trudności diagnostyczne u pacjentów z zaburzeniami gospodarki

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych
i Endokrynologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: prof. dr hab. med. Tomasz Bednarczuk
TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE U PACJENTÓW Z
ZABURZENIAMI GOSPODARKI WAPNIOWOFOSFORANOWEJ.
MICHAŁ POPOW
XXI Zjazd Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego
Katowice 2016
NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
• Charakterystyczny wywiad lub przypadkowe wykrycie
hiperkalcemii.
• Charakterystyczne odchylenia w badaniach
biochemicznych:
1) Hiperkalcemia
2) Hipofosfatemia
3) Hiperkalciuria
4) Nieobniżony poziom PTH mimo hiperkalcemii
GRUCZOLAK PRZYTARCZYC
Gruczolak przytarczyc (adenoma) to
monoklonalny rozrost wywodzący się z
pojedynczej zmutowanej komórki. Mutacja
najczęściej ma charakter nabyty. Wyjątek
stanowi gruczolak u osób z mutacją genu
parafibrominy (CDC73).
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI
PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI
POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA?
Mutacja
Komentarz
powoduje słabsze pobudzenie receptora
VDR – receptora witaminy Mutacja
witaminy w obrębie przytarczyc, co sprzyja
proliferacji komórek gruczołu. Zaburzenia funkcji
D (zmniejszająca jego
VDR rzadko spotykane są w gruczolakach,
natomiast wiązane są z predyspozycją do
wrażliwość na kalcytriol)
przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej
nadczynności przytarczyc.
CaSR – mutacja receptora
wapniowego
(zmniejszająca jego
wrażliwość na jony wapnia)
Mutacja powoduje słabsze hamowanie
aktywności wewnątrzydzielniczej komórek
przytarczyc, co sprzyja ich namnażaniu i
powiększaniu się. Zaburzenia funkcji CASR rzadko
spotykane są w gruczolakach, natomiast
podobnie jak w przypadku VDR wiązane są z
predyspozycją do przemiany złośliwej we wtórnej
i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc.
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI
PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI
POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA?
PRAD1 – (szacowany udział w rozwoju
gruczolaka przytarczyc: 20-40%)
mutacja genu (pełniącego funkcję
onkogenu) kodującego cyklinę D1.
Prowadzi do jej nadmiernej syntezy.
Chromosom 11q15
Mutacja genu cykliny D1 występuje w
około 18% przypadków gruczolaków
przytarczyc. Jej nadmiar pobudza
przejście komórki z fazy stacjonarnej
(G1) do fazy syntezy DNA (S)
Cdk4 i Cdk6 hipotetyczna mutacja
Brak doniesień klinicznych
aktywująca genów kodujących te
enzymy (kinazy) dotychczas nie została
opisana.
MECHANIZM ZWIĄZANY Z AKTYWACJĄ SZLAKU
CYKLINY D1
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI
PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI
POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA?
LOH – (szacowany udział w rozwoju
gruczolaka przytarczyc: 25-40%) utrata
heterozygotyczności polega na
skróceniu jednego z chromosomów i
utracie jednego z alleli. Chromosom
11q13 i inne.
Mutacja genu meniny – (szacowany
udział w rozwoju gruczolaka
przytarczyc: 20-35%) Chromosom
11q13 i inne.
Uważa się, że LOH wiąże się z utratą
genów hamujących rozrost guzów. W
przypadku białek z grupy hamujących
rozwój guza do prawidłowego ich
funkcjonowania potrzebne są oba
allele.
W przypadku genu meniny wykazującej
efekt hamowaniach rozwoju guza do
prawidłowego funkcjonowania
potrzebne są oba allele.
UPROSZCZONY SCHEMAT DZIAŁANIA MENINY
CZY ROZPOZNANIE GRUCZOLAKA PRZYTARCZYC
UZASADNIA PRZEPROWADZENIE BADAŃ
GENETYCZNYCH?
ARGUMENTY „PRZECIW”
ARGUMENTY „ZA”
* Gruczolaki przytarczyc rzadko ulegają
transformacji złośliwej
* Bardzo rzadko gruczolaki ulegają
transformacji złośliwej i
najprawdopodobniej odpowiedzialne są
czynniki epigenetyczne jak np.
nieprawidłowa metylacja, dołączenie się
inne mutacji somatycznej
* Gruczolak przytarczyc jest rozrostem
monoklonalnym i jego resekcja
przeprowadzona zgodnie ze standardem
spowoduje wyleczenie
* Nie istnieje metoda, która przed
paratyreoidektomią mogłaby potwierdzić
jednoznacznie, że zmiana wydzielająca
PTH jest gruczolakiem
* Wysoki koszt badania
* Mutacje mają charakter somatyczny,
więc badanie genetyczne nic nie wniesie.
* Nadczynność przytarczyc w zespołach
genetycznych może klinicznie być nie do
odróżnienia
* Istnieje możliwość oceny ekspresji
parafibrominy w materiale
histopatologicznym
* W badaniu genetycznym możliwe jest
wykrycie wielu chorób prowadzących do
nadczynności przytarczyc.
HIPERPLAZJA KOMÓREK PRZYTARCZYC
Hiperplazja jest poliklonalnym namnażaniem się
komórek przytarczyc w odpowiedzi na czynniki
środowiskowe (wtórna i trzeciorzędowa nadczynność
przytarczyc) lub spowodowanym wadą genetyczną.
Nie są znane nieinwazyjne metody różnicujące w
sposób jednoznaczny rozrost poliklonalny i
monoklonalny.
MEN 1. MUTACJA GENU KODUJĄCEGO BIAŁKO MENINĘ (11Q13.1).
CZĘSTOŚĆ 1:30000.
ROZPIĘTOŚĆ CZASU WYSTĄPIENIA SKŁADOWYCH ZESPOŁU: 5 – 90 ROKU ŻYCIA
Cecha
Komentarz
Pierwotna nadczynność przytarczyc
Łagodna hiperkalcemia i umiarkowane
podwyższenie poziomu PTH
Może poprzedzać wystąpienie pozostałych składowych
zespołu nawet na 30 lat. Jest najczęstszą
endokrynopatią w MEN 1 i występuje u ponad 90
procent chorych. Cechą charakterystyczną jest
dysproporcja między umiarkowaną hiperkalcemią, a
dużym nasileniem zmian kostnych.
Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy
występują u 75% chorych z MEN 1:
Gastrinoma (>10%)
Insulinoma (10%)
Niewydzielające (<10%)
Inne (glukagonoma, somatostatuinoma,
vipoma) – rzadkie (*)
Charakterystyczna hiperplazja.
Gastrinoma w MEN 1: wieloogniskowość, mały
rozmiar. Czynnik ryzyka zgonu. Nieskuteczne leczenie
operacyjne (rola PPI).
Insulinoma czynnik ryzyka przedwczesnego zgonu wymaga leczenia radykalnego.
Guzy niewydzielające oraz guzy rzadkie są czynnikami
ryzyka przedwczesnego zgonu z uwagi na wysokie
ryzyko ich zezłośliwienia.
Guzy przysadki występują u około 40% chorych
z MEN 1. od 5 roku życia do 9 dekady, 85% to
makrogruczolaki). Często naciekają okoliczne
struktury.
Częstość występowania to kolejno: prolaktinoma, guzy
niewydzielające, somatotropinoma i kortykotropinoma.
Obecne też postacie mieszane wydzielające różne
hormony.
Prolaktinoma w MEN 1 często (44%) oporne na leczenie
agonistami DA
FIBROMA W MEN 1
MEN 4. MUTACJA GENU CDKN1B KODUJĄCEGO BIAŁKO P27 BĘDĄCYM
INHIBITOREM KINAZY CDK2. (12Q13.1).
CZĘSTOŚĆ: 3% PRZYPADKÓW OPISANYCH JAKO MEN 1.
Cecha
Komentarz
Pierwotna nadczynność przytarczyc
Występuje we wszystkich dotychczas
opisanych przypadkach zespołów MEN 4 ale
jej obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany.
Guzy neuroendokrynne trzustki i
dwunastnicy
Mała ilość opisanych przypadków. Opisano
występowanie guzów neuroendokrynnych
podobne jak w MEN 1
Guzy przysadki
Mała liczba opisów przypadków. Dotychczas
zespołowi MEN 4 towarzyszyły:
kortykotropinoma, somatotropinoma i guzy
nieaktywne hormonalnie.
MECHANIZM TŁUMACZĄCY PODOBIEŃSTWO OBRAZU
KLINICZNEGO MEN1 I MEN4
MEN2A. MUTACJA AKTYWUJĄCA ONKOGEN RET (ARRANGED DURING
TRANSFECTION). 10Q11.21
GEN KODUJE DUŻE BIAŁKO: PRZEZBŁONOWY RECEPTOR KINAZY TYROZYNOWEJ
Nadczynność przytarczyc
Pojawia się ona u 25% chorych,
najczęściej w czwartej dekadzie życia,
ma charakter łagodny. Wykazuje
nawrotowośc jak w MEN1, dlatego przy
okazji tyreoidektomii wykonuje się
subtotalną paratyreoidektomię i
tymektomię
Guz chromochłonny
klinicznego ujawnienia się w zespole
MEN2A przypada na czwartą dekadę
życia. W formie utajonej może
występować dużo wcześniej i przyczynić
się do zgonów śródoperacyjnych.
Rak rdzeniasty tarczycy
Najczęstsza endokrynopatia.
Agresywność zależna od lokalizacji
mutacji
MUTACJA GENU CDC73 [HRPT2] (1Q31.2)
GEN KODUJE BIAŁKO PARAFIBROMINĘ PEŁNIĄCE FUNKCJĘ CZYNNIKA HAMUJĄCEGO
ROZWÓJ GUZA
Postać
Komentarz
Zespół HPT-JT (ang. Hyperparathyroidismjaw tumor)
Rozpoznanie:
Pierwotna nadczynność przytarczyc i jednej lub
więcej z poniższych chorób:
 Kostniejący włókniak szczęki lub żuchwy
 Zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych.
lub występowanie kostniejących włókniaków
żuchwy lub szczęki i zespół HPT-JT wśród
najbliższych krewnych.
CDC73 zależna rodzinna, izolowana
nadczynność przytarczyc (FIHP - ang.
CDC73 related familial isolated
hyperparathyroidism)
Rozpoznanie:
nadczynność przytarczyc, obecność mutacji
germinalnej (wrodzonej) genu CDC73,
występowanie nadczynności przytarczyc
bez zmian kostnych u członka najbliższej
rodziny
Rozpoznanie:
rak przytarczyc i wrodzona, patogenna
mutacja CDC73
Rak przytarczyc w przebiegu mutacji
CDC73. (CDC73-related parathyroid
carcinoma).
GERMINALNA MUTACJA CDC73
MUTACJA CDC73
GERMINALNA (PO LEWEJ)
I
SOMATYCZNA (PO PRAWEJ)
KIEDY PODEJRZEWAĆ GENETYCZNE PODŁOŻE NADCZYNNOŚCI
PRZYTARCZYC CZYLI KIEDY PONOWNIE ROZWAŻYĆ BADANIE
GENETYCZNE?
Cecha kliniczna
Komentarz
Nadczynność przytarczyc w młodym
(<40roku życia) wieku
Cecha spotykana najczęściej w
zespołach MEN 1 i 4 oraz raku
przytarczyc
Wartości PTH 3 x powyżej górnej
granicy normy
Cecha spotykana we wtórnej i
trzeciorzędowej nadczynności
przytarczyc oraz raku przytarczyc
Kalcemia > 3mmol/l
Podejrzenie raka przytarczyc
Zaawansowane zmiany kostne – guzy
brunatne, guzy żuchwy
Cecha charakterystyczna dla
germinalnych mutacji CDC73
Nieadekwatnie zaawansowane zmian
kostnych w stosunku do łagodnej
nadczynności przytarczyc
Cecha spotykana w MEN 1
Cechy naciekania okolicznych tkanek w
USG/MIBI
Groźny objaw spotykany w raku
przytarczyc
Nawrotowość nadczynności przytarczyc
Cecha typowa dla MEN 1, 2A, 4 oraz
spotkana w mutacjach CDC73
KIEDY PODEJRZEWAĆ GENETYCZNE PODŁOŻE NADCZYNNOŚCI
PRZYTARCZYC CZYLI KIEDY PONOWNIE ROZWAŻYĆ BADANIE
GENETYCZNE?
Cecha kliniczna
komentarz
Współwystępowanie innych
endokrynopatii, w tym gruczolaków
przysadki wydzielających kilka
hormonów tropowych
Cecha zespołu MEN 1
Torbiele nerek
Cecha w mutacji CDC73
Gruczolaki nadnercza
Cecha towarzysząca MEN1
Przytarczyca wyczuwalna w badaniu
palpacyjnym
Rzadki objaw raka przytarczyc
Niewystępowanie hiperkalciurii
Możliwość występowania łagodnej
hiperkalcemii hipokalciurycznej (mutacji
inaktywującej receptor wapniowy)
Powiększenie więcej niż jednej
przytarczycy w badaniach obrazowych
Pośredni dowód na germinalny charakter
choroby
Zwapnienia przytarczycy w USG
Może odpowiadać ogniskom martwicy
(w raku przytarczyc)
CZY WYNIK BADANIA GENETYCZNEGO BĘDZIE MIAŁ
WPŁYW NA POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNODIAGNOSTYCZNE?
Rozpoznanie
Decyzja terapeutyczno-diagnostyczna
Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna
FHH
Diagnostyka biochemiczna zawodzi
zwłaszcza w niewydolności nerek, w
przypadkowym stosowaniu diuretyku
tiazydowego, w kamicy nerkowej.
Rozpoznanie choroby zmienia leczenie,
które się indywidualizuje.
MEN 1
Podstawa do nadzoru
endokrynologicznego i radykalnego
leczenia. Ważna rola poradnictwa
genetycznego
MEN 2A
Jak wyżej
MEN 4
Jak wyżej
CDC 73
Podstawa do nadzoru i indywidualizacji
leczenia, chirurgia minimalnie inwazyjna.
HIPOKALCEMIA U OSOBY BEZ WYWIADU
LECZENIA CHIRURGICZNEGO ANI
RADIOTERAPII W OBRĘBIE SZYI.
To musi być choroba o podłożu genetycznym

Przyczyny:
• Nieprawidłowy rozwój przytarczyc (mutacja GCM2, del 10p1314, del 22q11, mutacja TBCE, mutacja FAM111A)
• Odpowiedź immunologiczną skierowana przeciw przytarczycom
(AIRE)
• Uszkodzenie genu odpowiedzialnego za syntezę PTH
• Odporność na działanie PTH (mutacje i zaburzenia metylacji
GNAS 1)
• Zaburzenia regulacji wydzielania PTH (mutacja CASR)
HIPOKALCEMIA U OSOBY BEZ WYWIADU LECZENIA
CHIRURGICZNEGO ANI RADIOTERAPII W OBRĘBIE SZYI.
Większość tych chorób zostaje wykryta w dzieciństwie,
jednak różna penetracja genów oraz charakter mutacji
powodują, że choroba może ujawnić się dopiero w wieku
dorosłym.
Przykładem są:
• Mutacja genu GCM2
• Mikrodelecja 22q11
• Mutacja aktywująca CASR
• Rzekoma niedoczynność przytarczyc IB
• APS 1, APS 3 i APS 4
PODZIAŁ AUTOIMMUNOLOGICZNYCH ZESPOŁÓW
WIELOGRUCZOŁOWYCH (APS) PRZEBIEGAJĄCYCH Z
NIEDOCZYNNOŚCIĄ PRZYTARCZYC
Typ zespołu APS →
↓ Objaw
APS 1
APS 3
APS 4
Niedoczynność
przytarczyc
TAK
TAK
TAK
Niedoczynność kory
nadnerczy
TAK
TAK
NIE
Autoimmunologiczna
niedoczynność
tarczycy
NIE
TAK
NIE
Inne choroby z
autoagresji
TAK
TAK
TAK
KLINICZNE KRYTERIA APS 1: 1) NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC, 2) KANDYDOZA, 3)
CHOROBA ADDISONA ORAZ DWA Z NASTĘPUJĄCYCH OBJAWÓW TOWARZYSZĄCYCH:
CUKRZYCA TYPU 1, PIERWOTNY HIPOGONADYZM, AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE
WĄTROBY, ŁYSIENIE PLACKOWATE I BIELACTWO
Mutacja →
↓ Objaw
Niedoczynność
przytarczyc
Niedoczynność kory
nadnerczy
Kandydoza błon
śluzowych
Autoimmunologiczne
zapalenie wątroby
Łysienie
plackowate
Bielactwo
Cukrzyca typu 1
c.796C>T
c.967-979del13 c.254A>G
c.415>T
Centr. i Płn. Europa,
tzw. „Fińska”
„Norwesko-angielskoamerykańska”
„Sardyńska”
„Irańska”
79%
82%
96%
93%
72%
68%
22%
73%
100%
79%
17%
83%
12%
3%
?
20%
29%
41%
13%
37%
13%
20%
?
12%
12%
9%
4%
2.5%
PRZYCZYNY ZGONU W APS 1
* Powikłania grzybicy przewodu pokarmowego jak
rak przełyku.
* Niewydolność wątroby w przypadku jej
autoimmunologicznego zapalenia.
* Przełom nadnerczowy.
* Ciężka hipokalcemia.
* Powikłania infekcyjne (w przypadku hipotrofii
śledziony w APS 1 zaleca się szczepienia przeciw
pneumokokom).
MIKRODELECJA 22Q11
• Występuje z częstością 1 na 2000 żywo
urodzonych dzieci!
• Hipokalcemia może być niestała ale w razie
wystąpienia, objawy mogą być nasilone.
• Stanowi czynnik etiologiczny schizofrenii i
zespołów depresyjnych. Epizody
hipokalcemii mogą pogarszać przebieg
chorób psychiatrycznych.
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC TYPU 1B
CZY BADANIE GENETYCZNE U CHORYCH Z NIEDOCZYNNOŚCIĄ
PRZYTARCZYC ZMIENI POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE?
Patologia
Zastosowanie kliniczne
APS 1
Badanie genetyczne jest konieczne do
rozpoznania, indywidualizacji leczenia i
rokowania (nowe leki)
Delecja 22q11
Konieczna diagnostyka składowych
(poronnych postaci) zespołu Di George,
duże znaczenie w poradnictwie
genetycznym (ciąże nie są zalecane)
Mutacja aktywująca receptor
wapniowy
Indywidualizacja leczenia, zwłaszcza
pod kątem późnych powikłań.
Pozostałe
Poradnictwo genetyczne zwłaszcza w
postaciach objawowych.
PROPONOWANE BADANIA PIERWSZEGO RZUTU
GENETYCZNE U OSÓB Z PODEJRZENIEM GENETYCZNEGO
PODŁOŻA ZABURZEŃ FUNKCJI PRZYTARCZYC
(HIPREKALCEMIA)
MEN 1 (11q31.1)
Zespół MEN 1
CDKN1B (12q13.1)
Zespół MEN 4
RET (10q11.21)
Zespół MEN 2A
CDC73 (1q31.2) /HRPT 2
HPT-JT/FIHP/rak przytarczyc
CASR (3q13.3-3q21.1)
FHH typ 1 (mutacja inaktywująca)
GNA11 (19p31.3)
FHH typ 2 (mutacja inaktywująca)
AP2S1 (19q13.32)
FHH typ 3 (mutacja inaktywująca)
PROPONOWANE BADANIA GENETYCZNE PIERWSZEGO
RZUTU U OSÓB Z PODEJRZENIEM GENETYCZNEGO
PODŁOŻA ZABURZEŃ FUNKCJI PRZYTARCZYC
(HIPOKALCEMIA)
Proponowana diagnostyka genetyczna
Jednostka chorobowa
del 22q11
DiGeorgi, postacie łagodne
AIRE (21q22.3)
GNAS (20q13.2-13.3)
APS 1
Rzekoma niedoczynność
przytarczyc (zwłaszcza 1B)
CASR (3q13.3-3q21.1)
HYPOC 1 (mutacja aktywująca)
GNA11 (19p31.3)
HYPOC 2 (mutacja aktywująca)
PODSUMOWANIE
• Czy gruczolak przytarczyc może ulec przemianie
nowotworowej? Tak, ale nie wydaje się aby decydował o tym
tylko czas trwania choroby. W tym „czasie” muszą zaistnieć
sprzyjające warunki.
• Czy dochodzące do 5% występowanie raka przytarczyc może
być niedoszacowane? Prawdopodobnie tak. Czy można
„obserwować” nadczynność przytarczyc? Tak, ale należy
monitorować zwłaszcza te cechy kliniczne, które mogą
przemawiać za procesem złośliwym.
• Czy niedoczynność przytarczyc jest rzadką chorobą? Nie!
• Czy wynik badania genetycznego w niedoczynności przytarczyc
wpływa na dalsze postępowanie z Chorym? Tak! Zwłaszcza w
delecji 22q11 i APS.