Leczenie systemowe w atopowym zapaleniu skóry
advertisement
14 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (1): 14-20 Leczenie systemowe w atopowym zapaleniu skóry Systemic treatment of atopic dermatitis AGNIESZKA MICHALEWSKA, ANNA BRĘBOROWICZ Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Streszczenie Summary Atopowe zapalenie skóry (azs) jest przewlekłą, niezakaźną, zapalną, intensywnie swędzącą chorobą skóry z obecnością wykwitów o charakterze wyprysku dotykającą do 20% dzieci. Terapia systemowa azs powinna być zarezerwowana do leczenia ciężkich przypadków choroby, kiedy zostaną wyczerpane możliwości terapii miejscowej. Efektywnym leczeniem immunosupresyjnym przewlekłego azs o średniociężkim i ciężkim przebiegu są steroidy systemowe, cyklosporyna, azatiopryna, metotreksat, mykofenolat mofetilu oraz nowe leki biologiczne. Znajomość tradycyjnych i alternatywnych leków immunosupresyjnych umożliwia dobór skutecznej terapii przy minimalizacji działań niepożądanych leków. Atopic dermatitis (AD) is a chronic, non-contagious inflammatory, intensively pruritic skin disease with characteristic signs of eczema, affecting up to 20% children. Systemic treatment should be limited to severe cases refractory to the topical steroid therapy. An effective immunosupressive treatment for chronic moderate-to-severe AD includes corticosteroids, cyclosporine, azathioprine, interferon–gamma, methotrexate, mycophenolate mofetil and newer biologic immunomodulators. The knowledge of traditional and alternative immunosupressive drugs can be helpful in choosing an effective therapy with minimum undesirable side-effects. Słowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry, leki immunosupresyjne, cyklosporyna © Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (1): 14-20 www.alergia-astma-immunologia.eu Przyjęto do druku: 27.03.2013 Atopowe zapalenie skóry (azs) jest przewlekłą chorobą zapalną z obecnością wykwitów o charakterze wyprysku, przebiegającą ze świądem. Badanie International Study of Asthma and Allergies in Childhood oceniające występowanie AZS u 11-latków w okresie 12 miesięcy ujawniło, że dotyczy ono 1-20% dzieci z największą chorobowością w Europie Północnej [1]. Leczenie w zależności od stopnia nasilenia choroby obejmuje stosowanie emolientów, identyfikację i unikanie swoistych czynników przyczynowych i drażniących (stopień 1), miejscowe preparaty glikokortykosteroidów i inhibitorów kalcyneuryny (stopień 2 i 3). Terapia ogólnoustrojowa (stopień 4) obejmuje leczenie przeciwdrobnoustrojowe miejscowe lub ogólne (w razie rozległej infekcji bakteryjnej) oraz leki przeciwhistaminowe redukujące świąd, a razie znacznego nasilenia choroby stosowana jest fototerapia, immunoterapia oraz przeciwzapalne leczenie systemowe [2]. Ogólnoustrojowa terapia przeciwzapalna powinna być zarezerwowana do leczenia ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, po wyczerpaniu możliwości leczenia miejscowego [3]. Steroidy systemowe działają szybko, Keywords: atopic dermatitis, immunosupressive agents, cyclosporine Adres do korespondencji / Address for correspondence lek. med. Agnieszka Michalewska ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań tel. 61 8491 536 fax. 61 8480 111 [email protected] jednak powinny być stosowane krótko z powodu długoterminowych efektów ubocznych, do których należą nadciśnienie tętnicze, nietolerancja glukozy, osteoporoza, zmniejszenie tempa wzrastania u dzieci, miopatia, zespół Cushinga, zaćma i jaskra. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rośnie wprost proporcjonalnie do czasu trwania terapii. Ze stosowaniem steroidów systemowych związany jest również tzw. efekt odbicia, polegający na pogorszeniu się zmian po przerwaniu terapii [4]. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi leczenia atopowego zapalenia skóry opracowanymi w 2012 roku przez Ringa i wsp. leki te mają niekorzystny indeks ryzyko/zysk. Jednakże według opinii ekspertów krótkie kursy steroidoterapii (do tygodnia) w dawce zależnej od masy ciała mogą być opcją terapeutyczną w leczeniu atopowego zapalenia skóry zarówno u dorosłych jak i u dzieci [5]. Spośród leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym, do najczęściej stosowanych w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i dorosłych, o najbardziej udokumentowanej w badaniach klinicznych użyteczności należy cyklosporyna i azatiopryna. Na podstawie europej- Michalewska A i wsp. Leczenie systemowe w atopowym zapaleniu skóry skich wytycznych z 2009 roku wydaje się, że inne leki takie jak mycofenolan mofetilu i metotreksat, używane w terapii przez wielu lekarzy, wymagają jeszcze oceny w badaniach klinicznych [3,6,7]. Cyklosporyna i takrolimus Cyklosporyna i takrolimus, mimo różnic w budowie posiadają podobne właściwości immunosupresyjne i zbliżony profil efektów ubocznych. Cyklosporyna (CsA), cykliczny polipeptyd o działaniu immunosupresyjnym została wyizolowana z grzybów Tolypocladium inflatum gams i miała początkowo zastosowanie w zapobieganiu odrzucaniu narządów po przeszczepieniu. Natomiast takrolimus (FK 506), antybiotyk makrolidowy, jest metabolitem grzybów Streptomyces tsukubaensis [8]. Mechanizm działania obu proleków polega na hamowaniu funkcji limfocytów T. Cyklosporyna (CsA) łączy się w cytoplazmie komórki z cyklofiliną (CpN) i tworzy kompleks cyklosporyna-cyklofilina (CsA-CpN), natomiast takrolimus łączy się z białkiem wiążącym takrolimus (FK-506-binding protein; FKBP). Kompleks proleku z białkiem hamuje kalcyneurynę (CaN; fosfatazę serynowo-treoninową). W konsekwencji kalcyneuryna nie powoduje defosforylacji składowej cytoplazmatycznej czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T, transportu do jądra komórkowego i połączenia ze składową jądrową czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T. Kompleks obu składowych czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T łączy się z promotorem genów kodujących prozapalne cytokiny takie jak interleukina 2 (IL-2), interleukina 4 (IL-4), interferon gamma (INF-gamma), transformowany czynnik wzrostu beta (TGF-beta). W pobudzonych limfocytach T inhibitory kalcyneuryny hamują ich aktywację przez zahamowanie produkcji IL-2 i ekspresji receptorów IL-2. Zahamowanie produkcji IL-2 blokuje aktywację pomocniczych limfocytów T, komórek T regulatorowych, komórek NK i monocytów, podobnie jak blokuje aktywację syntazy tlenku azotu, degranulację komórek i apoptozę. Oba leki zmniejszają uwalnianie histaminy ze stymulowanych komórek tucznych, zmniejszają produkcję chemotaktycznej proteiny -1 i IL-8 przez monocyty. Działają również na neutrofile, eozynofile, komórki endotelialne, hamują produkcję VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor). Takrolimus osłabia funkcję komórek Langerhansa i zmniejsza liczbę receptorów o wysokim powinowactwie do IgE. FK - 506 hamuje funkcję komórek B, produkcję cytokin IL-3, IL-4, IL-5, INF-gamma, TNF-alfa, czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Zwiększa on również siłę działania progesteronu i glikokortykosterydów przez zapobieganie ich degradacji [8]. Aby uzyskać ten sam efekt zahamowania przez inhibitory kalcyneuryny proliferacji komórek T indukowanych antygenami konieczna jest 40-200 razy większa koncentracja cyclosporyny niż takrolimusu [8]. Cyklosporyna jest lekiem z wyboru w Europie w przypadku atopowego zapalenia skóry, opornego na leczenie, ze względu na szybki efekt i skuteczność. Zmniejsza ona znacząco nasilenie azs, świąd i objawy nocne. Leczenie cyklosporyną przebiega najczęściej z dobrym efektem, który 15 utrzymuje się do kilkunastu tygodni po zakończeniu. Stan zapalny ustępuje zwykle w przeciągu 3 tygodni, natomiast świąd po 5 dniach leczenia. Istnieją dwa zasadnicze schematy podawania CsA – długoterminowy do 2 lat lub krótkoterminowy do 6 tygodni. W drugim z wyżej wymienionych przez 3-4 tygodnie lek podaje się lek w dawce 5-6mg/kg m.c./ 24h, przez następne 2 tygodnie redukuje się dawkę o 50%, po czym odstawia się preparat lub zmienia się na inny lek przeciwzapalny. W czasie terapii można stosować inne leki miejscowe w tym steroidy. Jeżeli 6 tygodniowy kurs terapii CsA nie poprawia stanu skóry, należy lek odstawić. Leczenie można rozpocząć od dawki 3-4mg/kg m.c./dobę, zazwyczaj w dwóch dawkach. Jeśli po 4 tygodniach nie stwierdzi się istotnej poprawy, dawkę można zwiększyć do 5mg/kg m.c./ 24h. [9]. Inni autorzy sugerują, że leczenie cyklosporyną należy rozpocząć od dwutygodniowego podawania leku w dawce 5mg/kg m.c./24h, a następnie kontynuować przez 3 miesiące w dawkach stopniowo zmniejszanych do dawki 1,5mg/kg m.c./24h w zależności od odpowiedzi klinicznej [10]. Wytyczne grona światowych ekspertów opracowane w 2012 roku przez Ringa i wsp. rekomendują zastosowanie cyklosporyny w przypadku zaostrzenia atopowego zapalenia skóry u dorosłych (wysoka siła zaleceń – metaanalizy RCTs, randomized controlled trials) oraz u dzieci i młodzieży (off label) (pojedyncze badania kohortowe i RCTs o ograniczonej jakości). Zalecane dawkowanie początkowe wynosi 2,5-3,5mg/kg m.c./dobę, max. 5mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach, z redukcją o 0,5-1mg/kg m.c./dobę co 2 tygodnie w zależności od efektów klinicznych. W czasie terapii zalecane jest monitorowanie funkcji nerek. Niekonieczne jest natomiast badanie stężenia cyklosporyny we krwi. Zgodnie z opinią ekspertów wskazane jest zakończenie terapii cyklosporyną 2 tygodnie przed i jej włączenie 4-6 tygodni po szczepieniach ochronnych [5]. Schmitt i wsp. dokonali przeglądu 15 badań dotyczących stosowania cyklosporyny A w ciężkim atopowym zapaleniu skóry. Po dwóch tygodniach terapii w dawkach większych 4-5mg/kg m.c./24h obserwowano 40% zmniejszenie nasilenia objawów, natomiast po dwóch tygodniach leczenia w dawkach początkowych 2,5-3mg/kg/24h stwierdzono 22% zmniejszenie nasilenia choroby. Po 6-8 tygodniach leczenia nie stwierdzono różnic w efektywności leczenia, a badani otrzymujący większe dawki leku prezentowali częściej działania niepożądane [10,11]. Harper i wsp. oceniali terapię cyklosporyną prowadzoną przez rok w dawce 5mg/kg m.c./24h i porównywali ją z 12 tygodniową terapią w tej samej dawce u dzieci w wieku 216 lat z ciężkim azs. W obu grupach nie stwierdzono różnic odnośnie ciśnienia tętniczego, czynności nerek. Poprawa jakości życia utrzymywała się dłużej u pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 miesięcy [10,12]. Zonneveld i wsp. oceniali skuteczność leczenia cyklosporyną podawaną 10 miesięcy. Porównywano leczenie cyklosporyną w dawce 5mg/kg m.c./24h, zmniejszaną do 3mg/kg m.c./24h z leczeniem cyklosporyną w dawce 3mg/kg m.c./ 24h zwiększaną w razie konieczności do 5mg/kg/24h. W obu grupach odnotowano podobną skuteczność (odpowiednio 59,8% i 51,7%), tolerancję i profil bezpieczeństwa [10,13]. 16 Po zakończeniu leczenia cyklosporyną dochodzi do nasilenia objawów azs, jednak stan chorych jest lepszy niż przed leczeniem. Harper i wsp. wykazali, że 86% pacjentów ma zaostrzenie azs po zakończeniu leczenia. Zdaniem Granlunda i wsp. [14] zaostrzenie występuje w ciągu 2 tygodni u 50% chorych, po 6 tygodniach u 80% chorych. Cyklosporyna jest metabolizowana przez system cytochromu P 450 w wątrobie. Leki hamujące ten układ prowadzą do zwiększenia stężenia cyklosporyny w surowicy krwi. Należą do nich niektóre leki nasercowe takie jak antagoniści kanału wapniowego (werapamil i diltiazem), diuretyki tiazydowe, furosemid, amiodaron, czy antybiotyki takie jak makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna), tetracykliny (doksycyklina), aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna, ciprofloksacyna), leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worikonazol), sterydy androgenowe, metyprednizolon, doustne środki antykoncepcyjne oraz sok grejpfrutowy. Leki, które pobudzają układ cytochromu P450 prowadzą do zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi. Należą do nich leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, kwas walproinowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (sertralina), metamizol, leki przeciwdrobnoustrojowe jak ryfampicyna, ryfabutyna, izoniazyd) oraz dziurawiec zwyczajny. Do leków upośledzających czynność nerek w czasie leczenia cyklosporyną należą m.in. NLPZ, aminoglikozydy, biseptol, acyklowir, metotrexat i ranitydyna [15]. W czasie terapii cyklosporyną istnieje możliwość wystąpienia działań niepożądanych takich jak nefrotoksyczność, nadciśnienie tętnicze, objawy neurologiczne (bóle głowy, zaburzenia snu, psychozy, drgawki, parestezje), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (hiperlipidemia, wzrost enzymów wątrobowych i bilirubiny). Trwała niewydolność nerek występuje po przewlekłym stosowaniu cyklosporyny (co najmniej 2 lata) lub z użyciem dawek większych niż 5mg/kg m.c./24h [15-17]. Dochodzi wówczas do uszkodzenia kanalików nerkowych (tubulopatia) i naczyń (waskulopatia). W czasie stosowania krótkotrwałej i przerywanej terapii dysfunkcja nerek jest zwykle przejściowa. U dzieci ryzyko nefropatii indukowanej cyklosporyną jest mniejsze niż u dorosłych. Wynika to prawdopodobnie ze zmniejszonej wrażliwości na lek i jego wchłaniania oraz większego wydalania leku [15-17]. W czasie krótkotrwałego leczenia cyklosporyną ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego wynosi 0-2% i ustępuje po zmniejszeniu dawki lub leczeniu hipotensyjnym. Stosowanie CsA wiąże się ze zwiększoną zachorowalnością na raka kolczystokomórkowego skóry u chorych leczonych w przeszłości UV-terapią oraz częstszym występowaniem chłoniaków, co zaobserwowano w grupach biorców przeszczepów. Przerost dziąseł występuje u 30% chorych przyjmujących CsA, częściej u dzieci, zwykle w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy terapii [9,15]. Pozostałe leki immunosupresyjne mogą być stosowane w terapii atopowego zapalenia skóry jedynie jako terapia poza wskazaniami rejestracyjnymi. Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (1): 14-20 Takrolimus jest lekiem powszechnie stosowanym w miejscowym leczeniu atopowego zapalenia skóry, brakuje jednak badań nad skutecznością systemowego podawania leku. Azatiopryna Azatiopryna to pochodna 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym, stosowana jako lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. Mechanizm działania polega na blokadzie grup sulfhydrylowych przez alkilację. Jest antymetabolitem zasad purynowych, prowadząc do zaburzeń tworzenia DNA przez wbudowanie do łańcucha DNA analogów puryn, hamuje przez to biosyntezę kwasów nukleinowych oraz zapobiega proliferacji komórek, które uczestniczą w odpowiedzi immunologicznej (głównie limfocyty T) [18]. Azatiopryna ulega przemianie w wątrobie do 6-merkaptopuryny i metylonitroimidazolu, który związany jest ze zwiększeniem ryzyka raka skóry po ekspozycji na światło słoneczne i wzmożoną produkcją wolnych rodników tlenowych [19]. 6-merkaptopuryna może podlegać dwóm enzymatycznym szlakom katabolicznym. Pierwszy związany jest z oksydazą ksantynową, w związku z tym jej aktywność może być zmniejszona lekami takimi jak allopurinol. Drugi szlak związany jest z obecnością metylotransferazy tiopuryny (TPMT), której aktywność w krwinkach czerwonych koreluje z jej aktywnością systemową. Konieczne jest monitorowanie aktywności TPMT, ponieważ od niej zależy toksyczność i mielosupresja leku (granulocytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) [20]. Jest to lek hepatotoksyczny, o większym potencjale mutagennym niż inne leki immunosupresyjne, związanym ze wzrostem produkcji wolnych rodników ponadtlenkowych. Stosowanie leku zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na choroby nowotworowe takie jak chłoniaki nieziarnicze, mięsaki, a łączenie z infliksimabem promuje pojawienie się zjadliwej odmiany niebezpiecznego chłoniaka T-komórkowego (HSTCL) [20,21]. Prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu jest zależne od wieku pacjenta, czasu trwania terapii i dawki leku. Lek jest przeciwwskazany u osób z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej oraz u osób z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (możliwość zahamowania czynności szpiku kostnego). W czasie stosowania azatiopryny konieczne jest monitorowanie morfologii z rozmazem co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, następnie co 3 miesiące oraz wskaźników funkcji wątroby. Spośród innych możliwych działań niepożądanych należy wymienić infekcje HPV i HSV, teratogenność i sporadycznie śródmiąższowe zapalenie płuc. Efekt leczenia widoczny jest najczęściej po 2-3 miesiącach [20]. Rekomendacje Ringa i wsp. oparte o pojedyncze badania RCTs dopuszczają stosowanie azatiopryny (off label) w leczeniu pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jeśli cyklosporyna jest nieefektywna lub przeciwwskazana. Nie istnieją prospektywne badania kliniczne dotyczące terapii tym lekiem dzieci i młodzieży. Aby zmniejszyć ryzyko toksyczności względem szpiku przed włączeniem leczenia zalecane jest sprawdzenie aktywności TPMT. Dawka leku powinna mieścić się w granicach 1-3mg/kg m.c/dobę [5]. Michalewska A i wsp. Leczenie systemowe w atopowym zapaleniu skóry Martel i wsp., badając bezpieczeństwo leczenia azs u dzieci azatiopryną w dawce ustalonej w zależności od aktywności metylotransferazy tiopuryny (TPMT), nie obserwowali działań niepożądanych, wymagających przerwania terapii. Czas trwania leczenia obejmował okres do ustąpienia zmian skórnych, średnio 12 miesięcy [20]. Murphy i Atherton retrospektywnie ocenili bezpieczeństwo stosowania azatiopryny (dawkowana na podstawie aktywności TPMT) u 48 dzieci – u jednego pacjenta obserwowano reakcję nadwrażliwości na lek (pokrzywka i wymioty), u jednego eczema herpeticum, u 15 dzieci przejściową limfopenię, u 4 dzieci przejściowo obserwowano wzrost aminotransferaz. W badaniu tym leczenie trwało około 2 lata u pacjentów, którzy wykazywali dobrą odpowiedź na leczenie, średni czas oczekiwania na poprawę wynosił 4 tygodnie [22]. Berth-Jones i wsp. przeprowadzili badanie skuteczności i bezpieczeństwa azatiopryny z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dorosłych. W badaniu brało udział 37 pacjentów. Azatioprynę podawano w dawce 2,5mg/kg/mc na dobę przez 3 miesiące. Po zastosowaniu leku obserwowano poprawę w zakresie wyglądu zmian skórnych o 26% na podstawie skali SASSAD (Six Area, Six Sign, AD) w porównaniu z poprawą o 3% po zastosowaniu placebo, stwierdzono również istotną poprawę w zakresie zaburzeń aktywności w ciągu dnia. Z działań niepożądanych w czasie terapii obserwowano zaburzenia żołądkowo-jelitowe (14 osób), leukopenię (2 osoby) i podwyższenie enzymów wątrobowych (8 osób) [23]. Mykofenolan mofetilu Mykofenolan mofetilu (MMF) jest prolekiem deestryfikowanym do kwasu mykofenolowego (MPA), który specyficznie i odwracalnie hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanu (IMPDH). Enzym ma istotne znaczenie w syntezie zasad purynowych w limfocytach T i B. MPA wywiera działanie hamujące na proliferację limfocytów poprzez delecję wewnątrzkomórkowej puli GTP (guanozynotrójfosforan). MMF indukuje apoptozę aktywowanych limfocytów T, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich i mezangium, glikację molekuł adhezyjnych, redukuje produkcję wolnych rodników tlenowych i przeciwciał. W ten sposób zmniejsza reakcję immunologiczno-zapalną. Możliwe efekty uboczne mykofenolanu mofetilu to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, leukopenia, nadciśnienie tętnicze i nefrotoksyczność [24,25]. Wytyczne leczenia atopowego zapalenia skóry Ringa i wsp. dopuszczają zastosowanie MMF (off label) u dorosłych w dawce do 2g/dobę, jeśli cyklosporyna jest przeciwwskazana lub nieefektywna (dowody oparte o opisy przypadków, badania kohortowe przypadków, badania kohortowe o ograniczonej jakości). Konieczne jest przeprowadzenie badań nad zastosowaniem MMF u dzieci i młodzieży [5]. Heller i wsp. analizowali retrospektywnie skuteczność i bezpieczeństwo leczenia azs u 14 dzieci (<18lat) mykofenolatem mofetilu. U 4 dzieci obserwowano całkowite ustąpienie zmian skórnych, u 4 prawie całkowitą poprawę 17 (>90%), 5 dzieci miało poprawę w zakresie 60-90%, jedno dziecko nieadekwatną odpowiedź na leczenie. U młodszych dzieci stosowano dawkę 40-50mg/kg m.c., u nastolatków 30-40mg/kg m.c./dobę, a efekt leczenia pojawiał się w przeciągu 8 tygodni, z maksymalnym efektem między 8 a 12 tygodniem. W czasie terapii nie obserwowano leukopenii, anemii, trombocytopenii i wzrostu enzymów wątrobowych, a jedynie łagodne objawy żołądkowo-jelitowe, łagodną reaktywację infekcji HSV (u pacjenta z eczema herpeticum w wywiadzie) oraz infekcje bakteryjne wymagające podaży antybiotyków u pacjentów z czyrakami i zapaleniem mieszków włosowych w wywiadzie [26]. Grundmann-Kollmann i wsp. oceniała skuteczność terapii mykofenolatem mofetilu u 10 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry klasyfikowanym jako umiarkowane do ciężkiego według skali SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis). Po czterech tygodniach terapii obserwowano efekt u wszystkich pacjentów. U siedmiu pacjentów, którzy zakończyli po 8 tygodniach leczenie, indeks SCORAD zmniejszył się o 74% porównując okres przed leczeniem i po 20 tygodniach obserwacji po terapii. Jeden z pacjentów przerwał leczenie po 4 tygodniach z powodu herpes retinitis [27]. Waxweiler i wsp. porównywali bezpieczeństwo terapii azatiopryną i mykofenolanem mofetilu, badając 28 dzieci i wykazał, że drugi z nich jest lepiej tolerowany i bezpieczniejszy. W czasie terapii występowało mniej nieprawidłowości laboratoryjnych i mniej efektów ubocznych. Czas wystąpienia pierwszych efektów leczenia jest podobny – ok. 4-5 tygodni, podobna była również liczba infekcji skórnych w czasie terapii. Mykofenolan mofetilu jest lekiem droższym niż azatiopryna, co może odgrywać rolę w wyborze terapii systemowej w oparciu o lek bardziej dostępny finansowo [28]. Haeck i wsp. przebadali skuteczność terapii atopowego zapalenia skóry u 55 dorosłych pacjentów, leczonych początkowo cyklosporyną w dawce 5mg/kg m.c./dobę przez 6 tygodni. Następnie część pacjentów otrzymywała CSA w dawce 3mg/kg m.c./dobę, a część mykofenolat sodu (1440 mg) przez 30 tygodni. Początkowo poprawa była większa w grupie stosującej cyklosporynę, po 10 tygodniach wartości SCORAD były porównywalne, a po terapii pacjenci leczeni mykofenolatem utrzymywali lepszą kontrolę choroby niż leczeni cyklosporyną. Autorzy tego badania postulują, że lepiej jest początkowo stosować cyklosporynę w dużych dawkach, aby szybko uzyskać poprawę, a następnie zmienić ten lek na inny, bezpieczniejszy w długotrwałej terapii (np. mykofenolat) [29]. Metotreksat Metotreksat to antagonista kwasu foliowego, hamujący aktywność reduktazy dihydrofolianowej, katalizującej przemianę dihydrofolianu w tetrahydrofolian. Hamuje syntezę puryn i pirymidyn, a więc syntezę DNA, RNA i białek. Działa na proliferujące komórki w fazie S cyklu komórkowego [30]. Efekt przeciwzapalny metotreksatu jest mediowany przez wzrost poziomu adenozyny, która ma właściwości przeciwzapalne. Hamuje uwalnianie cytokin, takich jak 18 TNF-alfa, IL-6, IL-8, nadtlenków [31]. W chorobach autoimmunologicznych metotreksat może działać przez supresję molekuły ICAM-1. Do możliwych efektów ubocznych należy wzrost enzymów wątrobowych, zapalenie jamy ustnej, leukopenia, teratogenność, zwiększona wrażliwość na światło słoneczne. Zgodnie z wytycznymi leczenia atopowego zapalenia skóry z 2012 roku opracowanymi przez Ringa i wsp. możliwe jest stosowanie metotreksatu w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dorosłych (off label) jeśli cyklosporyna jest przeciwwskazana lub nieefektywna (dowody oparte o opisy przypadków, badania kohortowe przypadków, badania kohortowe o ograniczonej jakości). Zalecane jest wykonanie badań u dzieci [5]. Lyakhovitsky i wsp. obserwowali skuteczność leczenia metotreksatem w dawce 10-25mg na tydzień z suplementacją kwasu foliowego przez 8-12 tygodni. Spośród 20 przebadanych pacjentów 16 odpowiedziało na leczenie. Objawy uboczne takie jak nudności i wzrost enzymów wątrobowych obserwowano u 5 pacjentów, 3 z nich wymagało przejściowej rezygnacji z leczenia, jeden rozwinął łagodną, krótkotrwałą obwodową neuropatię. Pierwsze efekty leczenia stwierdzono między 2 tygodniem a 3 miesiącem leczenia, a poprawę obserwowano w skali SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) o 44,3% i DLQI (Dermatology Quality of Life Index) o 43,5% [32]. Schram i wsp. przeprowadzili badanie porównujące skuteczność i tolerancję metotreksatu w dawce 10-22,5mg tygodniowo i azatiopryny w dawce 1,5-2,5mg/kg/dobę stosowane u 42 pacjentów. Po 12 tygodniach w skali SCORAD obserwowano 42% poprawę po metotreksacie i 39% po azatioprynie. Efekty uboczne po azatrioprynie były podobne do efektów po metotreksacie. Po zastosowaniu azatiopryny częściej stwierdzano infekcje i limfopenię [33]. Immunoglobuliny dożylne Efekty działania immunoglobulin podawanych dożylnie zależą od ich dawki. Wysokie (1-2g/kg m.c.) działające przeciwzapalnie, wykorzystuje się w leczeniu chorób reumatycznych, hematologicznych, neurologicznych, dermatologicznych i autoimmunologicznych. Immunoglobuliny w dawce substytucyjnej do 400mg/kg m.c. co 3-4 tygodnie mają właściwości stymulujące. Celem leczenia substytucyjnego u chorych z pierwotnymi i u wybranych z wtórnymi niedoborami odporności jest utrzymanie ochronnego stężenia IgG w surowicy głównie przed infekcjami bakteryjnymi [34]. Biorąc pod uwagę, że atopowe zapalenie skóry jest chorobą mediowaną przez komórki T z przewagą odpowiedzi Th2-zależnej we wczesnym stadium, preparaty immunoglobulin mogą mieć znaczenie w zmniejszaniu proliferacji i aktywności komórek T po stymulacji mitogenem. Efekt ten obejmuje supresję wytwarzania IL-2. Immunoglobuliny blokują receptor Fc na makrofagach i innych komórkach prezentujących antygen, upośledzając ich funkcję, a więc i funkcjonowanie limfocytów T. Modulują produkcję różnych cytokin (IL-2, IL-12, IL-1beta, TNF-alfa, INF-alfa). Neutralizują patogeny i przeciwciała. Hamują aktywację komórek T mediowanych superantygenami, takimi jak toksyny gronkowcowe oraz aktywację komplementu. Leczenie Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (1): 14-20 preparatami gammaglobulin jest drogie, ma nie do końca poznany mechanizm działania, ale pozytywny wpływ na leczenie zmian skórnych w atopowym zapaleniu skóry głównie u dzieci. Podawanie immunoglobulin może wiązać się z występowaniem objawów niepożądanych. Łagodne do średnich (5-15% pacjentów) to stan podgorączkowy, dreszcze, bóle pleców, brzucha, mięśniowe i głowy, zaostrzenie astmy. Ciężkie objawy obejmują anafilaksję, hipotensję, zespół Stevensa-Jonsona, incydenty zakrzepowo-zatorowe, zawał serca, hemolizę, utratę przytomności, obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej [34]. Ozen i wsp. podawali IVIG w dawce 0,5-1g/kg m.c./ miesiąc trójce dzieci i jednemu dorosłemu obserwując poprawę zmian skórnych (SCORAD) u dzieci [35]. Jee i wsp. leczyli atopowe zapalenie skóry u dzieci infuzją IVIG 2g/kg m.c./miesiąc przez 3 miesiące obserwując istotną statystycznie poprawę zmian skórnych na podstawie skali SCORAD po trzech miesiącach, a następnie dalsze zmniejszenie zmian po następnych 3 miesiącach od przerwania przetaczania. Jolles na podstawie przeglądu literatury do 2001 roku zidentyfikował 32 pacjentów leczonych IVIG. Wśród nich u 61% obserwowano poprawę (u 48% dorosłych i 90% dzieci). Dane dotyczące podawania immunoglobulin w azs u dorosłych są sprzeczne [36,37]. Leki biologiczne Leki biologiczne to substancje produkowane przez żyjący organizm, bazujące na białkach takich jak przeciwciała monoklonalne, cytokiny, rozpuszczalne receptory, stworzone do wpływania na ludzką odpowiedzi immunologiczną [38]. Aktualnie stosowane w leczeniu takich chorób jak reumatyczne i łuszczycowe zapalenie stawów, łuszczyca, choroba Crohna. Do leków mogących mieć zastosowanie w leczeniu atopowego zapalenia skóry należą etanercept (antagonista TNF-α), infliksimab (antagonista TNF-α), omalizumab (anty-IgE), efalizumab (anti-CD-11a), mepolizumab (anty-IL-5), interferon gamma (INF-γ), rituximab (anti-CD20) i inne [38]. Leki biologiczne mogące mieć zastosowanie w leczeniu atopowego zapalenia skóry przedstawia tabela I [5,21,38,39,40]. Tiazolidynediony Antagoniści PPAR-γ (ang. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) mogą odgrywać rolę w leczeniu i prewencji azs ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne w mechanizmie hamowania aktywacji komórek dendrytycznych, mediatorów zapalnych i ekspresji molekuł adhezyjnych. Ponadto leki te normalizują różnicowanie komórek naskórka wykazując działanie naprawcze na barierę naskórkową [21,41,42]. Leczenie systemowe w oparciu o immunoglobuliny, leki biologiczne czy tiazolidynediony ma aktualnie charakter jedynie eksperymentalny. Podsumowanie Wśród pacjentów z atopowym zapaleniem skóry istnieją chorzy, którzy nie odpowiadają na leczenie miejscowe. Ta Michalewska A i wsp. 19 Leczenie systemowe w atopowym zapaleniu skóry grupa chorych wymaga leczenia systemowego, które nie jest pozbawione istotnych działań niepożądanych. Znajomość mechanizmów działania leków i najnowszych badań jest konieczna do wyboru opcji terapeutycznej najbardziej skutecznej dla pacjenta, przy najmniej szkodliwych efektach niepożądanych. Terapia systemowa takich chorych powinna być prowadzona w klinicznych ośrodkach, najlepiej o profilu dermatologicznym, dysponujących w tej dziedzinie największym doświadczeniem. Tabela I. Leki biologiczne mogące mieć zastosowanie w leczeniu azs [5,21,38,39,40] Lek Mechanizm działania Etanercept Infliksimab Inhibitor TNF alfa Inhibitor TNF alfa Omalizumab Efalizumab Mepolizumab Interferon gamma Rituximab Alefacept Tocilizumab Objawy niepożądane Infekcje Ból głowy, infekcje, niedociśnienie, nadciśnienie Wiąże wolne IgE i zapobiega łączeniu się Ból głowy, reakcje alergiczne, IgE do receptora IgE zawroty głowy Humanizowane monoklonalne Infekcja, anemia, trombocytopenia; przeciwciało CD11a; hamowanie ryzyko postępującej aktywacji i proliferacji limfocytów T wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) [5]; Humanizowane monoklonalne przeciwciało anty-IL5; redukuje infiltrację eozynofilów do skóry Cytokina produkowana przez limfocyty Objawy grypopodobne, wzrost Th1; istotna część odpowiedzi aminotransferaz; immunologicznej przeciwko wirusom; do leczenia pacjentów z ciężkim azs, którzy mają w wywiadzie nawracające zakażenia wirusem herpes, HPV i mięczaka zakaźnego Monoklonalne przeciwciało przeciwko antygenowi CD-20 na powierzchni limfocytów pre-B i niedojrzałych limfocytów B (komórki nie odgrywają bezpośredniej roli w patogenezie azs, jednak są powiązane z innymi komórkami odpowiedzi immunologicznej) Ludzkie białko złożone z cząsteczki LFA3 i IgG1 – wiąże CD2 na komórkach T i indukuje apoptozę przez system perforyn/granzyme; uważa się, że w skórze pacjentów z azs obecna jest zwiększona liczba limfocytów T, którą może zmniejszyć ten lek Przeciwciało monoklonalne antagonista rec. IL-6, wg wytycznych z 2012 roku niezalecany w leczeniu atopowego zapalenia skóry [5] Infekcje, gorączka, niedociśnienie, objawy żołądkowo-jelitowe, neutropenia, trombocytopenia, anemia, niewydolność nerek Wzrost ryzyka infekcji bakteryjnych Piśmiennictwo 1. 2. 3. Anonymous. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998; 351: 1225-32. Akdis CA, Akdis M, Bieber T i wsp. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTALL consensus report. Allergy 2006; 61: 969-87. Darsow U, Wollenberg A, Simon D i wsp. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. JEADV 2010; 24: 317-28. 4. Akhavan A, Rudikoff D. Atopic Dermatitis: Systemic Immunosuppressive Therapy. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: 151-5. 5. Ring J, Alomar A, Bieber T i wsp. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1176-93. 6. Van Joost T, Heule F, Korstanje M i wsp. Ciclosporin in atopic dermatitis: a multicentre placebo-controlled study. Br J Dermatol 1994; 130: 634-40. 7. Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I i wsp. Ciclosporin in severe childhood atopic dermatitis: a multicentre study. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 1016-21. 20 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (1): 14-20 8. Madan V, Griffiths CE. Systemic ciclosporin and tacrolimus in dermatology. Dermatologic Therapy 2007; 20: 239-50. 9. Kurzawa R, Wanat-Krzak M, Widerska-Kurzawa A. Leczenie atopowego zapalenia skóry. (w) Atopowe zapalenie skóry. Wydawnictwo Help-Med s.c. Kraków, 2009: 49-87. 26. Heller M, Shin HT, Orlow SJ i wsp. Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: Experience in 14 patients. Br J Dermatol 2007; 157: 127-32. 27. Grundmann-Kolmann M, Podda M, Ochsendorf F i wsp. Mycophenolate Mofetil is Effective in the Treatment of Atopic Dermatitis. Arch Dermatol 2001; 137: 870-3. 10. Amor KT, Ryan C, Menter A. Zastosowanie cyklosporyny w dermatologii. Dermatologia po dyplomie 2011; 2: 7-34. 28. 11. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and metaanalysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 606-19. Waxweiler WT, Agans R, Morrell DS i wsp. Systemic Treatment of Pediatric Atopic Dermatitis with Azathioprine and Mycophenolate Mofetil. Pediatr Dermatol 2011; 28: 689-94. 29. 12. Harper JI, Ahmed I, Barclay G i wsp. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy. Br J Dermatol 2000; 142: 52-8. Haeck IM, Knol MJ, Ten Berge O i wsp. Enteric-coated mycophenolate sodiumversus cyclosporin A as longterm treatment in adult patients with severe atopic dermatitis, a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2011; 64: 1074-84. 13. Zonneveld IM, de Rie MA, Beljaards RC i wsp. The long-term safety and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic dermatitis: a comparison of two dosage regimens. Br J Dermatol 1996; 135: 15-20. 30. Methotrexate - DB00563 (APRD00353). Drugbank. 31. Ryżko J, Dądalski M, Kierkuś J. Leczenie immunomodulacyjne i biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci. Standardy Medyczne 2010; 7: 257-65. 14. Granlund H, Erkko P, Sinisalo M i wsp. Cyclosporin in atopic dermatitis: Time to relapse and effect of intermittent therapy. Br J Dermatol 1995; 132: 106-12. 32. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R i wsp. H. Low-dose methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 43-9. 15. Ryan C, Amor KT, Menter A. Zastosowanie cyklosporyny w dermatologii. Dermatologia po dyplomie 2011; 2: 7-35. 33. 16. Powles AV, Hardman CM, Porter WM i wsp. Renal function after 10 years’ treatment with cyclosorine for psoriasis. Br J Dermatol 1998; 138: 443-9. Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM i wsp. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 353-9. 34. Kasztalska K, Ciebiada M, Górski P i wsp. Mechanizm działania immunoglobulin podawanych dożylnie. Pol Merk Lek 2010; 29: 263-8. 35. Ozen A, Baris S, Karakoc Aydiner E i wsp. Experience with intravenous immunoglobulin in severe childhood atopic dermatitis, Allergol Immunopathol 2012; 40: 131-3. 17. Feutren G, Mihatsch MJ. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy of Cyclosporin in Autoimmune Diseases. N Engl J Med 1992; 326: 1654-60. 18. Azathioprine - DB00993 (APRD00811). Drugbank. 36 19. Moore DE, Sik RH, Bilski P i wsp. Photochemical sensitization by azathioprine and its metabolites. Part 3. A direct epr and spintrapping study of light-induced free radicals from 6-mercaptopurine and its oxidation products. Photochem Photobiol 1994; 60: 574-81. Jee SJ, Kim JH, Baek HS i wsp. Long-term efficacy of intravenous immunoglobulin therapy for moderate to severe childhood atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res 2011; 3: 89-95. 37. Walling HW, Swick BL. Update on the management of chronic eczema: new approches and emerging treatment options. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 2010; 3:99-117. 20. Martel RM, Melwani P, Islas D i wsp. Safety of Azathioprine Therapy Adjusted to Thiopurine Methyltransferase Activity in the Treatment of Infantile Atopic Dermatitis. Actas Dermosifiliogr 2010; 101: 415-20. 38. Bremmer MS, Bremmer SF, Baig-Lewis S i wsp. Are biologics safe in the treatment of atopic dermatitis? A review with a focus on immediate hypersensitivity reactions. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 666-76. 21. Denby KS, Beck LA. Update on systemic therapies for atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12: 421-6. 39. Bu?mann C, Bieber T, Novak N i wsp. Systemic therapeutic options for severe atopic dermatitis. JDDG 2009; 7: 205-219. 22. Murphy LA, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in servere childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosupression. Br J Dermatol 2002; 147: 308-15. 40. Misery L. Therapeutic Perspectives in Atopic Dermatitis. Clinic Rev Allerg Immunol 2011; 41: 267-71. 41. Behshad R, Cooper KD, Korman NJ. A retrospective case series review of the peroxisome proliferator-activated receptor ligand rosiglitazone in the treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 2008; 144: 84-8. 42. Jung K, Tanaka A, Fujita H i wsp. Peroxisome proliferator-activated receptor ?-mediated suppression of dendritic cell function prevents the onset of atopic dermatitis in NC/Tnd mice. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 420-9. 23. Berth-Jones J, Takwale A, Tan E i wsp. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: a double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Br J Dermatol 2002; 147: 324-30. 24. Mycophenolate mofetil - DB00688 (APRD01602). Drugbank. 25. Klinger M, Durlik M. Miejsce mykofenolanu mofetilu w leczeniu wtórnych gromerulopatii. Nefrol Dial Pol 2008; 12: 41-3.
