Rozdzia³ V Zaka¿enia oportunistyczne
advertisement
Rozdzia³ V Waldemar Halota, Ma³gorzata Paw³owska Zaka¿enia oportunistyczne Zakażenia oportunistyczne występują u osób pozbawionych sprawności naturalnych mechanizmów odpornościowych. Są wywoływane przez drobnoustroje z grupy liczącej ponad 100 patogenów. Choroby wskaźnikowe etiologii zakaźnej stanowią najczęstsze kryterium rozpoznawania AIDS na świecie. Niektóre z nich uważane są za kofaktory zakażenia HIV. Prawdopodobieństwo rozwoju większości zakażeń oportunistycznych jest skorelowane z postępem degradacji układu odpornościowego. Jego wykładnikiem w praktyce klinicznej jest liczba limfocytów T CD4. Głównym odstępstwem od tej reguły jest zakażenie prątkiem gruźlicy, bardziej związane z zakażeniem HIV niż z upośledzeniem układu odpornościowego. Nie zależą także od liczby limfocytów CD4 występujące u HIV-seropozytywnych zakażenia HZV, bakteryjne zapalenia płuc, chłoniaki i mięsak Kaposiego. Poniżej przedstawiono sekwencję pojawiania się zakażeń wybranymi patogenami w korelacji z liczbą limfocytów CD4 (rycina 1.). 600 500 CD4+ 400 300 200 100 0 MAC CVR CVO HIS TOX CTC COC CES PCP CRP dTB HSV SP pTB CCA Rycina 1. Liczba limfocytów CD4 a choroby wskaŸnikowe. MAC – rozsiane zaka¿enia MAC; CVR – zapalenie siatkówki etiologii CMV; CVO – inne choroby etiologii CMV; HIS – histoplazmoza; TOX – toksoplazmoza; CTC – kryptokokoza; COC – kokcidioidomykoza; CES – kandydoza prze³yku; PCP – pneumocystozowe zapalenie p³uc; CRP – kryptosporydioza; dTB – rozsiane choroby etiologii gruŸliczej; HSV – przewlek³e skórno-œluzówkowe choroby etiologii HSV; SP – pneumokokowe zapalenie p³uc; pTB - gruŸlica p³uc; CCA – rak szyjki macicy ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 53 Zakażenia oportunistyczne pojawiają się u niektórych pacjentów we wczesnej fazie zakażenia objawowego. Przy wyższych wartościach CD4 występuje kandydoza jamy ustnej lub pochwy, leukoplakia włochata i inne zakażenia Herpesviridae, a także infekcje bakteryjne. W zasadzie bardzo trudno wskazać drobnoustroje, które nie wykorzystują upośledzenia odporności. W populacji zakażonych HIV większość chorób etiologii zakaźnej występuje częściej i charakteryzuje się cięższym przebiegiem. Odsetek chorych na zapalenie płuc wywoływane przez Streptococcus pneumoniae wynosi w tej grupie 50%, podczas gdy w grupie kontrolnej mniej niż 15%. W tym świetle rutynowe szczepienia przeciw zakażeniom pneumokokowym u osób HIV(+) są szczególnie uzasadnione. Częściej występują u tych pacjentów nawracające salmonelozy (etiologii S. enteritidis i S. typhimurium) o ciężkich, durowatych przebiegach, wymagające leczenia chemioterapeutykami oraz inne nadkażenia bakteryjne. Przyczynami tych chorób są często patogeny niezaliczane do oportunistycznych, takie jak: H. influenzae, M. pneumoniae, M. catarrhalis i inne. Liczba zakażeń, ciężki przebieg chorób, nawroty oraz oporność na terapię wzrastają, kiedy liczba limfocytów CD4 zbliża się do 200/μl. W ciągu roku od obniżenia się liczby CD4 do 200/μl ryzyko wystąpienia choroby wskaźnikowej przekracza 20%, a rok później 60%. W tym okresie zaleca się rutynową chemioprofilaktykę wybranych chorób. Bez niej u co piątego zakażonego HIV w okresie od 1,5 roku do 2 lat rozwija się pełnoobjawowy AIDS. Pierwotna i wtórna profilaktyka pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP) zmniejszyła częstość występowania tej choroby z 80% do 15%. Z drugiej strony okazało się, że stosowanie inhalacji pentamidyny w chemioprofilaktyce PCP prowadziło do pozapłucnej manifestacji zakażeń tym pierwotniakiem. Zaobserwowano, że kandydoza jamy ustnej często wyprzedza PCP. Z kolei leukoplakia włochata i epizody półpaśca zwiastują kandydozę. W konsekwencji choroby te stanowią wskazanie do wdrożenia chemioprofilaktyki PCP niezależnie od liczby CD4. Z badań przeprowadzonych w San Francisco General Hospital wynika, że półpasiec (u 25% obserwowanych homoseksualistów), pleśniawki (u 39%), a także leukoplakia włochata (u 42%) zapowiadały wystąpienie AIDS w ciągu 2 lat. Gdy tych chorób nie było, ryzyko wystąpienia AIDS dotyczyło tylko 16% badanych. W żadnej z tych grup nie stosowano leków antyretrowirusowych ani chemioprofilaktyki zakażeń oportunistycznych. Kolejną granicą historii naturalnej AIDS jest liczba limfocytów CD4 poniżej 50/μl. Wówczas zagrożenie życia chorego dramatycznie wzrasta. 54 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW W tym okresie najczęściej występują choroby MAC, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, rozsiane grzybice itd. Nierzadko różne choroby ze sobą współistnieją. Okres ten charakteryzuje się wyjątkowo małą efektywnością terapii, okresy remisji są krótkie, a nawroty czy zaostrzenia procesu chorobowego często obserwowane. Terapia antyretrowirusowa i profilaktyka zakażeń oportunistycznych zmieniły historię naturalną AIDS. Częstość występowania zakażeń oportunistycznych po wprowadzeniu leczenia antyretrowirusowego obniżyła się niemal dziesięciokrotnie. Zmienił się także przebieg wielu chorób wskaźnikowych, szczególnie tych związanych z głębokim upośledzeniem odporności. Przeprowadzone w USA badania pacjentów z toksoplazmozą mózgu wskazują na 70-procentowy wzrost przeżywalności tych chorych. W krajach rozwiniętych rozpoznanie AIDS stawia się obecnie niemal wyłącznie u osób nieleczonych antyretrowirusowo. Nie oznacza to jednak pełnego sukcesu terapii antyretrowirusowej. Problemy w leczeniu postępującej wieloogniskowej encefalopatii, kryptosporydiozy czy narastanie oporności na stosowane leki antyretrowirusowe stanowią przykłady przesądzające o stale wysokiej randze AIDS. Nie można także pominąć w tym kontekście zmian przebiegu zakażeń oportunistycznych czy indukcji zespołu rekonstrukcji immunologicznej w przebiegu leczenia (tabela 1.). Tabela 1. Wp³yw ZRI na przebieg wybranych zaka¿eñ oportunistycznych Zaka¿enie oportunistyczne Typowy obraz kliniczny Przebieg w okresie ZRI MAC choroba uogólniona, biegunki, spadek masy cia³a, czêsto dodatnie wyniki hodowli z krwi rzadko bakteriemia, czêsto zapalenie wêz³ów, ziarniniaki CMV zapalenie siatkówki zapalenie cia³a szklistego, siatkówki, uogólniona choroba CMV Cryptococcus neoformans podostre zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, rzadko odczyn komórkowy w p³ynie mózgowo-rdzeniowym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; znaczne zmiany zapalne w p³ynie mózgowo-rdzeniowym PML objawy neurologiczne MRI – zmiany hypodensyjne nieulegaj¹ce wzmocnieniu po kontraœcie objawy neurologiczne MRI – zmiany hypodensyjne wzmacniaj¹ce siê po podaniu kontrastu Herpes zoster ciê¿ki, czêsto powik³any przebieg przebieg ³agodny, zwykle bez powik³añ ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 55 Wpływ na występowanie określonych zakażeń oportunistycznych mają również uwarunkowania geograficzne. Obniżenie odporności u zakażonych HIV sprzyja występowaniu chorób endemicznych na określonych obszarach. Z tych względów u zakażonych HIV w krajach Afryki Subsaharyjskiej obserwuje się wysokie odsetki zakażonych równolegle prątkiem gruźlicy, w krajach basenu Morza Śródziemnego i Ameryki Łacińskiej wzrost zachorowań na lejszmaniozę. Wśród innych chorób, których zapadalność związana jest z pandemią HIV, wymienia się trypanosomatozę w krajach Ameryki Południowej, histoplazmozę w stanach Ohio i Missisipii, a zakażenia Penicillum marneffei w Azji Południowo-Wschodniej. W wielu krajach rozwijających się występują duże endemie zimnicy, której ciężkie przebiegi, a także zgony przez nią wywoływane stwierdza się szczególnie często wśród ciężarnych. W krajach rozwiniętych osoby zakażone HIV dotykają zupełnie inne choroby, nieobecne w krajach o niskim statusie ekonomicznym. Są to kandydoza przełyku, pneumocystozowe zapalenia płuc, zakażenia MAC, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, chłoniaki nieziarnicze oraz HIV-encefalopatia. GruŸlica Pojawienie się AIDS spowodowało renesans gruźlicy i wzrost częstości zakażeń prątkami atypowymi na niespotykaną wcześniej skalę. Szacuje się, że na gruźlicę choruje co trzeci zakażony HIV na świecie. Corocznie na świecie występuje około 7–8 mln nowych zachorowań oraz 2–3 mln zgonów z powodu tej choroby. AIDS stał się główną przyczyną załamania programu kontroli gruźlicy realizowanego przez WHO. Wśród chorych na AIDS w USA jeszcze niedawno występowała ona u kilkudziesięciu procent. Sytuacja poprawiła się tam wraz z upowszechnieniem leczenia antyretrowirusowego. Globalną sytuację epidemiczną pogarsza fakt coraz częstszej wielolekowej oporności prątków w tych przypadkach, ale też podstępny, nietypowy przebieg gruźlicy u zakażonych HIV. Stanowi to szczególne zagrożenie dla osób immunoniekompetentnych, jest też nieobojętne dla przeciętnej populacji. Wykryto, że ryzyko wystąpienia gruźlicy jest względnie niezależne od liczby CD4, natomiast wzrasta równolegle do czasu i wielkości ekspozycji. Prawdopodobieństwo rozwoju gruźlicy u osoby zakażonej prątkiem sięga 10% w ciągu całego życia, natomiast gdy jest ona równocześnie zakażona HIV, ryzyko to ocenia się na 8% w okresie roku. U większości zakażonych HIV gruźlica jest wynikiem reaktywacji zakażenia. 56 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Przebieg choroby zależy od zaawansowania zakażenia HIV. Większość przypadków z typową lokalizacją zmian w górnych polach płucnych i tendencją do tworzenia jam spotyka się, gdy liczba limfocytów CD4 wynosi >200/μl. W przypadkach bardziej zaawansowanego zakażenia HIV częściej dochodzi do uogólnienia choroby. Szybka progresja, łatwość rozsiewu zakażenia przy mało typowych lub nieobecnych zmianach radiologicznych nierzadko przesądzają o niepomyślnym zejściu gruźlicy. Wśród chorych na AIDS występuje gruźlica płuc i opłucnej, u pozostałych obserwuje się postać pozapłucną lub gruźlicę prosówkową. Choroba może dotyczyć każdego narządu. Często dotyczy węzłów chłonnych, opon mózgowo-rdzeniowych, otrzewnej, osierdzia itd. Niewydolność nadnerczy u zakażonego HIV jest nierzadko tej etiologii. Ścisły związek gruźlicy i AIDS powoduje, iż CDC zaleca przeprowadzanie rutynowych testów w kierunku zakażenia HIV wśród chorych na gruźlicę oraz wykonywanie odczynu tuberkulinowego u wszystkich zakażonych HIV. Podstawą rozpoznania gruźlicy jest typowy obraz radiologiczny oraz wyniki badań bakteriologicznych. Standardem jest identyfikacja prątków metodą hodowli na podłożach płynnych lub stałych. Prątków poszukujemy w indukowanej plwocinie (przez 3 kolejne dni), w wydzielinie oskrzeli oraz popłuczynach oskrzelowych i pęcherzykowo-oskrzelikowych (BAL), również w innych tkankach, płynach ustrojowych, wydzielinach i wydalinach, gdy podejrzewamy gruźlicę pozapłucną. Za rozpoznaniem przemawia też dodatni odczyn tuberkulinowy ≥5 mm, zwłaszcza w sytuacji występowania niejasnych zmian w obrazie radiologicznym płuc. Dzięki poszukiwaniom prątków gruźlicy za pomocą techniki PCR najczęściej szybko uzyskuje się pozytywne wyniki, ale nierzadko nie przesądzają one o etiologii procesu chorobowego. Zaka¿enia Mycobacterium avium complex (MAC) Do czasu pojawienia się AIDS dominowała postać płucna mykobakteriozy. Choroba dotyczyła najczęściej białych mężczyzn w wieku 45–65 lat, chorujących wcześniej na inne choroby płuc. Występowała rzadko nawet u chorych z zespołami upośledzonej odporności. Dotyczyła zaledwie 5% chorych na białaczkę włochatokomórkową. Patogeneza chorób wywoływanych przez prątki MAC nie jest do końca wyjaśniona; prątek jest elementem niezbędnym, ale niewystarczającym do wywołania choroby. ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 57 Prątki gruźlicze i niegruźlicze, występując wewnątrz makrofagów, modyfikują stężenia niektórych cytokin. Wzrost stężenia TNF może przyspieszać transkrypcję HIV, jak również pogłębiać zaburzenia odpornościowe. Wykładnikiem ciężkości choroby oraz skuteczności terapii jest odsetek zakażonych MAC monocytów. Różnicowanie chorób etiologii MAC jest trudne. Niekiedy objawy kliniczne i radiologiczne są identyczne jak w gruźlicy, w innych zakażeniach bakteryjnych, grzybiczych czy pneumocystozie. Nierzadko choroby te współistnieją. U chorych zakażonych HIV najczęściej wykrywa się prątki należące do rodziny Mycobacterium avium complex (M. avium i M. intracellulare). Podobny przebieg choroby powodują także M. celatum, M. xenopii, M. kansasii i M. gevenese, a także wiele innych gatunków. Prątki z grupy MAC występują powszechnie w środowisku zewnętrznym człowieka, szczególnie często w pobliżu zbiorników wodnych, w kurzu i w artykułach żywnościowych. Rezerwuarem zarazków są zwierzęta. Prawdopodobnie osobnik zakażony nie stanowi zagrożenia dla otoczenia, są nim wyłącznie prątki o genetycznie uwarunkowanej patogenności. Wrotami zakażenia są układ oddechowy, pokarmowy lub uszkodzona skóra. Prątki MAC mogą być wykrywane w kale lub plwocinie, co nie oznacza choroby, gdyż może być spowodowane kolonizacją. Patogenne stają się jedynie w okresie skrajnej immunosupresji. Obecnie – w dobie leczenia zakażeń HIV terapią ARW – występują one rzadziej, będąc jednocześnie najczęstszą przyczyną miejscowych reakcji zapalnych w zespole rekonstrukcji immunologicznej. Wykazano, że bez leczenia antyretrowirusowego częstość mykobakterioz zwiększała się o 20% rocznie, narastając wykładniczo wraz ze zbliżaniem się liczby limfocytów CD4 do 0. U osób nieleczonych ARW z liczbą limfocytów CD4 <50/μl zakażenie MAC przebiega z objawami ciężkiej ogólnoustrojowej choroby. Charakteryzuje się wysoką gorączką, utratą masy ciała, zlewnymi potami i biegunką. Manifestacja kliniczna choroby dotyczy głównie narządów zawierających duże ilości wielojądrzastych fagocytów, czyli wątroby, śledziony, szpiku. Rzadziej występują objawy na skórze, związane z powstawaniem ulegających martwicy guzków podskórnych, jak też w kościach, stawach, oczach, tarczycy, jądrach czy w mózgu. Do typowych wykładników laboratoryjnych należą pancytopenia oraz wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej. Niekiedy choroba dotyczy nadnerczy, z zasady bez ich niewydolności. W układzie oddechowym mogą pojawić się naciekowe zmiany zapalne oraz wysięk opłucnej. Diagnostyka zakażeń MAC jest trudna i czasochłonna. Najbardziej miarodajnymi kryteriami rozpoznania są dodatnie posiewy krwi i szpiku lub 58 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW bioptatów tkanek oraz wykrycie prątków w tkankach metodami histologicznymi. Dużą wartość diagnostyczną mają powtarzane posiewy pobierane przy zachowaniu maksymalnej troski o jałowość pobranego materiału do badań oraz jego ochronę przed przypadkowym zanieczyszczeniem w czasie transportu. Badania techniką PCR, hybrydyzacja kwasów nukleinowych, analiza restrykcyjna, chromatografia cieczowo-wysokociśnieniowa oraz metody radiometryczne znacznie usprawniły diagnostykę. Testy serologiczne nie znajdują zastosowania w rozpoznawaniu zakażeń MAC ze względu na krzyżowe reakcje z prątkami gruźlicy. Zaka¿enia grzybicze Pneumocystoza Pneumocystozowe zapalenie płuc (PCP) pozostaje nadal jedną z najczęstszych manifestacji klinicznych AIDS i najczęstszym zakażeniem grzybiczym układu oddechowego wśród zakażonych HIV. Obecnie wiadomo, że przyczyną choroby jest Pneumocystis jiroveci. Metody analizy DNA stworzyły podwaliny zarówno do zmian w systematyce (zaliczenia tego organizmu do grzybów), jak i identyfikacji gatunku patogennego dla człowieka, którym jest Pneumocystis jiroveci, a nie – jak początkowo sądzono – pierwotniak Pneumocystis carinii. Pneumocystis wykazuje wybitny tropizm do tkanki płucnej, osiedla się jako patogen pęcherzyków płucnych. W ciężkich przypadkach wywołuje proces zapalny prowadzący do masowego niszczenia pęcherzyków płucnych, zakłóceń wymiany gazowej i niewydolności oddechowej. W ocenie ryzyka zgonu z powodu PCP większe znaczenie ma ciężkość odczynu zapalnego niż ilość patogenu. Profilaktyka farmakologiczna oraz leczenie antyretrowirusowe spowodowały spadek zachorowań na PCP. Obecnie choroba ta występuje u osób, wobec których nie zastosowano profilaktyki, a nierzadko również nieświadomych zakażenia HIV. Ryzyko zgonu w tych przypadkach pozostaje nadal bardzo wysokie. Przebieg choroby jest powolny i często bezgorączkowy. Objawy w postaci suchego kaszlu i duszności wysiłkowej narastają w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy. Poza klasyczną triadą objawów (suchy, napadowy kaszel, duszność wysiłkowa, stany podgorączkowe) często chorobie towarzyszy znaczny spadek masy ciała oraz grzybica jamy ustnej i gardła. Niewydolność oddechowa zwykle występuje nagle i wówczas chory wymaga sztucznej wentylacji. W 30% przypadków PCP obraz radiologiczny płuc jest prawidłowy. W pozostałych przypadkach pojawiają się rozsiane, obustronne, zwykle symetryczne zagęszczenia ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 59 śródmiąższowe, często zlokalizowane w sąsiedztwie wnęk. Zmiany te są bardziej widoczne w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości. Rozpoznanie ustala się na podstawie wykrycia drobnoustroju w plwocinie, popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych lub tkance płucnej. Stałym wykładnikiem laboratoryjnym choroby jest narastająca hipoksemia oraz często podwyższone stężenie LDH. Wyniki innych badań nie mają znaczenia diagnostycznego. Nowe nadzieje wiąże się z wykrywaniem swoistych przeciwciał przeciwko P. jiroveci oraz oceną stężenia S-adenozylmetioniny, enzymu niezbędnego dla tego drobnoustroju. Kandydoza Kandydoza jest najczęściej spotykaną grzybicą wśród zakażonych HIV. Stanowi chorobę wskaźnikową, gdy dotyczy przełyku, tchawicy, oskrzeli czy płuc. Rzadko wówczas liczba limfocytów CD4 wynosi >100. Spośród 150 gatunków z rodzaju Candida tylko około 20 jest patogennych dla człowieka. Wśród tych ostatnich prym w wywoływaniu zakażeń wiedzie Candida albicans. Kandydoza jest czułym wykładnikiem upośledzenia odporności, dlatego jej pojawienie się upoważnia do rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej u zakażonych HIV, nawet przy wysokich liczbach limfocytów CD4. Zmiany najczęściej dotyczą jamy ustnej, gardła i przełyku, u kobiet także pochwy. Grzybica przełyku i pleśniawki często przepowiadają pojawianie się kolejnych zakażeń oportunistycznych. Kandydoza ograniczona do jamy ustnej jest niekiedy zwiastunem progresji zakażenia HIV. Szczególnej uwagi wymagają przypadki z towarzyszącą gorączką. Obraz kliniczny tej choroby jest powszechnie znany, aczkolwiek wskazuje się, że niekiedy może być ona mylona z leukoplakią włochatą. Zwykle zajęciu jamy ustnej i gardła towarzyszą zaburzenia smaku i czasami pieczenie języka. Pleśniawki towarzyszą około 2/3 przypadków zapalenia przełyku, którego objawami są także trudności w połykaniu stałych pokarmów, bóle zamostkowe oraz nudności. Obecność grzybów w pochwie wywołuje pieczenie i świąd, zaczerwienienie sromu i ból przy oddawaniu moczu. Rozpoznanie kandydozy nie nastręcza trudności i nie zawsze wymaga potwierdzenia mikrobiologicznego. Jest ono istotne, kiedy leczenie nie przynosi efektów. Kandydozę przełyku oporną na flukonazol należy różnicować z zapaleniami przełyku etiologii wirusowej (HSV, CMV). W diagnostyce zaawansowanej kandydozy wykorzystuje się badania radiologiczne przełyku, ślepą biopsję szczoteczkową oraz endoskopię. W bioptatach prowadzi się badania mikrobiologiczne. 60 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Kryptokokoza Rezerwuarem Cryptococcus neoformans są ptaki, a zakażenie najczęściej następuje w wyniku inhalacji. Kryptokokoza ma charakter grzybicy wtórnej. Zmiany chorobowe lokalizują się początkowo w płucach, a następnie w wyniku rozsiewu drogą krwiopochodną najczęściej w CUN. Rzadziej obserwuje się izolowane zapalenie węzłów i naczyń limfatycznych, zmiany skórne, zakażenie układu pokarmowego lub moczowo-płciowego. Ryzyko kryptokokozy jest najwyższe u chorych z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. U chorych z AIDS 80% zakażeń kryptokokowych przebiega pod postacią zapalenia mózgu charakteryzującego się śmiertelnością do 25%. Objawy choroby narastają w czasie kilku dni. Dominują bóle głowy, gorączka, zaburzenia świadomości. Dość często występują niedowłady, afazja, zaburzenia wzroku oraz porażenia nerwów czaszkowych. Rzadko stwierdza się dodatnie objawy oponowe. Rozpoznanie kryptokokowego zapalenia płuc wymaga różnicowania z gruźlicą. Obraz radiologiczny klatki piersiowej jest mało charakterystyczny, niekiedy prawidłowy. W diagnostyce zaleca się TK o wysokiej rozdzielczości oraz potwierdzenie etiologiczne w materiale uzyskanym metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Znaczenie pomocnicze może mieć wykrywanie antygenów Cryptococcus neoformans w surowicy krwi. U chorych z objawami neurologicznymi zaleca się wykonanie MRI głowy. Zwykle jedynym objawem jest obrzęk mózgu, tylko sporadycznie stwierdza się obecność pojedynczych lub licznych ognisk masy. W tych przypadkach rozpoznanie wymaga badania płynu mózgowo-rdzeniowego i potwierdzenia obecności drobnoustroju w preparacie bezpośrednim lub hodowli. W kryptokokozie skórnej ustala się je na podstawie wyniku biopsji. W początkowym okresie choroba wymaga różnicowania z mięczakiem zakaźnym. Inne zaka¿enia grzybicze Wśród innych grzybic kształtujących historię naturalną AIDS najczęściej wymienia się układową aspergilozę, ale też niespotykane na naszym terenie: histoplazmozę, kokcidioidomykozę, blastomykozę i w ostatnim czasie zakażenia Penicillium marneffei, które stanowią trzecie pod względem częstości zakażenie oportunistyczne w Azji Południowo-Wschodniej. Grzybica kropidlakowa (Aspergillus fumigatus) występuje coraz częściej wśród chorych na AIDS w wyniku wydłużania się ich życia. WystęZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 61 puje ona u chorych z liczbą CD4 <50/μl. Objawy choroby zależą od lokalizacji zakażenia. Kropidlak najczęściej zajmuje płuca, centralny układ nerwowy, rzadziej inne narządy. U zakażonych HIV nierzadko dochodzi do rozsianej postaci choroby. Podobnie jak w innych grzybicach poszukuje się kropidlaka w różnym materiale biologicznym. W przypadku zakażenia układu oddechowego zaleca się poszukiwanie strzępków grzybni w popłuczynach drzewa oskrzelowego i bioptatach płuc oraz antygenu Aspergillus fumigatus w surowicy krwi. Niekiedy rozpoznanie nasuwa obraz radiologiczny płuc. Zaka¿enia paso¿ytnicze Toksoplazmoza Szacuje się, że w Europie do 90% dorosłej populacji zakaża się tym wewnątrzkomórkowym pierwotniakiem. W konsekwencji ujawnienie się toksoplazmozy u zakażonych HIV jest najczęściej wynikiem reaktywacji utajonego, wcześniejszego zakażenia. Występuje to u 20–40% zakażonych HIV. Grupą wysokiego ryzyka tych chorób są zakażeni HIV z obecnością swoistych przeciwciał w klasie IgG w surowicy krwi, gdy liczba limfocytów CD4 obniży się do około 100/μl. Najczęstszą postacią kliniczną zakażenia jest neurotoksoplazmoza, rzadziej choroba dotyczy innych narządów. Mimo obniżenia liczby przypadków tej choroby do 1/4 w stosunku do okresu sprzed stosowania leczenia antyretrowirusowego, stanowi ona najważniejsze zakażenie oportunistyczne ośrodkowego układu nerwowego. Stosunkowo często obserwuje się ją w Europie Centralnej. Toksoplazmoza mózgu nie ma typowych objawów. Najczęściej należą do nich osłabienie mięśniowe, zaburzenia psychiczne do śpiączki włącznie oraz objawy ogniskowe ze strony centralnego układu nerwowego, które zależą od lokalizacji procesu zapalnego w CUN. Mają one najczęściej postać niedowładów, porażeń, afazji oraz zaburzeń czucia. Nierzadko występują zaburzenia psychiczne z objawami wytwórczymi. Mniej typowe są objawy oponowe. Opisano nietypowe przebiegi toksoplazmozy CUN u pacjentów z zespołem rekonstrukcji immunologicznej, jak też toksoplazmozowe zapalenie siatkówki i naczyniówki. Toksoplazmoza mózgu występuje u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. U chorego w przypadku objawów ogniskowych z CUN należy wykonać badanie rezonansu magnetycznego głowy (względnie tomografię komputerową), które potwierdzają rozpoznanie. Mniejsze znaczenie dia62 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW gnostyczne mają badania płynu mózgowo-rdzeniowego, PCR, bioptyczne mózgu czy serologiczne. Wszyscy zakażeni HIV z liczbą limfocytów CD4 <100/μl oraz obecnością przeciwciał w klasie IgG wymagają profilaktyki pierwotnej przeciwko toksoplazmozie. Profilaktykę tę przerywa się w przypadku wzrostu liczby limfocytów i utrzymywania się jej >200/μl przez co najmniej 3 miesiące. Sugeruje się również wykonywanie kontrolnych badań rezonansu magnetycznego w tych przypadkach. Obserwacje nawrotów toksoplazmozy mózgu po pięciu latach od wystąpienia, mimo liczby limfocytów CD4 >200/μl, wskazują, że nie odzwierciedla ona odporności przeciwko tej chorobie. Oceniając w tych przypadkach specyficzną odporność przeciwko toksoplazmozie testem ELISPOT, wykazano jej brak u 20% pacjentów leczonych antyretrowirusowo. Wydaje się, że w niedalekiej przyszłości test ten może selekcjonować kandydatów do wtórnej profilaktyki przeciw tej chorobie. Kryptosporydioza To zarażenie jelitowe przenoszone drogą fekalno-oralną wywoływane jest przez wewnątrzkomórkowy pasożyt Cryptosporidium parvum, którego genotyp 1 obecnie nosi nazwę Cryptosporidium hominis. Kryptosporydia stanowią jedną z najczęstszych przyczyn biegunek na świecie zarówno u osób immunokompetentnych, jak i z upośledzoną odpornością. O ile u pierwszych biegunka tej etiologii trwa zwykle kilka dni, u zakażonych HIV z głębokim upośledzeniem odporności (liczba limfocytów CD4 <50/μl) może stanowić stan zagrożenia życia z powodu przewlekłej, dużej utraty płynów i elektrolitów. Ponad 20 wypróżnień dziennie doprowadza do odwodnienia i zaburzeń w zakresie gospodarki elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, występują bolesne parcia na stolec, nudności i wymioty, nierzadko dochodzi do zajęcia dróg żółciowych i trzustki. Potwierdzeniem rozpoznania jest wykrycie pasożytów w kale chorego (wymaga to specjalistycznego laboratorium). Inne zara¿enia Mikrosporydioza (Microsporidium), izosporoza (Isospora belli), cyklosporoza (Cyclospora) to choroby, których głównym objawem są biegunki. Ich przebieg jest ściśle związany ze stopniem degradacji układu immunologicznego. U osób wysoce immunoniekompetentnych choroby te przybierają postać cholerowatą, prowadząc do odwodnienia i wyniszZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 63 czenia. Zarażenia mogą dotyczyć wszystkich części przewodu pokarmowego, dlatego niekiedy pojawia się cholestaza w obrazie choroby. Diagnostyka polega na poszukiwaniu pasożytów w próbkach świeżo pobranego lub konserwowanego formaliną stolca. Niekiedy poszukujemy pasożytów w bioptatach jelit. Zaka¿enia wirusowe Zaka¿enia wirusami Herpes Wśród tych najczęściej występujących zakażeń wirusowych w przebiegu AIDS dominują oba typy HSV, wirus cytomegalii (CMV), Varicella-zoster virus (VZV) oraz HHV4 (EBV). Występują u nich również HHV-6 oraz HHV-8 związany z mięsakiem Kaposiego (KS-HV). Wspólną cechą tych wirusów jest zdolność przetrwania w stanie zakażenia utajonego. Wystąpienie objawów choroby jest zazwyczaj wynikiem jego reaktywacji w wyniku obniżenia sprawności układu immunologicznego. Zaka¿enia wirusem opryszczki Wirusy Herpes simplex powodują najczęściej zmiany skórne i śluzówkowe, rzadziej zapalenia przełyku lub mózgu. Choroby są wynikiem reaktywacji wirusa, którego wykrywa się u 95% zakażonych HIV. W przypadkach znacznie upośledzonej odporności obserwuje się przewlekanie przebiegu choroby, ciężki przebieg i nawroty. Obejmują one: • przenoszone drogą bliskich kontaktów zakażenia wirusem opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), wywołujące opryszczkę wargową, zmiany pęcherzykowe na języku, dziąsłach i błonie śluzowej policzków, • przenoszone drogą płciową – typu 2 (HSV-2) – powodujące zmiany na prąciu, sromie, w pochwie i okolicy odbytu; zakażenia HSV-2 sprzyjają transmisji zakażeń HIV oraz innych chorób przenoszonych drogą płciową. Przewlekłe zakażenia HSV szerzą się wraz z obniżaniem odporności, uogólnione dotyczą pacjentów z liczba limfocytów CD4 <100/μl. W tych przypadkach występują owrzodzenia przełyku, zapalenia mózgu, zapalenie rogówki i naczyniówki oraz oskrzeli i płuc. Typowe wykwity pęcherzykowe etiologii HSV charakteryzuje świąd i pieczenie. Zajęcie śluzówek jamy ustnej może zaburzać przyjmowanie pokarmów; wykwity w okolicy odbytu i narządów płciowych są przyczyną bólu przy oddawaniu moczu i stolca. Często tym stanom towarzyszy powiększenie regionalnych węzłów chłonnych. 64 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Rozpoznanie opiera się w większości przypadków na obrazie klinicznym, w postaci rozsianej pomocne są badania histologiczne zajętych narządów. W przypadku zapalenia mózgu zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym są niecharakterystyczne. Zaka¿enia cytomegalowirusem Szacuje się, że zakażenia CMV są rozpoznawane u 40% chorych na AIDS, podczas gdy badania autopsyjne wskazują na ich występowanie nawet wśród 90% badanych. W podobnym odsetku wykrywa się swoiste przeciwciała w przeciętnej populacji. Niemal u co piątego chorego na AIDS występuje zapalenie siatkówki i naczyniówki tej etiologii. Choroba pojawia się w okresie obniżenia się liczby limfocytów CD4 <50/μl. W przeszłości była jedną z częściej towarzyszących AIDS chorób, prowadzącą do ślepoty u 30% pacjentów. Obecnie spotyka się ją wraz z ostrym zapaleniem ciała szklistego w przebiegu zespołu rekonstrukcji immunologicznej. Podobnie jak toksoplazmoza mózgu, jest reaktywacją wcześniejszego zakażenia. Nieodwracalne zaburzenia widzenia, do ślepoty włącznie, przesądzają o randze tej choroby także w erze terapii antyretrowirusowej. Objawem zapalenia siatkówki są zaburzenia widzenia pod postacią jednostronnego ograniczenia pola widzenia, obniżonej ostrości wzroku oraz mroczków przed oczami, którym mogą towarzyszyć stany podgorączkowe oraz spadek masy ciała. W zaawansowanych przypadkach choroba zaczyna się nagłą ślepotą jednego oka. Diagnozę potwierdza występowanie charakterystycznych zmian na dnie oka, dlatego tak ważne jest, aby wykonywał je doświadczony okulista. Badanie to powinno być systematycznie powtarzane. Nie wolno bagatelizować żadnych zaburzeń wzroku, gdyż wczesne leczenie hamuje progresję choroby. Inna manifestacja kliniczna rozsianego zakażenia CMV występuje rzadko, dotyczy płuc, przełyku, okrężnicy oraz centralnego układu nerwowego. CMV niekiedy wywołuje zapalenie płuc, które z zasady nastręcza poważnych problemów diagnostycznych. Obraz radiologiczny płuc jest w tych przypadkach typowy dla zapalenia śródmiąższowego. CMV u 5–10% zakażonych HIV wywołuje zapalenie przełyku, jelita grubego, błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, a także dróg żółciowych i trzustki. W przypadku różnicowania zapaleń przełyku rutynowo uwzględnia się tę etiologię. Poza bólami i trudnościami przy połykaniu pokarmów typowe dla tej choroby są napadowe bóle za mostkiem, pozostające bez związku z przyjmowaniem pokarmów. Podstawą rozpoznania jest badanie ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 65 endoskopowe z pobraniem wycinków błony śluzowej. W obrazie histopatologicznym występują nacieki zapalne i typowe wtręty w komórkach jednojądrzastych („sowie oczy”). Inną manifestacją kliniczną zakażeń CMV jest zapalenie mózgu o ostrym lub podostrym przebiegu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie wielonerwowe, a także CMV ventriculitis (choroba dotyczy komór mózgu, nie serca). W przebiegu zajęcia układu nerwowego występuje narastające otępienie, stany pobudzenia lub śpiączka, autyzm przy współistnieniu u części chorych objawów ogniskowych, niedowłady, zaburzenia czucia, porażenie zwieraczy, arefleksja itd. W konsekwencji niemal wszystkie objawy ze strony centralnego i obwodowego układu nerwowego mogą być etiologii CMV. Niekiedy przebieg choroby jest jeszcze mniej charakterystyczny, ograniczony do gorączki i wyniszczenia. Podejrzewa się ponadto, że CMV może wywoływać niewydolność nadnerczy. Pomocne w rozpoznaniu mogą być wyniki badania mikroskopowego bioptatu płuca, oznaczenie materiału genetycznego wirusa w popłuczynach drzewa oskrzelowego oraz wykluczenie innych przyczyn choroby. Podkreśla się, że nawet dysponowanie najnowszymi technikami diagnostycznymi w wielu przypadkach nie pozwala na rozpoznanie etiologii choroby, gdyż ciągle odsetek zakażeń CMV wykrytych w wyniku badań autopsyjnych znacznie przewyższa wyniki badań klinicznych. Zaka¿enia wirusem pó³paœca Półpasiec jest reaktywacją wcześniejszego zakażenia wirusem ospy wietrznej. Występuje w postaci ograniczonej u zakażonych HIV z niewielkim upośledzeniem odporności oraz rozsianej u chorych z niższą liczbą limfocytów CD4. U tych ostatnich przebiega pod postacią oczną z zajęciem gałęzi nerwu trójdzielnego i rogówki oraz pod postacią uszną z zajęciem zwoju kolanka. Najgroźniejszą manifestacją zakażenia jest zapalenie martwicze siatkówki. Powikłania neurologiczne mogą obejmować zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenie rdzenia, a także zajęcie innych nerwów czaszkowych. Często objawami prodromalnymi są bóle głowy, złe samopoczucie i światłowstręt, najczęściej bez gorączki. Miejsca objęte zmianami skórnymi charakteryzuje początkowo przeczulica, następnie pojawia się świąd skóry i ból. Pęcherzykowe wykwity, najczęściej umiejscowione po jednej stronie ciała, mają tendencję do zlewania się, nierzadko dołącza do nich komponenta krwotoczna lub nadkażenia bakteryjne. Często obserwuje się długotrwały zespół bólowy oporny na leczenie. 66 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Diagnostyka typowych postaci półpaśca nie sprawia trudności. W przypadkach wątpliwych rozstrzygające jest badanie wirusologiczne wymazu z pęcherzyków lub w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych badanie płynu mózgowo-rdzeniowego metodą PCR. Pomocne w tych przypadkach jest także badanie metodą rezonansu magnetycznego. Półpasiec oczny i uszny wymagają konsultacji okulistycznej i laryngologicznej. Zaka¿enie EBV Kolejny wirus z tej grupy oznaczony symbolem HHV4 zwany był dawniej wirusem Epsteina-Barra. EBV ujawnia się na różnych etapach zakażenia HIV. Może to być zakażenie pierwotne, aczkolwiek bardzo rzadkie ze względu na szerokie rozpowszechnienie zakażeń w populacji, jak i reaktywacja, która dominuje. Wczesnym wykładnikiem zakażenia jest leukoplakia włochata, choroba patognomoniczna dla zakażenia HIV. Są to samoograniczające się naloty na języku wywołane replikacją EBV w komórkach nabłonkowych. Zmiany przypominają często powierzchnię ręcznika frotté. Chłoniak Burkitta jest chorobą wskaźnikową. Zaka¿enia JC Papovaviridae Wirus ten jest odpowiedzialny za wywoływanie postępującej, wieloogniskowej leukoencefalopatii, która jest ciężką demielinizacyjną chorobą centralnego układu nerwowego. Utajone zakażenie tym wirusem dotyczy 80% populacji, jego reaktywacji sprzyja immunosupresja. Zakażenie CUN dotyczy głównie oligodendrocytów. Powoduje wieloogniskowe, uchwytne makroskopowo zmiany demielinizacyjne głównie w istocie białej półkul mózgu. Niekiedy zmiany występują także w móżdżku i w istocie szarej. Największe ryzyko tej choroby dotyczy pacjentów z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. W odróżnieniu od innych zakażeń oportunistycznych częstość PML nie uległa istotnej zmianie w dobie leczenia ARW, pozostając jedną z przyczyn uszkodzenia CUN u chorych na AIDS. Jej objawy kliniczne są ściśle związane z lokalizacją zmian demielinizacyjnych. Występują także zaburzenia funkcji poznawczych prowadzące do otępienia, porażenia połowicze, zaburzenia mowy oraz drgawki, upośledzenie widzenia, a nawet ślepota. W początkowym okresie dominują zaburzenia koordynacji ruchowej. W odróżnieniu od neurotoksoplazmozy choroba najczęściej przebiega bez gorączki i bólu głowy. Rozpoznanie wymaga potwierdzenia badaniami obrazowymi. W MRI wykrywa się ogniska hypodensyjne w różnych obszarach mózgu niedająZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 67 ce efektu masy i nieulegające wzmocnieniu po podaniu kontrastu. Rozpoznanie wymaga doświadczenia i różnicowania ze zmianami w zakażeniu HHV-6 i HIV-leukoencefalopatii. Zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym są niecharakterystyczne, aczkolwiek pleocytoza >100 wyklucza rozpoznanie PML. Zaleca się badanie płynu w kierunku obecności materiału genetycznego wirusa. Badania te powinny być jednak prowadzone w wyspecjalizowanych w diagnostyce JCV laboratoriach. Niewykrycie materiału genetycznego nie wyklucza rozpoznania. W wyjątkowych przypadkach zaleca się wykonanie stereotaktycznej biopsji mózgu. Najczęściej choroba przebiega bardzo progresywnie, prowadząc do niekorzystnego zejścia w ciągu kilku miesięcy. Zaka¿enia bakteryjne Bakteryjne zapalenia p³uc Wśród chorób definiujących AIDS uwzględnia się nawracające (przynajmniej dwa razy w roku) bakteryjne zapalenia płuc potwierdzone radiologicznie i bakteriologicznie. Występują one również u pacjentów zakażonych HIV z liczbą limfocytów CD4 około 200/μl, szczególnie często u narkomanów przyjmujących środki odurzające drogą dożylną. Najczęściej hodowanymi bakteriami w tych przypadkach są Pneumococcus i Haemophilus influenzae. U młodszych pacjentów stwierdzano zapalenia płuc etiologii Mycoplasma pneumoniae, w innych przypadkach także Klebsiella, Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa, rzadziej Legionella. Choroba zaczyna się zwykle burzliwie – wysoką gorączką i silnym, produktywnym kaszlem, z czasem dołącza się ból podczas oddychania, rzadko występuje duszność. Typowe w badaniu przedmiotowym są duże zmiany osłuchowe (w odróżnieniu od zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci). Potwierdzeniem rozpoznania są typowe zmiany zapalne w płucach oraz dodatnie posiewy krwi i plwociny. W badaniach ogólnych obserwuje się podwyższone wartości białka ostrej fazy (CRP). Posocznica salmonelozowa Opisano przypadki występujące w Europie Południowej i Afryce w wyniku spożycia pokarmu, szczególnie drobiu zakażonego szczepami non-typhoid Salmonella pod postacią nawrotowej posocznicy z zapaleniem rdzenia, ropni płuc, odmiedniczkowego zapalenia nerek i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. 68 HIV/AIDS – PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW Pacjenci są często w ciężkim stanie ogólnym. Występują u nich dreszcze i wysoka gorączka, często także objawy wstrząsu septycznego. Biegunka występuje rzadko. Z posiewów krwi hodowano enteropatogenne pałeczki S. enteritidis i S. typhimurium. ZAKA¯ENIA OPORTUNISTYCZNE 69
