (PPV) ≥ 8 p.
 Negatywna wartość predykcyjna (NPV) ≤ 6 p.
 Ocena wartości dyskryminacyjnej (AUC – wielkość pola pod krzywą)
Odsetek chorych na NZS spełniających odpowiednie wartości
predykcyjne „score”, którzy nie rozwinęli RZS i którzy przeszli w RZS *
Score
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Nie - RZS (%)
0
100
90
94
84
67
69
46
30
6
0
0
0
0
RZS (%)
0
0
10
6
16
33
31
54
70
94
100
100
100
100
* Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47
Częstość progresji NZS w RZS – proponowane postępowanie *
Wartość
predykcyjna
Proponowane
postępowanie

PPV ( ≥ 8 p)
37 % - progresja w RZS
Wcześnie LMPCh
(Mtx)

NPV ( ≤ 6 p)
55 % - nie wykazało
progresji w RZS
Dalsza obserwacja
(NLPZ; iniekcje
śródstawowe Gks)

Wartości pośrednie
(> 6 - < 8 p) „score”
28 %
Dalsza obserwacja
Diagnostyka
w kierunku innych
zapaleń stawów.
Ewent. LMPCh
(Arechina, Sulf),
NLPZ, iniekcje
śródstawowe GKs)
* Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47
Walidowanie najistotniejsze
predyktory rozwoju RZS u chorych z NZS *

Czas trwania sztywności porannej ≥ 60 min.

RF (+) lu anty-CCP (+)
* Van der Helm – van Mil, i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47
Propozycje zmiany kryteriów klasyfikacyjnych RZS
z uwzględnieniem wczesnej postaci *
Kryteria
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
ACR
ACR 1987
CCP
CCP
1987
+ anty-CCP
7 kryt.
6 kryt.
Sztywność poranna >1h
Zapalenie ≥ 3 stawów
Zapalenie stawów ręki
Symetryczne zap. stawów
Guzki reumatoidalne
Czynnik R (RF+)
Zmiany radiologiczne
Anty-CCP (+)
Liczba spełnionych
kryteriów
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
≥ 4-7
≥ 4-8
≥3-7
≥ 3-6
* Liao KP i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1557-61
Czułość i specyficzność kryteriów ACR 1987,
ACR 1987 + anty CCP, CCP7 i CCP6
w zależności od czasu trwania objawów choroby *
Kryteria

Specyficzność %
Wszyscy chorzy (u = 248)





Czułość %
ACR 1987
ACR 1987 + anty CCP
CCP7
CCP6
51
55
77
74
91
91
79
81
25
44
63
63
86
86
72
72
Wczesne zapalenie stawów
(≤6 mieś) (u = 66)




ACR 1987
ACR 1987 + anty CCP
CCP7
CCP6
* Liao PK i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1557-61
Cele leczenia wszesnego RZS *
POPRAWA
REDUKCJA
Aktywność
choroby
Wczesna
REMISJA
Niepełnosprawność
Zmiany strukturalne
(zahamować / zatrzymać)
* V. ol. Heijole D i wsp. Ann Rheum Dis, EULAR 2008, OP-0144
„Okno terapeutyczne” (window of opportunity)
i ścisła kontrola (tight control)
są krytyczne dla osiągnięcia remisji we wczesnym RZS *
Wczesne
RZS
Ustalone RZS
(postępujący przebieg)
Okno
terapeutyczne
Intensywna
terapia
+
Zaawansowane
RZS
Ścisła
kontrola
 Największa odpowiedź terapeutyczna
 Najmniejszy postęp zmian destrukcyjnych
 Największy odsetek remisji
* Cush i wsp. J. Rheumat. Suppl. 2007, 80, 1-7
Leczenie wczesnego RZS?
LMPCh
MTX
~50 % Remisja
TRICORA
„tight control”
Leczenie skojarzone
„step-up”
Leczenie skojarzone
„step-down”
(COBRA)
(FIN-RACO)
Inhibitory TNF
mono i/lub
LMPCh
ERA
ASPIRE
Czas trwania
choroby ≤ 2 l.
PREMIER
BeSt
COMET
Predykcja utrzymującej się remisji wolnej od LMPCh
u chorych z wczesnym RZS w zależności
od występowania autoprzeciwciał *
Autoprzeciwciała
Remisja
(%)
Nieosiągnięcie
remisji
HR **
 Anty-CCP2 (+)
11,8
11,6
 Anty_CCP3 (+)
21,9
6,0
 Anty-MCV (+)
28,8
4,9
 RF-IgM (+)
25
4,7
* Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41
** HR – hazard ratio
Test anty-CCP2 wykazał najwyższą wartość predykcyjną do osiągnięcia remisji
Rekomendacje ACR 2008 stosowania niebiologicznych
i biologicznych LMPCh u chorych na RZS
*
Czas trwania choroby < 6 miesięcy
Niska lub
umiarkowana
Niebiologiczne
LMPCh
• MTX
• LEF
• MTX + SUL + HYD
Aktywność
choroby
Wysoka
(3-6 mies)
Inhibitory
TNF + MTX
Wysoka
Czynniki
Złej
prognozy
Obecne
Nieobecne
Niebiologiczne
LMPCh
• MTX
• LEF
• MTX + SUL + HYD
* Saag KG i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 762-84
Rekomendacje ACR 2008 stosowania niebiologicznych
i biologicznych LMPCh u chorych na RZS
*
Czas trwania choroby ≥ 6 miesięcy
Niska
Aktywność
choroby
Wysoka
Umiarkowana
Niebiologiczne
LMPCh
• MTX
• LEF
• MTX + SUL + HYD
Nieobecne
Czynniki
złej
prognozy
Obecne
Inhibitory
TNF + MTX
* Saag KG i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 762-84
Ograniczenia rekomendacji ACR 2008 stosowania
niebiologicznych i biologicznych LMPCh
u chorych na RZS





*
Uwzględniają tylko pojęcie „poprawy” a nie „remisji” lub „niskiej
aktywności choroby”
Nie precyzują kiedy należy dodać drugi LMPCh lub zmienić
dotychczasowy na inny u chorych z nieadekwatną odpowiedzią na
MTX
Nie wskazują, czy u chorych z nieadekwatną odpowiedzią na
jeden inhibitor TNF należy zastosować inny, czy przejść na lek
biologiczny innej klasy o innym mechanizmie działania
Jaki jest pogląd na terapię „step-down” z odstawieniem leków po
uzyskaniu niskiej aktywności choroby / remisji?
Jaka jest dalsza strategia po osiągnięciu remisji lub niskiej
aktywności choroby?
* Bathan i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 757-9
Dziękuję