Rozdzia³ VIII Leczenie zaka¿enia HIV
advertisement
Rozdzia³ VIII Anita Olczak Leczenie zaka¿enia HIV Próby leczenia zakażenia HIV datuje się od 1985 roku, kiedy po raz pierwszy zastosowano AZT u chorych na AIDS. W latach 1987–1991 jedyną metodą leczenia była monoterapia, która charakteryzowała się niską i krótkotrwałą skutecznością. W tym okresie poza AZT zarejestrowano drugi lek o podobnym mechanizmie działania – didanozynę (ddI). W 1995 roku ogłoszono wyniki badań Delta i ACTG 175. Wskazywały one na wyższą skuteczność terapii dwulekowej niż monoterapii. Zauważono też lepsze efekty, gdy leki podawano jednocześnie zamiast stosowanej wcześniej terapii sekwencyjnej. W tym samym roku rozpoczęto badania nad nową grupą leków hamujących proteazę HIV. Ich efektywność była tak wysoka, że zostały zarejestrowane przez FDA na przełomie 1995–1996 roku w trybie skróconym. Stanowiło to kolejny przełom w leczeniu, gdyż pozwoliło na jednoczesne stosowanie kilku leków o różnym mechanizmie działania. Już po 2 latach odnotowano spadek zachorowań i zgonów wśród chorych. W leczeniu zakażenia HIV pojawiła się era HAART (Highly Active Antyretroviral Therapy), intensywnego leczenia antyretrowirusowego (ARW). Zakażenie HIV jest obecnie postrzegane jako jedna z wielu przewlekłych chorób, która poddaje się kontroli farmakologicznej. Dzięki dużej liczbie nowych, skutecznych preparatów możliwe jest konstruowanie różnych wielolekowych schematów terapii. Postęp generuje jednak nowe problemy, które są związane z toksycznością leków, interakcjami, a zwłaszcza narastającą lekoopornością wirusa. Trwają badania zarówno nad nowymi lekami należącymi do „starych klas”, jak i lekami o innych mechanizmach działania. Do tych ostatnich należą związki blokujące wejście wirusa do komórki (inhibitory fuzji, inhibitory koreceptorów) oraz inhibitory integrazy i dojrzewania. Wskazania do leczenia i jego zasady Cel terapii Nadrzędnym celem terapii jest poprawa stanu zdrowia oraz wydłużenie życia i poprawa jego jakości w wyniku zmniejszenia ryzyka nowotworów LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 97 i zakażeń oportunistycznych. Jest to możliwe po zahamowaniu replikacji HIV do poziomów niewykrywalnych obecnie stosowanymi metodami diagnostycznymi. Terapia antyretrowirusowa w wypadku niektórych chorób definiujących AIDS jest jedyną metodą leczenia, a odpowiednio wcześnie zastosowana staje się profilaktyką tych schorzeń. Wykorzystywane dziś metody są nadal niewystarczające do eradykacji wirusa, a więc „wyleczenia” z zakażenia HIV, z powodu przeżywania wirusa w niedostępnych dla leków rezerwuarach anatomicznych i komórkowych wirusa. Pacjent leczony antyretrowirusowo stwarza mniejsze zagrożenie epidemiczne. Stężenie HIV-RNA w surowicy nie koreluje ze stężeniem HIV-RNA w innych płynach ustrojowych, takich jak nasienie, wydzielina pochwy, płyn mózgowo-rdzeniowy, dlatego też pacjent z niewykrywalną wiremią w surowicy nadal jest zakaźny. Wskazania do rozpoczêcia leczenia Decyzję o rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego podejmuje się w sposób indywidualny, uwzględniając stan kliniczny, liczbę limfocytów CD4 oraz wysokość wiremii. Jednym z najważniejszych czynników decydujących o powodzeniu terapii jest właściwe, zgodne z zaleceniami przyjmowanie leków. Dlatego tak duże znaczenie ma odpowiednie przygotowywanie pacjenta, uzyskanie jego zgody i uświadomienie współodpowiedzialności za powodzenie terapii. Pacjent musi zrozumieć, że regularne stosowanie leków gwarantuje skuteczność ich przyjmowania, utrudniając tym samym powstawanie lekooporności. Podstawowym kryterium kwalifikacji do terapii jest wystąpienie objawów zakażenia HIV. Dotyczy to pacjentów w okresie ostrego zakażenia HIV, schorzeń z kategorii B (według klasyfikacji z 1993 roku) oraz chorych na AIDS. W bezobjawowym okresie zakażenia HIV przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia bierze się pod uwagę zarówno korzyści z leczenia, jak i potencjalne zagrożenia wiążące się ze stosowaniem leków. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że optymalny moment rozpoczęcia terapii u osób bez objawów klinicznych związany jest z liczbą limfocytów CD4 pomiędzy 350/ml a 200/ml. Rozpoczynanie terapii przy wyższych wartościach w okresie bezobjawowym HIV nie daje lepszych efektów, natomiast zbyt późne włączenie leków zwiększa ryzyko rozwoju AIDS. Przy podejmowaniu decyzji dotyczącej terapii bierze się pod uwagę również tempo obniżania się liczby limfocytów CD4 i wzrostu stężenia HIV-RNA. Zwolennicy leczenia we wcześniejszych okresach zakażenia HIV zwracają uwagę na korzyści wynikające z mniejszego w tym czasie 98 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW uszkodzenia układu immunologicznego i większe możliwości jego rekonstrukcji oraz lepszą tolerancję leków, gdy są one stosowane u „zdrowszych” pacjentów. Przeciwnicy zaś przywołują ryzyko kumulacji działań niepożądanych, prowadzące do utraty motywacji do dalszego leczenia, a przede wszystkim rozwój i utrwalanie wariantów lekoopornych. Monitorowanie skutecznoœci terapii Skutecznoœæ „wirusologiczna” Podstawowe znaczenie w ocenie skuteczności mają oznaczenia stężenia HIV-RNA w surowicy krwi. Wykrywanie materiału genetycznego wirusa umożliwiają testy wykrywające HIV-RNA w stężeniach >50 kopii w 1 ml surowicy. Rekomenduje się oznaczanie wiremii przed rozpoczęciem leczenia oraz po miesiącu od rozpoczęcia terapii, a następnie po każdych kolejnych 3 miesiącach. Obniżanie HIV-RNA ma przebieg dwufazowy. Największą redukcję uzyskuje się w pierwszych tygodniach stosowania leków. Rokowniczo korzystne jest obniżenie stężenia HIV-RNA w surowicy o 0,7–1,0 log10 po pierwszym tygodniu i o 1,5–2,0 log10 po czterech tygodniach terapii. Najczęściej do poziomu poniżej detekcji (<50 kp/ml) dochodzi między 12. a 16. tygodniem. O nieskuteczności terapii świadczy obecność HIV-RNA w surowicy po 24 tygodniach leczenia lub wzrost po okresie niewykrywalności. Pewnym wyjątkiem są występujące u 20–40% skutecznie leczonych pacjentów krótkotrwałe, nieprzekraczające 200–500 kp/ml wzrosty wiremii (blips). Częściej obserwuje się to u osób, u których leczenie rozpoczęto w bardzo późnym okresie choroby. Ich podłożem jest pobudzenie replikacji w komórkach przewlekle zakażonych w wyniku bodźca immunologicznego, a nie nieskuteczność terapii. Uzyskanie niewykrywalnej wiremii ma znaczenie priorytetowe. W skomplikowanych przypadkach zakażenia wielolekoopornym wariantem wirusa, uniemożliwiającym uzyskanie tego efektu, najważniejsze jest utrzymanie możliwie najwyższej liczby limfocytów CD4. Doświadczenie kliniczne uczy, że nawet taka suboptymalna terapia wydłuża życie zakażonym HIV. Skutecznoœæ „immunologiczna” Podobnie jak w wypadku wiremii, odpowiedź limfocytów CD4 na skuteczne leczenie ARW ma przebieg dwufazowy. Najwyższy wzrost obserwuje się w pierwszych tygodniach i jest on spowodowany redystrybucją LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 99 limfocytów T z węzłów chłonnych oraz obniżeniem apoptozy. W drugiej fazie liczba limfocytów zmienia się wolniej i jest wynikiem produkcji nowych komórek. W przypadkach skutecznego leczenia liczba limfocytów CD4 wzrasta co najmniej o 50 komórek/ml po 2 miesiącach oraz o 100–150 komórek/ ml surowicy w ciągu roku. Problemowa jest sytuacja pacjentów, u których mimo prawidłowej i trwałej odpowiedzi wirusologicznej nie obserwuje się przyrostu limfocytów CD4. W wielu takich przypadkach odbudowa układu immunologicznego jest niemożliwa, ale często pacjenci ci pozostają w dobrym i poprawiającym się stanie klinicznym i nie są predysponowani do zakażeń oportunistycznych. Częściej dotyczy to osób w starszym wieku, ze skrajnie niską liczbą limfocytów T CD4 przed leczeniem oraz narkomanów dożylnie przyjmujących środki odurzające. U dzieci i młodzieży dość często występuje zjawisko odwrotne – bardzo efektywnej odpowiedzi immunologicznej towarzyszy niepełna skuteczność wirusologiczna. Skutecznoœæ kliniczna Korzystny wpływ terapii na stan kliniczny pacjenta jest konsekwencją poprawy wirusologicznej i immunologicznej. Wiąże się to z ustąpieniem objawów choroby i brakiem nawrotów zakażeń oportunistycznych. Z drugiej strony nie zawsze jednak rozwój lub zaostrzenie zakażenia oportunistycznego lub pogorszenie stanu klinicznego świadczą o braku skuteczności leczenia, gdyż mogą one być spowodowane rekonstrukcją immunologiczną. Zespół rekonstrukcji immunologicznej jest pośrednim dowodem skuteczności terapii. Zasady terapii wielolekowej Szczególne znaczenie ma wybór pierwszej terapii, ponieważ determinuje on dalszy przebieg leczenia. Właściwie planowana terapia ARW uwzględnia zarówno skuteczność i bezpieczeństwo, jak i zachowanie alternatywnych możliwości leczenia w sytuacji konieczności wprowadzenia późniejszych zmian. Konsekwencją narastającej liczby zakażeń lekoopornymi szczepami HIV wśród nowo wykrytych pacjentów jest zalecenie oznaczania lekooporności wirusa w ramach wstępnej diagnostyki. Wykonywanie kosztownych testów genotypowania przed leczeniem wbrew pozorom obniża całkowity koszt terapii, umożliwiając „terapię 100 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW celowaną”. O wyborze leków decydują także wiek i płeć pacjenta, współistniejące schorzenia, obciążenia rodzinne i planowanie potomstwa. Obecnie standardem jest stosowanie zestawu leków złożonych z dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) w połączeniu z jednym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorem proteazy HIV (IP), wzmocnionym małą dawką RTV. Wyjątkowo terapię można rozpocząć odpowiednio dobranym zestawem złożonym z trzech nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Tak skonstruowane schematy lekowe są pod względem skuteczności wirusologicznej równoważne, chociaż często rekomenduje się IP/r jako leczenie z wyboru w zaawansowanym okresie choroby, a zwłaszcza u osób z bardzo wysoką wiremią. Wyniki badań klinicznych nie potwierdzają jednak wyższej skuteczności IP w porównaniu z NNRTI zarówno u pacjentów z niską liczbą CD4, jak i z wysoką wiremią. Wobec porównywalnej skuteczności rekomendowanych połączeń znaczenie mają toksyczność wczesna i późna, wygoda w dawkowaniu, tolerancja oraz zachowanie możliwości leczenia w przyszłości. Nie bez znaczenia są też współistniejące obciążenia, takie jak: przewlekłe zapalenia wątroby, cukrzyca, zaburzenia lipidowe, czynność nerek, oraz stosunek do posiadania potomstwa i konieczność stosowania innych leków. Leczenie rozpoczyna się jednocześnie wszystkimi lekami, w pełnej zalecanej dawce. Wyjątkiem od tej zasady jest NVP, którą ze względu na bezpieczeństwo w początkowym okresie stosuje się w obniżonej dawce. Schematy terapii ARW z inhibitorami proteazy HIV Inhibitory proteazy HIV w po³¹czeniu z rytonawirem Jak wspomniano wcześniej, obecnie rekomenduje się stosowanie większości inhibitorów proteazy HIV z małą dawką rytonawiru. Zdolność RTV do hamowania aktywności metabolicznej cytochromu CYP3A4 poprawia parametry farmakokinetyczne wszystkich leków tej klasy z wyjątkiem nelfinawiru. W konsekwencji stają się one skuteczniejsze, łatwiejsze w dawkowaniu i mają wyższą barierę genetyczną. Inhibitory proteazy HIV niewzmocnione RTV Nelfinawir, fosamprenawir i atazanawir są zalecane jako terapia alternatywna wobec wzmocnionych rytonawirem leków tej klasy. Obecnie są one rzadziej stosowane z powodu skomplikowanego dawkowania, większej liczby tabletek i niejasnej farmakokinetyki. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 101 Schematy terapii ARW z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy Wykazują one podobną skuteczność jak inhibitory proteazy HIV przy jednocześnie wygodniejszym dawkowaniu, lepszej tolerancji i mniejszym ryzyku działań niepożądanych. Od kilku lat najbardziej rekomendowanym połączeniem jest EFV + 2 NRTI. U kobiet w wieku rozrodczym WHO rekomenduje stosowanie newirapiny, która wykazuje podobną jak efawirenz skuteczność, ale jest bezpieczna dla płodu we wszystkich okresach ciąży. Terapia z³o¿ona z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy W wyjątkowych sytuacjach leczenie ARW może być rozpoczęte zestawem AZT + 3TC + ABC. W ten sposób oszczędza się pozostałe klasy leków, które mogą być wykorzystane w przyszłości. Jest to jedyne połączenie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, tworzące skuteczny schemat terapeutyczny. Nie zaleca się takiego sposobu leczenia przy wysokich wyjściowych stężeniach wiremii. Po³¹czenia „oszczêdzaj¹ce” nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Połączenia złożone z IP + NNRTI stanowią atrakcyjną propozycję, aczkolwiek ich zastosowanie prowadzi do utraty możliwości wykorzystania ich w przyszłych terapiach. W konsekwencji zestawy te nie są rekomendowane w terapii początkowej. Mają one zastosowanie u chorych z przeciwwskazaniami do NRTI. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Obecnie w terapii ARW zaleca się następujące połączenia leków tej klasy: AZT + 3TC lub FTC Zarówno AZT + 3TC, jak i AZT + FTC charakteryzują się wysoką skutecznością terapeutyczną. Leczenie mogą utrudniać objawy niepożądane związane z AZT. Należą do nich powikłania hematologiczne oraz późno ujawniające się objawy uszkodzenia mitochondriów. Utrata skuteczności połączenia AZT + 3TC zwykle jest wynikiem mutacji w pozycji M184V, warunkującej oporność na 3TC i FTC. Utrzymanie suboptymalnej terapii AZT/3TC prowadzi do kumulacji TAM (thymidyne analog mutations, czyli zespół mutacji powstających w genomie wirusa, 102 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW powodujący jego oporność w stosunku do analogów tymidyny) i warunkuje selekcję wariantu opornego na inne leki tej klasy. TDF + 3TC lub FTC Połączenie tenofowiru z FTC lub 3TC charakteryzuje się porównywalną skutecznością, jest jednak bezpieczniejsze niż połączenia z AZT. ABC + 3TC lub FTC Leki wykorzystywane w tych połączeniach są słabymi inhibitorami ludzkiej γ-polimerazy DNA, co decyduje o ich niewielkim wpływie na mitochondria. Nieskuteczność wirusologiczna w czasie leczenia ABC/3TC jest najczęściej rezultatem mutacji w pozycji M184V lub L74V oraz rzadziej K65R. Najpoważniejszym mankamentem połączeń zawierających ABC są reakcje nadwrażliwości. d4T + 3TC lub FTC Stawudyna jest obecnie lekiem zalecanym jedynie jako terapia alternatywna, wyłącznie u pacjentów z przeciwwskazaniami do AZT, którzy wymagają leczenia analogami tymidyny. ddI + 3TC lub FTC W połączeniu z efawirenzem leki mogą być stosowane raz dziennie. Profil lekooporności jest podobny jak przy połączeniu ABC + 3TC. Toksyczność tego zestawu warunkuje ddI, co może być przyczyną zapalenia trzustki, obwodowej symetrycznej polineuropatii oraz lipoatrofii i kwasicy mleczanowej. Wskazania do zmiany leczenia Zmiany leków często są konieczne z powodu działań niepożądanych, objawów nietolerancji, niewygodnego dawkowania czy też braku skuteczności. Dotyczy to połowy chorych w ciągu pierwszych 2 lat terapii. Liczba leków antyretrowirusowych oraz ich połączeń jest ograniczona. W wypadku nietolerancji i działań niepożądanych wymienia się tylko ten składnik terapii, który jest za nie odpowiedzialny. Poważne działania niepożądane, takie jak: reakcje nadwrażliwości, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek czy kwasica mleczanowa, są wskazaniem do przerwania terapii. Nowe leki włącza się dopiero po ustąpieniu objawów i normalizacji wyników badań laboratoryjnych. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 103 Nieskutecznoœæ wirusologiczna Zmiana pierwszej nieskutecznej terapii Każda zmiana leczenia z powodu nieskuteczności wymaga doświadczenia, które zmniejsza ryzyko błędnych decyzji. Częstą przyczyną wzrostu wiremii są subterapeutyczne stężenia leków w surowicy z powodu zaburzeń wchłaniania, interakcji z innymi lekami lub zbyt małej w stosunku do masy ciała dawki, rzadziej zaś mutacje warunkujące lekooporność wirusa. Nieskuteczna terapia antyretrowirusowa oraz tak zwana terapia suboptymalna wiąże się z ryzykiem powstawania i selekcjonowania wariantu lekoopornego. W większości przypadków niepowodzenia wirusologicznego pierwszej terapii zasadą jest włączenie leku innej klasy, np. wymiana NNRTI na IP oraz dwóch wcześniej niestosowanych lub wybranych na podstawie wyników oznaczeń lekooporności nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Zmiany kolejnej nieskutecznej terapii Zmiany leczenia z powodu kolejnych niepowodzeń wymagają doboru optymalnej terapii na podstawie oceny lekooporności wirusa. W najbardziej skomplikowanych przypadkach zaleca się najnowsze, skuteczne wobec szczepów opornych, inhibitory proteazy HIV: tipranawir lub duranawir w połączeniu z rytonawirem oraz dwoma aktywnymi NRTI. Korzystne jest także dodanie leku blokującego fuzję wirusa i komórki docelowej. Gdy nie można stworzyć z dostępnych leków skutecznego wirusologicznie schematu, alternatywą jest stosowanie monoterapii lamiwudyną lub leczenie pacjenta w ramach badań klinicznych nad skutecznością nowych leków ARW. Charakterystyka leków ARW W terapii antyretrowirusowej wykorzystuje się leki należące do czterech klas: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI i NtRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteazy HIV (IP) oraz inhibitory fuzji (IF). Inhibitory odwrotnej transkryptazy Inhibitory odwrotnej transkryptazy dzielą się na trzy grupy: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) oraz nienukleozydowe inhibitory od104 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW wrotnej transkryptazy (NNRTI). Różnią się one mechanizmem działania, właściwościami farmakologicznymi i budową biochemiczną. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI i NtRTI) Pochodne nukleozydów są najstarszą klasą leków antyretrowirusowych. Mimo że od wprowadzenia pierwszego leku tej klasy minęło 20 lat, ich znaczenie w terapii antyretrowirusowej jest nadal istotne. Stanowią one element składowy wszystkich rekomendowanych schematów lekowych. Grupa ta systematycznie się powiększa. Nowe preparaty charakteryzują się korzystniejszym profilem farmakokinetycznym, mniejszą toksycznością i wyższą skutecznością. Dotychczas zarejestrowano siedem analogów nukleozydowych, jeden nukleotydowy oraz cztery preparaty złożone. Wiele nowych leków pozostaje w badaniach klinicznych. Syntetyczne nukleozydy, wykorzystując enzymy komórkowe, ulegają fosforylacji do aktywnych metabolitów, a następnie konkurują z fizjologicznymi nukleotydami w procesie transkrypcji. Wbudowanie „fałszywego” nukleotydu do tworzącego się prowirusowego DNA uniemożliwia powstawanie wiązań fosfodwuestrowych stabilizujących podwójną nić DNA i powoduje przedwczesne zakończenie jego syntezy. Analogi nukleotydowe (NtRTI) są monofosforanami nukleozydów, po fosforylacji do dwufosforanów kompetycyjnie hamują enzym i, podobnie jak NRTI, blokują elongację wirusowej nici DNA. W odróżnieniu od NRTI aktywność uzyskują po jednostopniowej fosforylacji. NRTI są na ogół dobrze tolerowane. Do najczęstszych objawów niepożądanych, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, należą: bóle głowy, objawy żołądkowo-jelitowe (uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nudności, wymioty i biegunki) oraz uczucie zmęczenia. Dolegliwości ze strony układu pokarmowego zazwyczaj ustępują po leczeniu objawowym. NRTI są również przyczyną poważnych, odległych i często nieodwracalnych działań toksycznych, takich jak uszkodzenie szpiku, kwasica mleczanowa, polineuropatia, miopatia. Podłożem tych działań niepożądanych jest uszkodzenie mitochondriów. Dawkowanie nie jest skomplikowane, większość z nich można stosować raz na dobę. Abakawir (ABC, Ziagen) Jest syntetycznym analogiem guaniny, jednym z najsilniejszych leków tej klasy. In vitro wykazuje aktywność w stosunku do HIV-1 i HIV-2. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 105 Różni się strukturalnie od innych leków tej klasy. We wnętrzu komórki ulega przemianie do trójfosforanu karbowiru. Aktywny metabolit konkuruje z fizjologicznym dGTP w procesie inkorporacji do prowirusowego DNA. Abakawir jest słabym inhibitorem ludzkich polimeraz: α, β i γ. Ma zastosowanie w leczeniu przewlekłego zakażenia HIV oraz profilaktyce poekspozycyjnej. Charakteryzuje się dużą, niezależną od posiłków biodostępnością (83%), penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając 27–33% stężenia w surowicy. Okres półtrwania wynosi 1,5 godziny w surowicy i ponad 12 godzin w komórkach, co daje możliwość stosowania leku raz na dobę. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym są występujące u 4–6% pacjentów reakcje nadwrażliwości. Największe ryzyko dotyczy pierwszych 6 tygodni leczenia i jest ono wyższe przy ponownym przyjęciu leku, nawet jeśli wcześniej był on dobrze tolerowany. Nadwrażliwość na ABC jest najprawdopodobniej uwarunkowana genetycznie i wiąże się z halotypem B 5701. Objawy alergizacji przebiegają z dusznością, gorączką, bólami mięśni i gardła, natomiast wysypki występują w 70% przypadków. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost AlAT, AspAT, kinazy kreatyninowej oraz eozynofilię i limfopenię. Abakawir jest bezwzględnie przeciwwskazany u chorych z alergią na lek. Przebieg reakcji nadwrażliwości bywa burzliwy, a nawet zagrażający życiu. Śmiertelność ocenia się na 0,03%. Ryzyko reakcji nadwrażliwości jest wyższe u chorych w okresie ostrego zakażenia HIV (18%), dlatego nie jest on rekomendowany do leczenia tej grupy chorych. Azydotymidyna (AZT, ZVD, Retrovir) Azydotymidyna jest najstarszym lekiem ARW. Nadal jednak stanowi ważną komponentę wielu schematów leczniczych zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Charakteryzuje się dobrą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga wysokie stężenia (68% u dzieci, 60% u dorosłych). Przenika przez łożysko do płynu owodniowego, tkanek płodu i mleka. Azydotymidyna jest lekiem z wyboru w profilaktyce poekspozycyjnej i zakażeń wertykalnych. Rzadko powoduje osłabienie, bezsenność, bóle głowy, brzucha i jest lekiem najczęściej dobrze tolerowanym. Dolegliwości ustępują samoistnie i nie mają znaczenia klinicznego. Najpoważniejsze działania niepożądane to sporadycznie występujące w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia uszkodzenie szpiku oraz toksyczny wpływ na mitochondria. 106 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Didanozyna (ddI, Videx) Didanozyna jest syntetyczną pochodną inozyny. Charakteryzuje się umiarkowaną biodostępnością, ocenianą na 30–40%. Obecność pokarmu zmniejsza wchłanianie leku o 27–47%, dlatego lek należy przyjmować co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania w surowicy (1,5 godziny) i komórkach (25–40 godzin). Produkowany jest w postaci buforowanych tabletek do żucia, buforowanego proszku do sporządzania roztworów, a od 2000 roku również w postaci kwasoopornych kapsułek. Wprowadzenie ostatniej spośród wymienionych form spowodowało poprawę tolerancji leku i zmniejszyło częstość działań niepożądanych. Poważne działania niepożądane ddI to zapalenie trzustki, polineuropatia obwodowa, kwasica mleczanowa. Stawudyna (d4T, Zerit) Analog tymidyny zwykle jest dobrze tolerowany, niewiele objawów niepożądanych występuje w początkowym okresie leczenia. Skuteczność leku potwierdziły wyniki licznych badań klinicznych – w efekcie stawudyna stała się lekiem chętnie stosowanym. Obecnie ze względu na toksyczność jest stosowana jedynie wyjątkowo. Spośród wszystkich analogów nukleozydowych jest najsilniejszym inhibitorem γ-polimerazy DNA i powoduje toksyczne zmiany w mitochondriach, co jest przyczyną licznych objawów niepożądanych. Lamiwudyna (3TC, Epivir) Lamiwudyna jest syntetycznym analogiem cytydyny o aktywności w stosunku do HIV i HBV. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością. Po podaniu doustnym osiąga stężenie w surowicy sięgające 86% i niską, ale wystarczającą do zahamowania replikacji HIV, penetracją do OUN, ocenianą na 10%. Okres półtrwania w surowicy wynosi 5–7 godzin oraz 18–22 godzin w komórkach. Może być stosowana w jednej dawce dobowej. Lamiwudyna jest również składnikiem preparatów złożonych Combivir (AZT + 3TC), Trizivir (AZT + 3TC + ABC), Kivexa (ABC + 3TC) i jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków antyretrowirusowych. W porównaniu z innymi analogami nukleozydów jest słabszym inhibitorem transkryptazy i charakteryzuje się niską barierą genetyczną. Rozwój punktowych mutacji M184V obserwuje się już po kilku tygodniach monoterapii lamiwudyną lub suboptymalnej terapii złożonej. Wariant HIV LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 107 z mutacją M184V wykazuje oporność na 3TC, FTC oraz niemającą klinicznego znaczenia obniżoną wrażliwość na ABC i ddI. Jednocześnie wzrasta wrażliwość szczepu na analogi tymidynowe (AZT i d4T) i tenofowir. Mutacja M184V powoduje zmniejszenie zdolności replikacyjnej wirusa. Wykorzystuje się to u chorych z wielokrotnymi niepowodzeniami w terapii i obecnością wielolekoopornego szczepu HIV. Zastosowanie w tych przypadkach 3TC monoterapii pozwala na utrwalenie mutacji M184V, zmniejsza replikację wirusa i pozwala na utrzymanie stabilnej liczby limfocytów CD4. Lamiwudyna jest lekiem o minimalnej toksyczności. U chorych ze współistniejącym zakażeniem HBV powinna być stosowana w połączeniu z innymi lekami o skuteczności przeciwko HBV. Emtrycytabina (FTC, Emtriva) Lek jest podobnym biochemicznie do lamiwudyny analogiem cytydyny o aktywności w stosunku do HBV i HIV. Po podaniu doustnym, niezależnie od posiłku, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po 1–2 godzinach. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością (93%) oraz długim okresem półtrwania w surowicy (10 godzin) i komórkach (39 godzin), w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza. Łatwo przenika do tkanek. W nasieniu osiąga wyższe stężenia niż w surowicy, brakuje natomiast wyników badań oceniających penetrację leku do płynu mózgowo-rdzeniowego i mleka. Eliminacja przez nerki odbywa się zarówno w procesie przesączania kłębkowego, jak i aktywnej sekrecji kanalikowej. FTC jest lekiem o niewielkiej toksyczności. W początkowym okresie może powodować nudności i biegunkę, rzadziej zawroty i bóle głowy, astenię lub wysypkę. Objawy te mają zwykle umiarkowane nasilenie i jedynie u 1% pacjentów są przyczyną odstawienia leku. Może on również powodować hyperpigmentację skóry, której patomechanizm jest nieznany. Przebarwienia najczęściej pojawiają się na dłoniach i stopach. Emtrycytabina, podobnie jak 3TC, charakteryzuje się niską barierą genetyczną, co w wypadku terapii suboptymalnej skutkuje wytworzeniem mutacji M184V. Tenofowir DF (TDF, Viread) TDF jest acyklicznym nukleotydowym analogiem adenozyny o zdolności hamowania replikacji HIV oraz HBV. Produkowany w postaci rozpusz108 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW czalnego fumaranu dizoproksylu o wyższej w porównaniu z tenofowirem biodostępności. Po przyjęciu doustnym pod wpływem enzymów jelitowych ulega on przemianie do tenofowiru, a następnie ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnego farmakologicznie dwufosforanu TDF. Z białkami surowicy wiąże się w minimalnym stopniu (>0,7%). Biodostępność leku wynosi 25%, gdy jest przyjmowany na czczo, oraz 40% w obecności wysokotłuszczowego posiłku. Okres półtrwania wynosi 12–18 godzin w surowicy i >60 godzin w komórce. TDF jest wydalany w 80% z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Wydalenie przez nerki odbywa się na drodze przesączania kłębowego i aktywnego wydalania cewkowego. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym TDF, podobnie jak innych analogów nukleotydowych, jest uszkodzenie nerek przypominające zespół Fanconiego z białkomoczem, normoglikemiczną glikozurią, hypofosfatemią i obniżeniem stężenia kwasu moczowego, sporadycznie prowadzące do ostrej niewydolności nerek. Ryzyko tych powikłań jest wyższe u chorych z niską masą ciała i inną współistniejącą chorobą nerek. Przed włączeniem TDF zaleca się ocenę klirensu kreatyniny według równania Cockrofta-Gaulta: CrCl u mężczyzn = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg 72 x stężenie kreatyniny w surowicy U kobiet wartość należy pomnożyć przez współczynnik 0,85. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych przyjmujących leki wydalane drogą aktywnej sekrecji kanalikowej (cidofowir, adefowir, walacylowir, walagancyklowir, acyclowir, gancylowir i FTC). U osób z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min należy wydłużyć odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami leków. Tenofowir jest lekiem dobrze tolerowanym, w badaniach klinicznych częstość działań była porównywalna z placebo. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV odstawienie TDF, 3TC lub FTC wiąże się z ryzykiem nagłego, ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych w okresie kilku miesięcy po zakończeniu stosowania tych leków. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Preparaty te hamują aktywność odwrotnej transkryptazy poprzez bezpośrednie i niekompetytywne połączenie z enzymem, co powoduje całkowite zablokowanie jego centrum katalitycznego, uniemożliwiając połączenie LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 109 z nukleotydami i zmniejszając polimeryzację. W odróżnieniu od NRTI leki te nie wymagają aktywacji we wnętrzu komórki. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy charakteryzują się niską barierą genetyczną, co umożliwia rozwój mutacji, jeśli są stosowane w monoterapii lub suboptymalnej terapii złożonej. Punktowa mutacja w pozycji K103N powoduje krzyżową oporność HIV w stosunku do wszystkich leków tej klasy. Skuteczność NNRTI jest niższa w porównaniu z inhibitorami proteazy HIV, są one jednak rekomendowane w leczeniu antyretrowirusowym i stanowią istotną komponentę terapii ARW. Wyniki licznych randomizowanych badań potwierdziły skuteczność nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy zarówno u chorych wcześniej nieleczonych, jak i tych, u których wymieniano inhibitor proteazy HIV na newirapinę lub efawirenz. Między 1996 a 1998 rokiem zarejestrowano trzy leki tej klasy: newirapinę, delawirydynę i efawirenz. Delawirydynę wycofano w Europie w 1999 roku z powodu niewystarczającej liczby badań potwierdzających skuteczność leku. Obecnie stosuje się newirapinę i efawirenz. Newirapina (NVP, Viramune) Newirapina w połączeniu z ddI + AZT jest najstarszą kombinacją HAART. Badania nad skutecznością tego zestawu leków u pacjentów z niską liczbą limfocytów CD4, które prowadzono od 1993 roku, wykazały wyższą skuteczność w porównaniu z monoterapią lub terapią z udziałem dwóch leków. Wyniki późniejszych badań wykazały podobną skuteczność NVP i EFV oraz porównywalną skuteczność z inhibitorami proteazy HIV. Lek charakteryzuje się wysoką biodostępnością, bardzo dobrą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego (>45%) oraz długim okresem półtrwania w surowicy (25–30 godzin). Po podaniu doustnym, niezależnie od posiłku wchłania się w 93%. Newirapina jest metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4, którego jest induktorem. Zmienia biodostępność m.in. doustnych środków antykoncepcyjnych, ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV, ryfampicyny i metadonu. Przeciwwskazaniem do stosowania newirapiny jest ciężkie uszkodzenie wątroby oraz wysoka liczba limfocytów CD4 (>250 k/ml u kobiet i >400 k/ml u mężczyzn). Modyfikacji nie wymaga dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek. Najważniejsze działania niepożądane to reakcje alergiczne, które są przyczyną odstawienia leku u 7% pacjentów. Wysypka występuje u 15–20%, do rzadkości należą, wymagające natychmiastowego przerwania leczenia, ciężkie, alergiczne zapalenia skóry (4%) lub występujący sporadycznie ze110 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW spół Stevensa-Johnsona. We wszystkich przypadkach reakcji alergicznych konieczna jest ocena hepatologiczna z powodu częstego współistnienia toksycznego uszkodzenia wątroby. W porównaniu z inhibitorami proteazy HIV i efawirenzem newirapina ma korzystniejszy wpływ na profil lipidów. Efawirenz (EFV, Stocrin, Sustiva) Jest pierwszym NNRTI, który uzyskał wysoką ocenę skuteczności w porównaniu z inhibitorami proteazy HIV zarówno w leczeniu pacjentów, u których po raz pierwszy zastosowano terapię ARW, jak też u chorych z wcześniejszymi niepowodzeniami. W badaniach klinicznych jest często stosowany jako lek porównawczy. Biodostępność leku wynosi 40–45% po przyjęciu na czczo, posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa wchłanianie o 39% leku w postaci tabletek i o 79% w postaci kapsułek. Ponad 99% wiąże się z białkami, słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga 0,25–1,2% stężenia w surowicy. Okres półtrwania w surowicy wynosi 36–100 godzin. Metabolizowany w wątrobie w układzie cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2B6), jest induktorem i jednocześnie słabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, co ma istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest niekorzystny wpływ na czynność CUN. Objawy najczęściej pojawiają się od 1. dnia leczenia i u większości pacjentów ustępują po upływie miesiąca. W tym czasie u ponad połowy pacjentów występują zaburzenia snu (bezsenność, koszmarne sny, trudności w zasypianiu), zaburzenia koncentracji uwagi, pamięci, halucynacje, depersonalizacja, euforia lub depresja, zmienność nastroju, nadmierna senność, zaburzenia procesów myślenia. Rzadko obserwuje się ciężkie depresje lub psychozy, co zmusza 2–5% pacjentów do rezygnacji z leczenia efawirenzem. W celu złagodzenia objawów lek przyjmuje się tuż przed snem i na czczo. Pacjent przed leczeniem powinien być poinformowany o możliwości wystąpienia takich objawów, jak również o synergistycznym działaniu alkoholu i środków psychoaktywnych w generowaniu zaburzeń psychicznych. Alkohol i środki psychoaktywne mogą nasilać działania uboczne EFV, o czym należy informować pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Łagodne i ustępujące samoistnie wysypki obserwuje się u 15–27% chorych średnio po 11 dniach stosowania leku, sporadycznie powikłaniem leczenia jest zespół Stevensa-Johnsona. Wzrost aktywności aminotransLECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 111 feraz częściej dotyczy osób ze współistniejącym zakażeniem HCV lub leczonych innymi hepatotoksycznymi lekami. Innym typowych objawem niepożądanym EFV jest ginekomastia, która może być przyczyną dolegliwości bólowych. W tych przypadkach, jeśli jest to możliwe, zaleca się zamianę EFV na newirapinę. W czasie leczenia efawirenzem obserwuje się wzrost stężenia trójglicerydów i cholesterolu całkowitego. Lek ze względu na teratogenny wpływ na płód jest bezwzględnie przeciwwskazany w 1. trymestrze ciąży i nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym. Bezpieczeństwo leku w późniejszych okresach ciąży nie zostało określone. Zaleca się stosowanie na czczo lub po niskotłuszczowym posiłku, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, co zmniejsza nasilenie objawów ze strony OUN. Inhibitory proteazy HIV (IP) Proteaza HIV jest enzymem o charakterze endopeptydazy i jej rola polega na rozszczepieniu prekursorowego polipeptydu, kodowanego przez gen gag-pol, na białka rdzeniowe wirusa p6, p7, p17, p24 oraz białka prekursorowe enzymów. W wyniku zahamowania proteazy HIV potomne cząstki wirusa są niedojrzałe i pozbawione zakaźności. Inhibitory proteazy HIV zrewolucjonizowały leczenie zakażenia HIV i stanowią ważną komponentę HAART. Wszystkie inhibitory proteazy HIV są metabolizowane w wątrobie przez różne izoenzymy cytochromu P450, co jest przyczyną różnorodnych interakcji, jakie zachodzą pomiędzy IP a innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie. Stosowanie innych leków wymaga znajomości wzajemnych interakcji. Rytonawir (RTV, Norvir) Jeden z najstarszych leków antyretrowirusowych zalecany w terapii dorosłych i dzieci od 1. miesiąca życia. Wykazuje wysoką aktywność w stosunku do HIV-1 i w mniejszym stopniu do HIV-2. Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 2–4 godzin, w 98–99% wiąże się z białkami surowicy i słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego. Obecnie rytonawir odgrywa bardzo ważną rolę w terapii ARW i jest wykorzystywany w celu wzmocnienia działania innych leków tej klasy. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu 3A4, należącego do układu cytochromu P450 w wątrobie i przewodzie pokarmowym, który 112 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW metabolizuje wiele innych leków, w tym inhibitory proteazy HIV. Dodanie małej, subterapeutycznej dawki tego leku do innego inhibitora proteazy HIV powoduje poprawę jego właściwości farmakokinetycznych, umożliwiając redukcję ilości, jak i wielkości dawek. Jedynie w przypadku nelfinawiru połączenie z RTV nie jest zalecane, ponieważ nie wiąże się to ze znaczącym wzrostem stężenia nelfinawiru w surowicy. Z powodu wpływu na aktywność metaboliczną cytochromu P450 lista leków, których nie można stosować łącznie z RTV, jest długa. Obecnie ze względu na działania niepożądane nie stosuje się RTV w pełnej dawce terapeutycznej Nelfinawir (NLV, Viracept) Metylosulfan nelfinawiru jest inhibitorem proteazy HIV, stosowanym zarówno w leczeniu przewlekłego zakażenia HIV, jak i w profilaktyce poekspozycyjnej oraz u kobiet w ciąży. Hamuje replikację HIV-1 i HIV-2. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie po upływie 2–4 godzin, w 98% wiąże się z białkami surowicy i praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizowany jest w wątrobie przez liczne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP2C19. Okres półtrwania w surowicy u osób powyżej 13. roku życia wynosi 3,5–5 godzin, natomiast u młodszych okres eliminacji wydłuża się dwu-, a nawet trzykrotnie. Nelfinawir jest lekiem zazwyczaj dobrze tolerowanym, najczęstszym objawem niepożądanym są biegunki (10–30% przypadków) i nudności. Zaleca się ostrożność u chorych z poważnymi schorzeniami wątroby. Stosowanie innych leków w połączeniu z nelfinawirem wymaga znajomości wzajemnych interakcji. W przypadku leków metabolizowanych w wątrobie, między innymi inhibitorów reduktazy HMG-CoA, pochodnych ergotaminy i rifampicyny, wzrasta ryzyko ich toksyczności. Podobnie jak inne inhibitory proteazy HIV, powoduje zaburzenia metabolizmu lipidów i glukozy, zwiększa ryzyko krwawień u pacjentów z hemofilią. Sakwinawir (SQV, Invirase, Forovase) Metanosulfan (mezylan) sakwinawiru jest najstarszym peptydowym inhibitorem proteazy HIV. Biodostępność sakwinawiru jest niewielka, wynosi 4% po podaniu doustnym i dlatego może być on stosowany wyłącznie w połączeniu z małą dawką RTV. Podobnie jak większość IP, wiąże się w 97% z białkami su- LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 113 rowicy krwi, praktycznie nie penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie po upływie około 3 godzin, okres półtrwania w surowicy wynosi 1–2 godzin. Atazanawir (ATV, Reyataz) ATV jest silnym, selektywnym azapeptydowym inhibitorem proteazy HIV, który może być stosowany raz na dobę. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w czasie 2–2,5 godzin. Optymalna absorpcja leku następuje w obecności kwasu żołądkowego i posiłku. Słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego i nasienia. Niezależnie od stężenia w 86% wiąże się z białkami surowicy krwi. Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UDP-glukonylotransferazy. Atazanawir jest na ogół dobrze tolerowany; typowym, występującym u większości osób działaniem niepożądanym jest wzrost stężenia wolnej bilirubiny z powodu zahamowania transferazy UDP-glukonylotransferazy. Ponadto dość często obserwuje się w EKG wydłużenie odcinka P-R lub blok przedsionkowo-komorowy I stopnia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. W odróżnieniu od pozostałych IP nie wpływa niekorzystnie na przemiany lipidów. Ze względu na interakcje obniżające stężenie ATV może być stosowany jedynie po wzmocnieniu RTV, jeśli jest podawany łącznie z EFV lub TDF. Obniżenie stężenia ATV powodują także inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H-2, leki zmniejszające kwasowość treści żołądkowej oraz leki buforowane (Videx). Lopinawir/Rytonawir (LPV/r, Kaletra) Jest to pierwszy lek antyretrowirusowy będący połączeniem dwóch inhibitorów proteazy HIV. Może być stosowany w leczeniu zakażenia HIV u dorosłych i dzieci od 7. miesiąca życia. W odróżnieniu od kapsułek lek w tabletkach może być przyjmowany niezależnie od posiłków, przechowywany w temperaturze pokojowej i nie wymaga zmiany dawkowania w połączeniu z NNTRI. W preparacie wykorzystuje się aktywność przeciwwirusową lopinawiru, a RTV powoduje poprawę parametrów farmakokinetycznych. LPV/r wykazuje silne działanie hamujące replikację HIV zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u tych, u których leczenie innymi lekami było nieskuteczne. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie osiąga w czasie 4 godzin, w 98–99% łączy się z białkami surowicy. W postaci metabolitów jest wydalany w 83% z kałem. 114 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW W czasie leczenia dość często występują bóle brzucha, nudności, wymioty, sporadycznie objawy te mogą być spowodowane zapaleniem trzustki. Powikłanie częściej występuje u chorych z zaburzeniami metabolizmu lipidów i współistniejącą hypertrójglicerydemią. Leczenie LPV/r ma wpływ na metabolizm lipidów oraz glukozy. Zaburzenia lipidowe występują u 20% pacjentów, rzadziej pogorszeniu ulega tolerancja glukozy i wzrasta ryzyko rozwoju lub zaostrzenie wcześniej istniejącej cukrzycy. Jednym z istotnych, odległych powikłań terapii jest redystrybucja tkanki tłuszczowej, która jest jednym z objawów zespołu lipodystrofii (LD HIV). U chorych z hemofilią wzrasta ryzyko krwawień. LPV/r można stosować raz dziennie u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. Takiego dawkowania nie zaleca się u dzieci i u pacjentów z niepowodzeniami wcześniejszych terapii. Fosamprenawir (FPV, Telzir) Jest produkowany w postaci proleku, który pod wpływem enzymów nabłonka jelit ulega przemianie do amprenawiru. Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenie po 1,5–4 godzinach. Do najczęstszych działań niepożądanych fosamprenawiru należą bóle brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy, uczucie zmęczenia oraz wysypki ze sporadycznie (<1%) występującym zespołem Stevensa-Johnsona. Ciężkie zmiany skórne są wskazaniem do przerwania leczenia. Względnym przeciwwskazaniem do leczenia fosamprenawirem jest alergia na sulfonamidy, natomiast bezwzględnym – alergia na amprenawir. Podobnie jak inne leki tej klasy, fosamprenawir może mieć wpływ na metabolizm lipidów i glukozy. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa leku u dzieci. Tipranawir (TPV, Aptivus) Tipranawir jest pierwszym niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV. Wykazuje skuteczność w stosunku do szczepów z obecnością UPAM (universal protease-associated mutations): L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V, L90M, które powodują oporność w stosunku do wszystkich starszych inhibitorów proteazy HIV. Aktywność leku jest jednak ograniczona, gdy współistnieją co najmniej trzy mutacje UPAM. Obniża stężenia LPV, APV, SQV, natomiast w połączeniu z ddI konieczny jest kilkugodzinny odstęp pomiędzy podaniem tych leków. Korzystne LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 115 efekty uzyskuje się w połączeniu z ENV. Podobnie jak w innych terapiach ratunkowych, skuteczność jest tym wyższa, im więcej pozostało aktywnych leków do wykorzystania. Toksyczność jest podobna jak w wypadku innych leków tej klasy. Głównymi problemami są znaczna hepatotoksyczność oraz niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidów i węglowodanów. Nie bez znaczenia są też objawy nietolerancji leku: nudności (5%), biegunki (4–10%), bóle brzucha, bóle głowy, uczucie zmęczenia. Wysypki skórne częściej występują u kobiet (13% vs 8%). Musi być stosowany łącznie z RTV, co również wpływa na działania niepożądane. Duranawir (TMC114) Niepeptydowy inhibitor proteazy HIV. Zarejestrowany do leczenia zakażenia HIV w USA u dorosłych, natomiast w Europie stosowany zgodnie z zasadami rozszerzonego dostępu. Zaleca się go w terapii poprzedzonej wieloma niepowodzeniami i lekoopornością na inne inhibitory proteazy HIV. W badaniach in vivo i in vitro skuteczny w stosunku do HIV-1 opornego na inne inhibitory proteazy. Podobnie jak inne zalecane w terapii ratunkowej leki tej klasy, musi być stosowany w połączeniu z rytonawirem. Inhibitory fuzji (IF) Teoretycznie każdy etap wejścia wirusa do komórki może być farmakologicznie zablokowany. Dotychczas w leczeniu znalazł zastosowanie jedynie enfuwirtyd, który został zarejestrowany w USA i Europie do leczenia zakażenia HIV u dorosłych i dzieci >6. roku życia. Lek ten jest zalecany wyłącznie w terapiach ratunkowych u pacjentów z wieloma wcześniejszymi niepowodzeniami terapii. Enfuwirtyd (ENF, T-20, Fuzeon) ENF jest syntetycznym oligopeptydem złożonym z 36 aminokwasów. Może być stosowany wyłącznie parenteralnie i w połączeniu z innymi lekami skutecznie hamującymi replikację wirusa. Mechanizm działania polega na przyłączeniu do części gp41, która ulega odsłonięciu w czasie fuzji HIV z komórką. Połączenie to blokuje zmiany konformacyjne i uniemożliwia wnikanie wirusa do komórki. Po podaniu podskórnym wchłania się w 84,3%, w 92% łączy się z białkami. Okres półtrwania leku wynosi 3,8 godziny. Nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. 116 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Najczęstszym działaniem niepożądanym są odczyny w miejscach wstrzyknięcia. U chorych leczonych ENF obserwuje się zwiększoną podatność na bakteryjne zapalenie płuc. Leki o dzia³aniu immunomodulacyjnym Możliwości leczenia różnymi substancjami o właściwościach immunomodulatorów są przedmiotem licznych badań klinicznych i dotychczas żadna z tych metod nie jest stosowana w praktyce klinicznej. Interleukina-2 (IL-2) IL-2 jest cytokiną produkowaną przez pobudzone limfocyty T i wykazuje zdolność pobudzania proliferacji limfocytów T, B i NK. Najważniejszym efektem, jaki uzyskuje się w wyniku zastosowania IL-2 w leczeniu HIV, jest wzrost liczby limfocytów CD4 i CD8. Początkowo wzrasta populacja komórek pamięci CD45RO, następnie również limfocytów dziewiczych o fenotypie CD45RA. Wydłużeniu ulega również okres przeżycia CD4 i CD8. Z IL-2 wiązano ogromne nadzieje, że spowoduje ona wyrzut HIV z komórek zakażonych latentnie. Aktywacja limfocytów CD4 w wyniku działania IL-2 nie ma wpływu na komórkowe rezerwuary wirusa. W połączeniu z HAART u większości pacjentów powoduje normalizację liczby limfocytów CD4, nie ma jednak żadnego wpływu na replikację wirusa, prowirusowy DNA oraz komórki zakażone latentnie. Zachęcające efekty uzyskano przy jednoczesnym stosowaniu IL-2 i terapeutycznej szczepionki ALVAC i HIV-LIPO-6T. W grupie pacjentów poddanych temu leczeniu w porównaniu z pacjentami bez immunoterapii można było przerwać HAART na 15 miesięcy. Większość badaczy jest zgodna, że im niższa jest liczba limfocytów CD4 przed leczeniem, tym większy jest ich wzrost pod wpływem IL-2. Wyjaśnienia natomiast wymaga fakt, czy obserwowany pod wpływem IL-2 wzrost liczby limfocytów CD4 jest spowodowany proliferacją obwodową czy też grasiczą i czy wydolność tych komórek jest taka jak „normalnych” limfocytów. Nie wiadomo również, czy IL-2 zapobiega rozwojowi AIDS. Nie zmienia ona odpowiedzi na specyficzne antygeny tężca, gp120, HAV oraz HBV. Lek wywołuje szereg działań niepożądanych, związanych z uwalnianiem cytokin pod wpływem IL-2. Obecnie prowadzone są dwa międzynarodowe badania kliniczne – ESPRIT i SILCAAT – nad zastosowaniem IL-2 w leczeniu zakażenia HIV. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 117 Interferon Pojawiają się informacje o możliwości stosowania IFN w terapiach ratujących. Wymaga to jednak dalszych badań. G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) Zarejestrowany jest do leczenia przewlekłej neutropenii towarzyszącej zakażeniu HIV. Jest szczególnie użyteczny w leczeniu powikłań chemioterapii i leków mielosupresyjnych (AZT, gancyklowir). Zmniejsza ryzyko zakażeń bakteryjnych u chorych z neutropenią, nie wpływa na wiremię HIV. Korzystne działanie zaobserwowano u pacjentów CMV retinitis. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) W badaniach klinicznych wykazano nieznaczny wpływ leku na replikację wirusa oraz ochronny wpływ na limfocyty CD4 po odstawieniu ARW. Badania nad wpływem innych cytokin na replikację HIV oraz odbudowę układu immunologicznego nie potwierdziły ich użyteczności w leczeniu tej choroby Powik³ania terapii antyretrowirusowej Poważnym ograniczeniem terapii antyretrowirusowej są liczne działania niepożądane wynikające z negatywnego wpływu leku na przemiany metaboliczne organizmu. Toksyczne uszkodzenie mitochondriów Decydujące znaczenie w patogenezie zaburzeń metabolicznych i uszkodzenia różnych narządów ma toksyczne działanie leków na mitochondria. Nukleozydowe inhibitory transkryptazy HIV są pochodnymi endogennych nukleozydów adenozyny, guanozyny, tymidyny, cytydyny i inozyny. Przyjmowane w postaci nieaktywnego proleku ulegają wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnych trójfosforanów. W tej postaci mogą być alternatywnym substratem dla ludzkich polimeraz. W mitochondriach znajduje się jedynie γ-polimeraza, której zadanie polega na tworzeniu mitochondrialnego DNA kodującego białka enzymatyczne łańcucha oddechowego. W błonie wewnętrznej mitochondriów znajduje się także dehydrogenaza kwasu dihydroorotowego, niezbędnego w syntezie nukleozydów pirymidynowych. NRTI, powodując zmniejszenie produkcji lub mutacje mt-DNA, prowadzą do uszkodzenia łańcucha oddechowego niezbędnego w wielu pro118 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW cesach metabolicznych. Niewydolność enzymatyczna łańcucha oddechowego i obniżenie zużycia NADH i FADH, końcowych produktów oksydacji kwasów tłuszczowych, wyjaśnia przyczynę wewnątrzkomórkowego gromadzenia trójglicerydów. Objaw ten często występuje w stanach niewydolności wątroby. Prawidłowa funkcja łańcucha oddechowego jest niezbędnym czynnikiem warunkującym syntezę DNA. Ryzyko uszkodzenia mitochondriów jest proporcjonalne do wewnątrzkomórkowego stężenia oraz czasu ekspozycji na NRTI. Zmiany te ujawniają się, gdy stężenie mt-DNA osiągnie odpowiednio niskie wartości, dlatego wymagają czasu. W wyniku przewlekłej ekspozycji uszkodzenie mitochondriów następuje nawet wówczas, gdy stężenia NRTI są relatywnie niskie. Zahamowanie γ-polimerazy jest podłożem większości niepożądanych objawów terapii NRTI. Największe powinowactwo do enzymu wykazują dwudezoksynukleozydy NRTI określane jako D-drugs (ddC>ddI>d4T). Lamiwudyna, tenofowir, emtrycytabina oraz abakawir są słabymi inhibitorami γ-polimerazy, dlatego też są prawie pozbawione działań niepożądanych. Trójfosforan AZT jest słabym inhibitorem γ-polimerazy, dlatego jego działania niepożądane spowodowane są innym mechanizmem – bezpośrednim uszkodzeniem mitochondriów. Wykazano, że AZT w niektórych komórkach ulega spontanicznemu przekształceniu w d4T, co mogłoby wyjaśniać obniżenie mt-DNA i obserwowane uszkodzenia. Rozpoznanie toksyczności mitochondrialnej wymaga różnicowania z ich uszkodzeniem przez HIV. Stężenia mt-DNA w surowicy nie odzwierciedlają zaburzeń na poziomie różnorodnych tkanek, podobnie jak rutynowe oznaczanie stężenia mleczanów nie ma uzasadnienia w ocenie ryzyka wystąpienia ciężkich postaci kwasicy mleczanowej. Poważne konsekwencje kliniczne oraz tylko częściowo odwracalny charakter omawianych uszkodzeń wymagają opracowania strategii zmniejszającej ich ryzyko. Miopatia polekowa Miopatia należy do typowych działań niepożądanych azydotymidyny. Objawy pojawiają się u 8 –18% chorych, najczęściej pod koniec 1. roku leczenia. Dominują bóle mięśni kończyn dolnych, nasilające się pod wpływem wysiłku. Ryzyko jest związane z wysokością dawki, czasem leczenia oraz małą liczbą limfocytów CD4. Miopatia polekowa częściej występuje u pacjentów z wcześniejszymi chorobami mięśni. Sporadycznie dochodzi do rozwoju kardiomiopatii i rabdomiolizy. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 119 W większości przypadków miopatia polekowa i związana z HIV jest trudna do zróżnicowania. Obniżenie mt-DNA w tkance mięśniowej jest częstym zjawiskiem występującym również u osób zakażonych HIV, nieleczonych AZT. Na tej podstawie wysuwa się hipotezę, że obserwowane objawy podczas leczenia AZT są zaostrzeniem miopatii HIV-zależnej. W modelach zwierzęcych wykazano jednak, że długotrwała ekspozycja na AZT prowadzi do zmian zawartości mt-DNA w mięśniach i zakłóca procesy regeneracji włókien mięśniowych. Toksyczny wpływ AZT na mitochondria mięśni jest spowodowany innym niż zahamowanie γ-polimerazy mechanizmem. Rozważa się jej wpływ na aktywność oksydacyjną cytochromu, transport bursztynianu, obniżenie stężenia karnityny i oksydatywną destrukcję mitochondriów. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia AZT powoduje u części pacjentów stopniowe ustępowanie dolegliwości. Zwykle poprawa następuje po upływie 1–2 miesięcy. Obserwuje się również wzrost mt-DNA w mięśniach oraz regresję zmian histologicznych. Remisja jest zależna od nasilenia objawów, długości leczenia oraz stosowanej dawki AZT. W niektórych przypadkach objawy utrzymują się mimo przerwania leczenia, co może wskazywać na etiologię HIV lub przypadki nieodwracalnych uszkodzeń. W tych stanach stosuje się leki przeciwzapalne, glikokortykoidy, immunoglobuliny. Toksyczna polineuropatia obwodowa Pochodne dwudezoksy-NRTI, czyli ddC, ddI i d4T, wywierają bezpośredni toksyczny wpływ na nerwy obwodowe. W zależności od rodzaju i dawki stosowanego nukleozydu powikłanie to występuje u 15–40% pacjentów. Ryzyko polineuropatii jest wyższe u chorych z małą liczbą limfocytów CD4, cukrzycą, niedoborem witaminy B12 oraz przy stosowaniu innych neurotoksycznych leków. Objawy kliniczne są identyczne jak w symetrycznej obwodowej polineuropatii czuciowo-ruchowej związanej etiologicznie z HIV. Występują piekące bóle dłoni i stóp, drętwienie, mrowienia, bolesne skurcze mięśni. Badaniem neurologicznym stwierdza się zniesienie odruchów skokowych i często wygórowane odruchy kolanowe. Zaburzenia czucia wibracji, temperatury i bólu obejmują dystalne odcinki kończyn. Objawy są zwykle bardziej nasilone niż u chorych z HIV-zależną polineuropatią. Remisja po odstawieniu leków jest czasem wyprzedzona trwającym 2–4 tygodni paradoksalnym zaostrzeniem objawów. W części przypadków, mimo odstawienia neurotoksycznych leków, nie uzyskuje się całkowitego ustąpienia do120 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW legliwości. W diagnostyce różnicowej podwyższony poziom mleczanów w surowicy przemawia za rozpoznaniem etiologii toksycznej. Na związek polineuropatii polekowej z uszkodzeniem mitochondriów wskazują wyniki badań histopatologicznych nerwów (zwyrodnienie aksonów, zmiany strukturalne mitochondriów, stłuszczenie). Brakuje swoistych metod leczenia. Stosuje się niesterydowe leki przeciwzapalne, leki działające miejscowo, a w ciężkich przypadkach nawet leki narkotyczne. Wp³yw terapii ARW na procesy metaboliczne Zaburzenia metaboliczne towarzyszące terapii ARW manifestują się wzrostem stężenia trójglicerydów, cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein LDL (low density lipoprotein), obniżeniem stężenia HDL, opornością tkanek na insulinę (wzrost stężenia c-peptydu i insuliny), rozwojem cukrzycy typu II, a także kwasicą mleczanową. Kwasica mleczanowa Końcowym efektem uszkodzenia mitochondriów są niedobory ATP, powstające w wyniku kompensacyjnego nasilenia glikolizy beztlenowej i kwasicy mleczanowej. Zaburzenia te mogą prowadzić do zaburzeń funkcji i śmierci komórek. Hyperlaktemia występuje w różnych sytuacjach zwiększonego zapotrzebowania energetycznego (wysiłek fizyczny, wzrost przemiany materii, niedotlenienie i hypoperfuzja tkanek w przebiegu niewydolności układu krążenia, układu oddechowego lub niedokrwistości). Przyczyną hyperlaktemii jest także nadmierne uwalnianie mleczanów z komórek (hyperinsulinemia) oraz niewydolność narządów biorących udział w procesie ich wydalania (wątroba, nerki). Do wzrostu stężenia mleczanów prowadzą także inne leki, toksyny oraz różne patogeny, w tym HIV. Wyodrębnia się bezobjawową lub objawową hyperlaktemię oraz kwasicę mleczanową. Hyperlaktemia bezobjawowa Występuje u co piątego pacjenta leczonego nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. Wzrost stężenia mleczanów nie zawsze jest tu objawem zapowiadającym rozwój kwasicy mleczanowej, jak również poziomy prawidłowe nie wykluczają rozwoju tego powikłania w późniejszej obserwacji. Dlatego rutynowe oznaczanie tego parametru nie jest przydatne w prognozowaniu ryzyka. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 121 Objawowa hyperlaktemia Dotyczy to przypadków wzrostu stężenia mleczanów bez towarzyszącej kwasicy z jednoczesną obecnością objawów klinicznych. Większość tych objawów ma charakter ogólny i niespecyficzny. Najczęściej pojawia się uczucie pełności w jamie brzusznej, bóle brzucha, brak apetytu, nudności, wymioty lub biegunka, spadek masy ciała i gorsza tolerancja wysiłku fizycznego. Często występują hepatomegalia, duszność wysiłkowa, zaburzenia rytmu serca, bóle mięśni, parestezje, hipotonia. W badaniach laboratoryjnych poza wzrostem mleczanów często obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych i kinazy kreatyninowej. Objawowa hyperlaktemia może zapowiadać rozwój kwasicy mleczanowej i jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leków ARW do czasu ustąpienia objawów i normalizacji wyników badań laboratoryjnych. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, której może towarzyszyć ostre stłuszczenie wątroby, jest jednym z najcięższych i zagrażających życiu powikłań leczenia ARW. Śmiertelność wynosi 33–57%, a nawet 80% przy poziomach mleczanów >10 mmol/l. Kwasica mleczanowa najczęściej rozwija się po 1–20 miesiącach od rozpoczęcia ARW. Wśród czynników ryzyka wymienia się otyłość, płeć żeńską oraz długość i rodzaj terapii NRTI. Szczególne wysokie ryzyko obserwowano u kobiet w 3. trymestrze ciąży, leczonych obecnie już niestosowanym połączeniem d4T i ddI. Wyniki niektórych badań wskazują również na rolę dodatkowej ostrej infekcji lub innych nieznanych czynników, które mogą predysponować do rozwoju kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest proporcjonalne do liczby stosowanych analogów nukleozydowych i było szczególnie wysokie, gdy jednocześnie stosowano d4T, ddI i hydroksymocznik. Obecnie połączenie to również nie jest stosowane. Zarówno kwasica mleczanowa, jak i objawowa hyperlaktemia są wskazaniem do natychmiastowego przerwania terapii antyretrowirusowej i intensywnego leczenia. Ponowne włączenie leków może nastąpić dopiero po ustąpieniu objawów i normalizacji wyników laboratoryjnych. Ze względu na ryzyko ponownego rozwoju kwasicy najbezpieczniejsze wydają się wówczas schematy niezawierające NRTI, chociaż rozważa się możliwości wymiany na NRTI o niskim potencjale hamującym γ-polimerazę DNA, takie jak: ABC, 3TC, FTC lub TDF. Zabronione jest stosowanie d4T, ddI, a także AZT. 122 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Zespó³ lipodystrofii (LD-HIV) LD-HIV ze względu na swój postępujący oraz najprawdopodobniej nieodwracalny charakter jest jednym z najpoważniejszych odległych działań niepożądanych terapii antyretrowirusowej. Początkowo powikłanie to wiązano z inhibitorami proteazy HIV. Po raz pierwszy termin został użyty w 1998 roku w celu opisania zaburzeń metabolicznych i zmian budowy ciała, rozwijających się pod wpływem terapii. Mimo upływu lat nie opracowano jego definicji. Najczęstszym objawem jest zanik podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofia) twarzy, pośladków i kończyn, czemu może towarzyszyć rozrost tłuszczowej tkanki trzewnej oraz w okolicy brzucha lub karku. U kobiet często obserwuje się też szybko postępujący, bolesny rozrost sutków. Innym charakterystycznym objawem jest nadmierne gromadzenie tkanki tłuszczowej w mięśniach i wątrobie. Rozrost trzewnej tkanki tłuszczowej powoduje rozpierające bóle brzucha i uczucie pełności. W wielu przypadkach zmianom budowy ciała towarzyszą zaburzenia metabolizmu węglowodanów i lipidów. Etiologia zespołu jest złożona i niejasna. Biorą w niej prawdopodobnie udział wzajemne interakcje pomiędzy zakażeniem HIV, terapią antyretrowirusową i rekonstrukcją układu odpornościowego. O rozpoznaniu LD-HIV najczęściej decydują wyniki badania przedmiotowego. Dotychczas nie opracowano metod pozwalających na obiektywną diagnostykę, dlatego rozpoznanie stawia się w okresie znacznego zaawansowania zmian. Wydaje się, że LD-HIV jest raczej połączeniem objawów różniących się patogenezą niż zespołem o jednorodnej patogenezie. Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego stwierdza się u 27% pacjentów leczonych inhibitorami proteazy, u 23% stosujących nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ale również u 15% przyjmujących wyłącznie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i u 8% niestosujących żadnej terapii; podwyższone stężenie trójglicerydów wykazano odpowiednio u 40%, 32%, 23% i 15%. Największe ryzyko rozwoju zaburzeń lipidowych wiąże się ze stosowaniem RTV lub LPV/TV, mniejsze z NLV lub APV, natomiast jest ono znikome u chorych leczonych IDV lub SQV i nie występuje podczas leczenia ATV. Ma to znaczenie w planowaniu lub modyfikowaniu terapii pacjentów z relatywnie wysokim ryzykiem choroby wieńcowej. Wzrost stężenia lipidów w czasie leczenia inhibitorami proteazy HIV jest niezależny od zahamowania replikacji, rekonstrukcji immunologicznej, LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 123 a także od zakażenia HIV, co potwierdzają wyniki badań zdrowych ochotników. Stosowanie u nich RTV wykazało również u nich wzrost lipidów i apolipoproteiny B. Patomechanizm tych zaburzeń jest niejasny i prawdopodobnie złożony. Istotne znaczenie może mieć podobieństwo strukturalne pomiędzy centrum katalitycznym proteazy HIV i dwoma ludzkimi białkami biorącymi udział w metabolizmie lipidów, tj. CRABP-1 (Terminal region of cytoplasmic retinoic acid-binding protein 1) i LRP (Lipid-binding domain of LDL receptor-related protein). CRABP-1 występuje we wszystkich tkankach. Jego rola polega na wiązaniu i transporcie wewnątrzkomórkowego kwasu retinowego do cytochromu P450 (CYP3A), gdzie ulega przemianie do 9-cis kwasu retinowego. Powstający metabolit, łącząc się z heterodimetrem RXR/PPAR-γ (retinoid X receptor)/(peroxisome proliferator-activated receptor type γ), w jądrze komórki tłuszczowej powoduje zahamowanie apoptozy oraz pobudzenie proliferacji i różnicowania adipocytów. Przyłączenie inhibitora proteazy HIV do CRABP-1 hamuje ten proces, w wyniku czego obniża się aktywność RXR/PPAR-γ, wzrasta apoptoza, jednocześnie zahamowaniu ulega proliferacja i dojrzewanie komórek tłuszczowych. Tkanka tłuszczowa traci zdolność wychwytu krążących trójglicerydów, ponadto wzrasta uwalnianie lipidów do krążenia z rozpadających się w wyniku apoptozy komórek tłuszczowych. Wyjaśnia to zarówno przyczynę atrofii obwodowej tkanki tłuszczowej, jak i patologicznego wzrostu stężenia lipidów w surowicy. Receptor LPR (lipoprotein receptor related protein) jest obecny na powierzchni hepatocytów i komórek śródbłonka naczyń. Ułatwia wychwyt chylomikronów w wątrobie, a w śródbłonku naczyń przy współudziale lipazy lipoproteinowej bierze udział w procesie przemiany trójglicerydów do wolnych kwasów tłuszczowych. Przyłączenie inhibitora proteazy HIV do receptora LPR hamuje wychwyt wolnych kwasów tłuszczowych z krążenia, co prowadzi do wzrostu stężenia trójglicerydów i chylomikronów. Inhibitory proteazy HIV posiadają również zdolność bezpośredniego hamowania rozpadu postaci jądrowej SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein-1) w wątrobie i adipocytach. Prowadzi to do wzrostu syntezy wolnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu, lipodystrofii oraz zmniejszenia ekspresji leptyny i wzrostu oporności tkanek na insulinę. Inhibitory proteazy HIV powodują również zahamowanie rozkładu apolipoproteiny B, przyczyniając się do nadprodukcji i nadmiernej sekrecji lipoprotein bogatych w trójglicerydy. Pewne znaczenie w patogenezie zaburzeń metabolicznych odgrywają czynniki genetyczne. Wykazano istnienie 124 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW związku pomiędzy hypercholesterolemią skojarzoną z obniżeniem HDL a polimorfizmem genu kodującego apoC-III. Rozwój hyperlipidemii zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy i powikłań naczyniowo-sercowych. Wysokie, utrzymujące się stężenia trójglicerydów (>1000 mg%) predysponują do ostrego zapalenia trzustki. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów z kamicą żółciową lub alkoholików. Hyperlipidemia może być także konsekwencją oporności tkanek na insulinę. W otyłości trzewnej masa tkanki tłuszczowej wykazuje korelację z insulinoopornością. Zakłócenia homeostazy gospodarki węglowodanowej są innym, częstym powikłaniem terapii ARW. Mechanizm powstawania oporności na insulinę jest niejasny. Inhibitory proteazy HIV hamują wychwyt glukozy zależny od receptora GLUT-4 przez komórki mięśni szkieletowych i adipocyty. W patogenezie LD-HIV uczestniczą także analogi nukleozydowe, powodując uszkodzenie mitochondriów w adipocytach. W badaniach in vitro potwierdzono zdolność analogów nukleozydowych do hamowania syntezy komórek tłuszczowych i pobudzenia lipolizy. Wyniki badań prowadzonych od kilku lat wykazały obniżenie ilości mt-DNA w komórkach tkanki tłuszczowej u pacjentów z lipoatrofią oraz jej wzrost po wymianie d4T na ABC lub AZT. Zaburzenia metabolizmu lipidów powodują również leki należące do nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, chociaż ich wpływ jest zdecydowanie mniej wyraźny. Zmiana leczenia polegająca na zastąpieniu IP lekiem z innej klasy powoduje poprawę metabolizmu lipidów. NVP, EFV i ABC obecnie są najczęściej zalecanymi lekami w terapii pacjentów obciążonych hyperlipidemią lub chorobą wieńcową. Hepatotoksycznoœæ terapii antyretrowirusowej Wszystkie obecnie stosowane leki ARW są potencjalnie hepatotoksyczne. Ryzyko jest uzależnione od stosowanego leku oraz współistniejących schorzeń wątroby. Nasilenie zmian jest zróżnicowane od niewielkiego, przemijającego wzrostu aktywności aminotransferaz po sporadycznie występującą niewydolność wątroby. Grupę zwiększonego ryzyka stanowią pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami wątroby, dlatego wymagają ścisłego nadzoru hepatologicznego podczas leczenia. Zaleca się kontrolę aktywności enzymów wątrobowych nawet 2 razy w tygodniu w początkowym okresie leczenia NVP i niektórymi IP. Podczas stosowaLECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 125 nia innych leków badania kontrolne powinny być przeprowadzane raz w miesiącu. Niewielki, dwu- lub trzykrotny wzrost aktywności enzymów wątrobowych przy jednoczesnym braku klinicznych objawów nie jest wskazaniem do przerwania leczenia. W każdym przypadku stwierdzenia wyższych wartości aminotransferaz zaleca się przed podjęciem decyzji terapeutycznych przeprowadzenie dodatkowych badań diagnostycznych w celu wykluczenia innych przyczyn. Ocenia się, że ciężkie polekowe uszkodzenia wątroby występują u 6% pacjentów leczonych ARW. Objawy występują w różnym czasie od rozpoczęcia terapii w zależności od mechanizmu uszkodzenia. Toksyczny wpływ leku lub jego metabolitów ma związek z wysokością dawki i jest niezależny osobniczo. Uszkodzenie wątroby następuje zwykle już po kilku dniach stosowania leku. Ryzyko jest wyższe u chorych z koinfekcją HCV, leczonych inhibitorami proteazy HIV, co może być związane z wyższymi stężeniami leku w konsekwencji obniżonej wydolności metabolicznej wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie ryzyka konieczna jest dokładna ocena hepatologiczna. Jedną z możliwości zmniejszenia ryzyka jest leczenie zapalenia wątroby etiologii HCV przed rozpoczęciem terapii ARW, a u chorych z koinfekcją HBV zaleca się stosowanie leków hamujących replikację obu wirusów. Korzystne są połączenia TDF z 3TC lub FTC, należy jednak zachować szczególną ostrożność, jeśli zachodzi potrzeba zmiany leczenia. Nagłe odstawienie tych leków może powodować zaostrzenie zapalenia wątroby. W przypadku innych współistniejących chorób wątroby korzystne może być monitorowanie stężenia leków antyretrowirusowych, a zwłaszcza inhibitorów proteazy. Zapalenia wątroby częściej występują u pacjentów leczonych LPV, IDV lub TPV, wzmocnionych subterapeutyczną dawką RTV. Częstość uszkodzenia wątroby oceniana w badaniach przedrejestracyjnych różnych leków tej klasy wynosiła mniej niż 10% i jedynie w kilku przypadkach przebieg tych powikłań był ciężki. Inhibitory proteazy HIV mogą powodować różnego stopnia uszkodzenia wątroby, niezależnie od czasu stosowania leku. Jedną z przyczyn zapalenia wątroby jest zespół rekonstrukcji immunologicznej ze wzrostem odpowiedzi cytolitycznej w stosunku do wirusów hepatotropowych. Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby występuje także u osób uzależnionych od alkoholu. Indinawir i atazanawir są inhibitorami UDP-glukonylotransferazy, co powoduje u niemal 4% pacjentów stosujących te leki wzrost stężenia bilirubiny pośredniej i bezobjawową żółtaczkę. Hyperbilirubinemii nie towarzyszą objawy uszkodzenia hepatocytów. Wydaje się, że mimo to lecze126 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW nie jest bezpieczne jedynie wtedy, gdy stężenie bilirubiny nie przewyższa trzykrotnie wartości prawidłowej. Hepatotoksycznoœæ NRTI W badaniach klinicznych prowadzonych w latach 1987–1990 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo AZT, ddI, d4T stosowanych w monoterapii. W zależności od stosowanego leku wzrost aktywności aminotransferaz wykazano u 7–16%. Nowsze nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są pod względem hepatologicznym znacznie bezpieczniejsze. Uszkodzenie wątroby w przebiegu leczenia NRTI jest wynikiem polekowego uszkodzenia mitochondriów i prowadzi do obniżenia fosforylacji oksydacyjnej, zaburzeń metabolizmu pirogronianów i wzrostu stężenia mleczanów. Niewydolność enzymów oksydacyjnych przyczynia się natomiast do zaburzeń oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych, które są w tych warunkach metabolizowane do trójglicerydów. Gromadzenie tych związków w wątrobie prowadzi do stłuszczenia narządu. Hepatotoksycznoœæ NNRTI Uszkodzenie wątroby przez NVP występuje częściej w porównaniu z innymi lekami ARW. Jest ono niezależne od dawki, natomiast zależne od predyspozycji osobniczych i nieprzewidywalne. Większość uszkodzeń ma charakter idiosynkrazji immunologicznej lub metabolicznej. Ze względu na bezpieczeństwo zaleca się prowadzenie kontrolnych badań aktywności enzymów wątrobowych 2 razy w tygodniu w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia newirapiną oraz stosowanie w pierwszych 2 tygodniach terapii dawki wprowadzającej. Ryzyko jest wyższe u kobiet i osób z dużą liczbą limfocytów CD4, co wskazuje na udział mechanizmów immunologicznych. Odnotowano co najmniej sześć przypadków śmiertelnej niewydolności wątroby u kobiet w ciąży leczonych przewlekle NVP. Z powodu hepatotoksyczności lek jest również przeciwwskazany w profilaktyce poekspozycyjnej. Newirapiny nie należy stosować u kobiet z liczbą CD4 limfocytów >250 komórek/ml (ryzyko uszkodzenia wątroby 11% vs 0,9% u kobiet z CD4 <250 k/ml) oraz u mężczyzn z liczbą CD4 >400 k/ml. Zalecenia te dotyczą pacjentów rozpoczynających terapię. Uszkodzenie wątroby o podłożu immunologicznym charakteryzuje się krótkim okresem rozwoju (najczęściej pomiędzy 1. a 8. tygodniem leczenia) oraz współistnieniem innych objawów: reakcji alergicznej, gorączki, wysypki, eozynofilii. W patogenezie istotną rolę odgrywają limfocyty T, LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 127 które reagują z metabolitami leku o charakterze neoantygenu. Szczególnie burzliwy przebieg obserwuje się u osób z prawidłowym lub względnie dobrze funkcjonującym układem immunologicznym. W tym kontekście immunosupresja charakterystyczna dla późnego okresu zakażenia HIV ma znaczenie ochronne. Uszkodzenie wątroby może nastąpić także w późniejszych okresach leczenia NVP. Najczęściej obserwuje się wówczas klinicznie bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz. Wskazaniem do przerwania leczenia jest co najmniej 5–10-krotny wzrost aktywności aminotransferaz. Również tu uszkodzenia wątroby częściej dotyczą chorych ze współistniejącym zapaleniem wątroby etiologii HCV lub HBV. W czasie leczenia EFV w porównaniu z NVP objawy uszkodzenia wątroby występują później (w 20. vs 14. tygodniu), co wskazuje na odmienny ich patomechanizm. Ja³owa martwica koœci Martwica najczęściej dotyczy głowy kości udowej, rzadziej kości ramiennej, powodującej nasilające się dolegliwości bólowe i ograniczenie ruchomości stawu. Przy lokalizacji zmian w stawie biodrowym ból obejmuje często również miednicę i promieniuje zwykle do kolana. Wyższe ryzyko występuje u chorych ze współistniejącą hyperlipidemią, przewlekłym zapaleniem trzustki i uzależnieniem od alkoholu lub nikotyny. Znaczenie mają także hemoglobinopatie, nadkrzepliwość, urazy oraz niektóre inne leki. W zakażeniu HIV schorzenie to występuje częściej niż w populacji ogólnej. Nie wykazano związku z liczbą CD4 lub stężeniem HIV-RNA. Natomiast wyższe ryzyko występuje u osób leczonych ARW. Pojawienie się omawianych dolegliwości w tej grupie pacjentów jest wskazaniem do wykonania badań diagnostycznych metodą MRI. W wypadku ujawnienia zmian chorzy powinni być konsultowani i leczeni ortopedycznie. Metody leczenia są uzależnione zarówno od lokalizacji, nasilenia dolegliwości, jak i stopnia uszkodzenia stawu. Odroczenie leczenia prowadzi do zniszczenia stawu i konieczności zastąpienia go endoprotezą. Osteoporoza i osteopenia Gęstość kości ulega obniżeniu w zakażeniu HIV, dodatkowe znaczenia mają niedożywienie, zaniki tkanki tłuszczowej, hypogonadyzm, unieruchomienie oraz stosowanie terapii ARW. Osteoporoza zwykle przebiega bez dolegliwości. Rozpoznanie umożliwia badanie metodą DEXA. Zaleca się również badania radiologiczne 128 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW kręgosłupa w odcinku L-S w projekcji przednio-tylnej i bocznej. Pomocne są także oznaczenia poziomu fosforanów, wapnia i fosfatazy alkalicznej w surowicy. Stosuje się wit. D3, dietę bogatą w wapń lub doustne preparaty wapnia oraz aminobisfosfoniany. Zaleca się ponadto systematyczne ćwiczenia fizyczne, zaniechanie palenia tytoniu i nadużywania alkoholu. Ważne również jest leczenie hypogonadyzmu, ponieważ testosteron powoduje supresję osteoklastów. Zespó³ rekonstrukcji odpornoœciowej (immunologicznej) Zespół rekonstrukcji immunologicznej w piśmiennictwie angielskim nosi nazwę Immune Recontitution Inflamatory Syndrome (IRIS) lub Immune to Restoriation Disease (IRD), natomiast w Polsce przyjęła się nazwa ZRI. Zahamowanie replikacji HIV w wyniku terapii ARW umożliwia odbudowę układu immunologicznego i przywrócenie zdolności odpowiedzi immunologicznej na zakażenia. W większości przypadków jest to korzystny efekt przyspieszający remisję wielu zakażeń oportunistycznych i umożliwiający w późniejszym okresie rezygnację ze stosowania pierwotnej lub wtórnej profilaktyki. Włączenie terapii antyretrowirusowej u 5–10% pacjentów powoduje paradoksalne zaostrzenie zakażeń oportunistycznych, ujawniające się najczęściej w czasie pierwszych 3 miesięcy leczenia. Ich przebieg bywa nietypowy, burzliwy i potencjalnie zagrażający życiu, co ma związek z rekonstrukcją układu immunologicznego. Objawy są konsekwencją nadmiernej, patologicznej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do drobnoustrojów oportunistycznych lub ich antygenów przez układ odpornościowy gospodarza. Po raz pierwszy na immunopatologiczny charakter rekonstrukcji układu odpornościowego zwrócono uwagę już u pacjentów leczonych monoterapią AZT. Na podstawie wieloletniej obserwacji ustalono istnienie czynników ryzyka predysponujących do rozwoju zespołu rekonstrukcji immunologicznej. Należą do nich: • czynne lub subklinicznie przebiegające zakażenie oportunistyczne, • obecność antygenów martwych drobnoustrojów oportunistycznych, • liczba limfocytów CD4 <50 k/ml, • predyspozycja genetyczna umożliwiająca immunopatologiczną odpowiedź w stosunku do niektórych określonych patogenów, np.: LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 129 ▪ wirusy Herpes: - HLA-A2, HLA-B44, HLA-DR4, - IL12B-3’UTR1, ▪ zakażenia mykobakteriami: - TNF-308*1, - IL6-174*G. Zespół rekonstrukcji immunologicznej może przebiegać w jednej z dwóch manifestacji klinicznych. Objawy wczesnej rekonstrukcji immunologicznej ujawniają się zwykle w czasie pierwszych 3 miesięcy po włączeniu terapii ARW i są one odpowiedzią na toczące się subklinicznie zakażenia oportunistyczne. Zespół późnej rekonstrukcji immunologicznej rozwija się nawet po kilku latach skutecznej terapii, a u jego podłoża leży nadmierna reakcja na antygeny martwych drobnoustrojów. W tych sytuacjach wyhodowanie drobnoustroju jest niemożliwe, a w odróżnieniu od wcześnie rozwijających się zespołów rekonstrukcji leczenie etiologiczne jest nieskuteczne. Patogeneza reakcji zapalnych w stosunku do licznych patogenów jest przedmiotem badań. Główną rolę przypisuje się limfocytom CD4 i CD8, których wzrost następuje wkrótce po rozpoczęciu ARW. Już po 2 tygodniach jej stosowania powraca zdolność odpowiedzi komórkowej w stosunku do antygenów MAC i CMV. Wzrost limfocytów CD8 jest procesem przebiegającym niezależnie od odbudowy populacji CD4 i również odgrywa ważną rolę w patogenezie ZRI. Wskazują na to obserwacje, z których wynika, że właśnie wzrost limfocytów CD8 jest jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju półpaśca wkrótce po rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego. Zdaniem wielu autorów, zaostrzenie zapalenia wątroby etiologii HBV i HCV jest również spowodowane wzrostem populacji limfocytów CD8. Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych częściej ujawnia się w grupach pacjentów ze współistniejącymi przewlekłymi zakażeniami HCV lub HBV. W patogenezie uszkodzenia wątroby jedną z ważniejszych przyczyn jest najprawdopodobniej reakcja zapalna o podłożu ZRI. Wyniki badań histopatologicznych wskazują na nasilenie zmian zapalnych u chorych z koinfekcją HIV/HCV, co może być konsekwencją nasilonej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów HCV. Sporadycznie terapia ARW w tych przypadkach może powodować piorunujące zapalenie wątroby lub marskość. Podobnie jak w koinfekcji HIV/HCV, hepatotoksyczność leków ARW u osób z koinfekcją HIV/HBV ujawnia się w okresie redukcji wiremii HIV i wzrostu limfocytów CD4. W części przypadków 130 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW obserwuje się eliminację AgHBe i HBV-DNA z towarzyszącą serokonwersją i pojawieniem się w surowicy przeciwciał anty-HBe i anty-HBc. Znane są również sytuacje, w których wzrasta stężenie HBV-DNA, ponownie pojawiają się AgHBs i przeciwciała anty-HBc w klasie IgM oraz znikają przeciwciała anty-HBs. Przyczyna tak bardzo różniącego się od siebie wpływu terapii ARW na zakażenie HBV jest nieznana. Ocena wirusologiczna i serologiczna w tych przypadkach wydaje się niezbędna, ponieważ ma decydujące znaczenie w dalszym bezpiecznym dla chorego stosowaniu leków ARW. W patogenezie zespołu rekonstrukcji immunologicznej ważną rolę odrywają również dokonujące się pod wpływem leczenia ARW zmiany profilu cytokin. Obniżający się wraz z redukcją HIV-RNA poziom IFN-α prowadzi do wzrostu wiremii HCV, a IL-12 o aktywności antykryptokokowej może być przyczyną klinicznego ujawnienia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W zespołach rekonstrukcji immunologicznej wykazano także wzrost IL-6 u chorych z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u chorych z MAC. Terapia ARW jest obecnie jedyną znaną metodą leczenia PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) u chorych z HIV. Korzystny efekt jest wynikiem poprawy odpowiedzi immunologicznej limfocytów CD4 w stosunku do antygenów JCV. Paradoksalnie może dochodzić do zaostrzenia lub ujawnienia tej choroby w czasie obniżania wiremii HIV i wzrostu liczby limfocytów CD4. Ryzyko jest najwyższe w czasie pierwszych 9 tygodni pierwszej terapii ARW. W porównaniu z PML u chorych nieleczonych ARW, zmiany morfologiczne wykazują silniejszy odczyn zapalny z obecnością nacieków okołonaczyniowych złożonych z komórek jednojądrzastych, głównie limfocytów CD8. Wskazuje to na istotną ich rolę w generowaniu patologicznej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów wirusa JC. Jednocześnie u części chorych z remisją PML w wyniku stosowania terapii ARW nie stwierdzano istotnego wzrostu liczby limfocytów CD4 we krwi. Obecnie nie ma wątpliwości, że patomechanizm immunopatologicznej odpowiedzi w stosunku do poszczególnych patogenów jest zróżnicowany. W zakażeniach grzybiczych oraz mykobakteryjnych zasadniczą rolę odgrywa powrót zdolności do rozpoznawania antygenów, podczas gdy w zakażeniach wirusowych najważniejszą rolę odgrywają limfocyty CD8. Polimorfizm genów kodujących cytokiny powoduje zróżnicowany przebieg zespołu rekonstrukcji immunologicznej u osób ze współistniejącymi zakażeniami MAC LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 131 lub Herpes. Celem są zarówno drobnoustroje powodujące kliniczne lub subkliniczne zakażenia, jak również antygeny martwych drobnoustrojów. Wyjaśnia to m.in. brak ochronnego wpływu chemioprofilaktyki MAC przed rozwojem MAC-ZRI. Predyspozycje genetyczne powodują, że tylko w niektórych przypadkach CMV-ZRI przebiega z objawami neurologicznymi wywołanymi przez inne wirusy rodzaju Herpes. Istnieją dowody, że allele genu kodującego cytokiny TNF-308*2 i IL-6174*G wiążą się ryzykiem immunopatologicznej odpowiedzi w stosunku do wirusów Herpes, a nie mają wpływu na rozwój tego zespołu w zakażeniach MAC. W zespole rekonstrukcji immunologicznej istnieje również ryzyko paradoksalnego zaostrzenia rzadkich zakażeń oportunistycznych, reakcji immunologicznych bez udziału mikroorganizmów oraz ujawnienia lub zaostrzenia schorzeń o podłożu autoimmunologicznym. Obserwowano także ziarniniakowe zapalenia płuc typowe dla sarkoidozy u chorych pozytywnie odpowiadających na leczenie ARW. Sarkoidoza towarzysząca nieleczonemu zakażeniu HIV charakteryzuje się odczynem zapalnym, w którym przeważają limfocyty CD8, podczas gdy w zespole rekonstrukcji ziarnina typowa dla sarkoidozy składa się z limfocytów CD4. Tego typu zapalenia płuc rozwijające się wkrótce po włączeniu terapii ARW wymagają różnicowania z zapaleniami etiologii grzybiczej (C. neoformans, Histoplasma capsulatum) oraz prątkami. W przebiegu sarkoidozy będącej objawem rekonstrukcji immunologicznej zapalne zmiany ziarniniakowe mogą mieć lokalizację pozapłucną z zajęciem skóry, jelit oraz narządów miąższowych. Choroba ta może ustąpić samoistnie mimo kontynuacji terapii antyretrowirusowej. W niektórych przypadkach korzystne jest stosowanie glikokortykoidów. W okresie trwającym od pierwszych kilku miesięcy do kilku lat skutecznej terapii antyretrowirusowej istnieje także ryzyko rozwoju lub zaostrzenia schorzeń o podłożu autoimmunologicznym. Jednym z rzadkich, ale dobrze udokumentowanych powikłań zespołu rekonstrukcji immunologicznej jest choroba Gravesa-Basedowa, dotykająca niewielki odsetek chorych rozpoczynających leczenie antyretrowirusowe w okresie głębokiej immunosupresji. Wskazuje to na związek pomiędzy rozwojem lub nasileniem zaburzeń regulacji immunologicznej, stanowiącej podłoże chorób autoimmunologicznych (dotyczy to takich schorzeń, jak: toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe czy immunologiczne zapalenie tarczycy), przez zmiany w układzie immunologicznym dokonujące się po zahamowaniu replikacji HIV. 132 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Zarówno rozpowszechnienie leczenia antyretrowirusowego, jak i coraz liczniejsza grupa chorych rozpoczynających terapię w okresie głębokiej immunosupresji przyczyniają się coraz częściej do rozwoju schorzeń, których podłożem jest rekonstrukcja układu immunologicznego. Niektóre spośród tych reakcji zapalnych nie stanowią problemu klinicznego, inne zaś mogą mieć poważne konsekwencje. Ocena ryzyka rozwoju ZRI obejmuje wykluczenie jeszcze przed włączeniem leków antyretrowirusowych subklinicznie przebiegających zakażeń oportunistycznych lub zmniejszenie ilości patogenu. Uważa się, że ryzyko rozwoju zespołu rekonstrukcji immunologicznej jest tym wyższe, im bardziej zaawansowany i dłuższy jest okres zakażenia HIV. Późniejsze włączanie leków ARW nie zawsze jest korzystną metodą prewencyjną i w każdym przypadku decyzja musi być podejmowana indywidualnie. Natomiast bardzo istotne znaczenie ma skrupulatna ocena stanu klinicznego pacjenta, uzyskiwana na podstawie szczegółowego badania przedmiotowego, oceny dna oka, jak również wyników badań dodatkowych, takich jak rtg klatki piersiowej, usg jamy brzusznej czy badania obrazowe OUN. Dyskusyjne jest natomiast znaczenie profilaktyki MAC, które zdaniem niektórych autorów powinno poprzedzać terapię ARW. Opracowanie jednolitych zasad leczenia w zespole rekonstrukcji immunologicznej utrudnia niejednorodność mechanizmów patogenetycznych. W większości przypadków objawy rekonstrukcji immunologicznej ustępują mimo kontynuacji terapii antyretrowirusowej. LECZENIE ZAKA¯ENIA HIV 133
