Kardiologia w praktyce 2/2016 - Wydawnictwo Medical Education
advertisement
Vol. 10/Nr 2(36)/2016 PRZEWODNICZĄCY RADY NAUKOWEJ: prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz RADA NAUKOWA: prof. dr hab. n. med. Andrzej Budaj dr n. med. Agnieszka Ciarka prof. dr hab. n. med. Krzysztof Filipiak prof. dr hab. n. med. Piotr Hoffman prof. dr hab. n. med. Krzysztof Narkiewicz prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski prof. dr hab. n. med. Tomasz Pasierski dr hab. n. med. Rafał Baranowski dr hab. n. med. Jacek Imiela prof. dr hab. n. med. Marek Kuch dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska REDAKTOR NACZELNY: dr hab. n. med. Jacek Lewandowski REDAKTORZY DZIAŁÓW: List od redaktora dr hab. n. med. Jacek Lewandowski Elektrokardiografia w praktyce prof. dr hab. n. med. Marek Kuch Echokardiografia dr n. med. Marcin Szulc Medycyna metaboliczna dr n. med. Witold Pikto-Pietkiewicz Kardionefrologia lek. Robert Małecki Wady serca dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska Farmakologia w praktyce kardiologicznej dr hab. n. med. Marek Postuła Dowody medyczne w kardiologii dr n. med. Barbara Wizner Prewencja w praktyce dr n. med. Daniel Śliż Z pogranicza kardiologii dr n. med. Krzysztof Dęmbe Kardioperiodontologia dr n. med. Maciej Czerniuk WYDAWCA: Medical Education Sp. z o.o. ul. Kukiełki 3a, 02-207 Warszawa tel.: (22) 862-36-63 PREZES ZARZĄDU: Jagoda Kowalczyk DYREKTOR ZARZĄDZAJĄCY: Andrzej Kowalczyk [email protected] REDAKTOR MEDYCZNY: Andrzej Jabłoński [email protected] REKLAMA: Dagmara Melanowicz [email protected], kom.: 501-793-600 PRODUCT MANAGER: Wioleta Gierek [email protected] DZIAŁ GRAFICZNY: Katarzyna Gadamska-Rewucka, Agnieszka Jaworska-Bułdan REDAKCJA JĘZYKOWA: Dominika Krokowska LIST OD REDAKTORA 2 Jacek Lewandowski Z POGRANICZA KARDIOLOGII A case of decompensated cirrhosis and constrictive epicarditis Anna Poradzka, Mariusz Jasik, Piotr Fiedor 3 MEDYCYNA METABOLICZNA Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? Piotr Sobieraj, Krzysztof Dęmbe, Przemysław Krasnodębski, Jacek Lewandowski, Barbara Mrozikiewicz-Rakowska, Leszek Czupryniak 7 FARMAKOLOGIA W PRAKTYCE KARDIOLOGICZNEJ Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty Marcin Wełnicki, Dominika Dąbrowska, Artur Mamcarz 16 Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego Dominika Dąbrowska, Marcin Wełnicki, Artur Mamcarz 21 DOWODY MEDYCZNE W KARDIOLOGII Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? Piotr Sobieraj, Jacek Lewandowski 26 Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie Maciej Jelonek 34 Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle wyników badania SPRINT Jarosław Góra 39 Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION Jerzy Tyszkiewicz, Marcin Szulc, Zbigniew Gaciong 43 KOREKTA: Łukasz Karolewski Wersją pierwotną jest wersja drukowana. Copyright © Medical Education Wszelkie prawa zastrzeżone. Wydawca i redaktor nie ponoszą odpowiedzialności za treść ogłoszeń i reklam opublikowanych zgodnie z art. 36 ustawy Prawo prasowe. Vol. 10/Nr 2(36)/2016 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 1 www.mededu.pl 2017-01-09 07:56:13 LIST OD REDAKTORA 2 SZANOWNI PAŃSTWO, zachęcam do lektury kolejnego numeru „Kardiologii w Praktyce”. W bieżącym wydaniu znajdziecie Państwo prace dotyczące nowoczesnych trendów leczenia oraz aktualnych zaleceń. W artykule pt. „Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie?” Piotr Sobieraj i współautorzy opisują koncepcję zespołu metabolicznego. Jego składowe są szeroko rozpowszechnione w populacji, a liczba osób, których one dotyczą, od lat rośnie. Od dawna ścierają się poglądy, czy nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe i otyłość ze zwiększonym obwodem talii, czyli zasadnicze cechy zespołu metabolicznego, to oddzielne jednostki chorobowe, czy też łączy je wspólna patogeneza. Odpowiedź między innymi na to pytanie uzyskacie Państwo po lekturze artykułu. W pracach Marcina Wełnickiego, Dominiki Dąbrowskiej i Artura Mamcarza pt. „Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego” oraz „Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty” poruszono kwestię złożonej terapii nadciśnienia tętniczego. To problem niezwykle istotny. Mimo że dysponujemy wieloma lekami na nadciśnienie tętnicze, to w Polsce nadal jest ono źle kontrolowane. Jedną z przyczyn niewątpliwie stanowi słaba współpraca chorych i lekarzy. Leki złożone mogą być dobrym rozwiązaniem tego problemu. Autorzy wymieniają również leki, które w połączeniach dają największą szansę dobrej odpowiedzi terapeutycznej. O rewolucji w leczeniu nadciśnienia tętniczego piszą Piotr Sobieraj w artykule pt. „Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego?” i Jarosław Góra w artykule pt. „Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle badania SPRINT”. Czy cel terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego powinien być zdecydowanie niższy? Jak i czy w ogóle zmienią się po prezentowanym badaniu zalecenia? Lecząc nadciśnienie, nie sposób nie znać wyników omawianego badania. O najnowszych zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących diagnostyki i leczenia niewydolności serca pisze w swojej pracy Maciej Jelonek. Cieszy fakt, że zwiększa się armamentarium, którym dysponujemy w leczeniu niewydolności serca. Na koniec warto zapoznać się z artykułem pt. „Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION” autorstwa Jerzego Tyszkiewicza, Marcina Szulca i Zbigniew Gacionga. Autorzy poruszają w nim ważki problem terapii przeciwzapalnej i przeciwbólowej niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi w kontekście ich bezpieczeństwa kardiologicznego. Z uwagi na częste stosowanie tej grupy, zwłaszcza u chorych starszych i obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego, warto sobie uświadomić płynące stąd zagrożenie. Zachęcam Państwa do lektury. Jacek Lewandowski Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 2 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 2 2017-01-09 07:56:13 OPIS PRZYPADKU T. Stasiak, K. Dęmbe, M. Jasik, P. Krasnodębski, J. Krzymień Z POGRANICZA KARDIOLOGII Zaburzenia lipidowe w cukrzycy 3 Pracę otrzymano: 12.06.2016 Zaakceptowano do druku: 4.08.2016 “Copyright by Medical Education” A case of decompensated cirrhosis and constrictive epicarditis Niewyrównana marskość wątroby i zaciskające zapalenie nasierdzia – opis przypadku Anna Poradzka, MD1, Mariusz Jasik, MD, PhD2, Piotr Fiedor, MD, PhD, Ass. Prof.3,4 1 Department of Diabetology and Internal Medicine, Medical University of Warsaw, Poland 2 3 II Department of Obstetrics and Gynaecology, Medical University of Warsaw, Poland Department of General and Transplantation Surgery, Medical University of Warsaw, Poland 4 National Medicines Institute, Warsaw, Poland A 65-year-old man was admitted to our Department due to decompensated cirrhosis. The patient developed ascites, he did not complain about any other disorder. He was diagnosed and treated because of liver disease for the first time in his life but in abdominal ultrasonography from 2013 (hospitalization because of bleeding from peptic ulcers) manifestations of cirrhosis can be noticed. U/l, LDH – 305 U/l, NT-proBNP – 633 pg/ml, but CRP, WBC, troponin I, ALT, AST, AFP, protein, albumin and ammonia levels were normal. In the physical examination that was conducted on admission, ascites, peripheral oedema and telangiectasias were the only noted abnormalities. Jugular veins were normally extended. We did not observe a presence of tachycardia, the blood pressure was 110/70 mmHg. While taking medical history we noticed pericardiectomy because of calcified constrictive pericarditis in 1984. The subject had also hypertension, permanent atrial fibrillation (AF). We excluded the major causes of cirrhosis. The patient negated alcohol abuse, however in 1970s he had excessive alcohol intake. He did not take any hepatotoxic drugs. We excluded hepatitis B and C, hemachromatosis, Wilson’s disease and other major cases of chronic liver disease. In abdominal ultrasonography we observed cirrhosis, some calcification and ascites. The gastroscopy showed: esophageal varices, duodenum stenosis, and portal gastropathy. Routine laboratory tests revealed elevated levels of: ALP – 164 U/l, bilirubin – 2.21–2.84 mg/dl, GGTP – 86–133 We initiated treatment with diuretics: furosemide and spironolactone, we withdrew from paracentesis because of cardiological load. Additionally, the patient received carvedilol and dalteparin. A liver diet was provided. Electrocardiography showed a low voltage, generalized T wave flattening or inversion, and atrial fibrillation. Chest radiography revealed enlargement of the heart, pulmonary congestion, and pleural effusion. Echocardiography revealed constrictive pericarditis. The patient was already treated with pericardiectomy and thus we needed to evaluate pericardium presence in computer tomography. The right ventricle was triangular (length: 85 mm, width base: 48 × 50 mm, width Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 3-6 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 3 2017-01-09 07:56:13 4 A. Poradzka, M. Jasik, P. Fiedor A case of decompensated cirrhosis and constrictive epicarditis centre: 14 × 15 mm, width apex: 21 × 21 mm), atrium (101 × 78 mm), the pericardium was resected from the Figure 1a. ECG. right site of heart. A lot of calcifications were noticed. Finally we diagnosed constrictive pericarditis (fig. 1–4). Figure 1b. ECG. Figure 2. XRC. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 3-6 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 4 2017-01-09 07:56:13 A. Poradzka, M. Jasik, P. Fiedor A case of decompensated cirrhosis and constrictive epicarditis Figure 3. CT. Figure 4. Liver US. 5 itive, and the patient was discharged from the hospital in a good condition. We report this case to show that it is important to establish the cardiological state of the patient with newly diagnosed liver disease, even if the subject does not have a wide range of symptoms of heart failure. The differential diagnosis of cirrhosis should always include also cardiological reasons because the further management and prognosis is largely dictated by the aetiology of disease. The damage of liver tissue can also modify pharmacokinetic of drugs, which influence their safety and effectiveness [1]. Wkład autorów/Authors’ contributions: Wszyscy autorzy w równym stopniu przyczynili się do powstania artykułu. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. The treatment was modified and intensified. Due to the diagnosis of AF, warfarin was also prescribed. CORRESPONDENCE: The patient was consulted with cardiac surgeon and cardiologist and disqualified from surgical treatment. The response following the medical treatment was quite pos- Mariusz Jasik, MD, PhD II Department of Obstetrics and Gynaecology, Medical University of Warsaw 00-315 Warsaw, ul. Karowa 2 e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Przedstawiamy przypadek 63-letniego mężczyzny, który został przyjęty do naszej kliniki z powodu zdekompensowanej marskości wątroby. Wykluczyliśmy główne przyczyny tej choroby, aby wreszcie zdiagnozować zaciskające zapalenie nasierdzia. Chcemy pokazać, jak istotne jest ustalenie stanu kardiologicznego pacjenta ze świeżo zdiagnozowaną chorobą wątroby, nawet jeśli nie obserwujemy u niego objawów niewydolności serca. Diagnostyka różnicowa marskości wątroby powinna zawsze uwzględniać także przyczyny kardiologiczne, ponieważ dalsze leczenie i rokowanie są znacząco zależne od etiologii choroby. Słowa kluczowe: zapalenie nasierdzia, marskość wątroby, zaciskające zapalenie nasierdzia ABSTRACT We report a case of a 65-year-old man, who was admitted to our Department due to decompensated cirrhosis. We excluded the major causes of disease. Finally we diagnosed constrictive epicarditis. We want to show that it is important to establish the cardiological state of the patient with newly diagnosed liver disease, even if the subject does not have a wide range of symptoms of heart failure. The differential diagnosis of Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 3-6 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 5 2017-01-09 07:56:13 6 A. Poradzka, M. Jasik, P. Fiedor A case of decompensated cirrhosis and constrictive epicarditis cirrhosis should always include also cardiological reasons because the further management and prognosis is largely dictated by the aetiology of disease. Key words: epicarditis, cirrhosis, constrictive epicarditis References: 1. Vaideeswar P, Chaudhari C, Rane S et al. Cardiac pathology in chronic alcoholics: A preliminary study. J Postgrad Med 2014; 60: 372-376. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 3-6 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 6 2017-01-09 07:56:13 PRACA POGLĄDOWA MEDYCYNA DZIAŁ??? METABOLICZNA 7 Pracę otrzymano: 20.06.2016 Zaakceptowano do druku: 7.07.2016 “Copyright by Medical Education” Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? Metabolic syndrome – a useless clinical concept? lek. Piotr Sobieraj1, dr n. med. Krzysztof Dęmbe2, dr n. med. Przemysław Krasnodębski2, dr hab. n. med. Jacek Lewandowski1, dr n. med. Barbara Mrozikiewicz-Rakowska2, prof. dr hab. n. med. Leszek Czupryniak2 1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie 2 Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny DEFINICJA Definicja zespołu metabolicznego ewoluowała przez wiele lat. Rozwój obecnej koncepcji rozpoczął się na początku XX w. Po raz pierwszy określenie „zespół metaboliczny” zostało użyte w publikacji z 1981 r. pt. Das metabolische Syndrome. W kolejnych latach pojawiły się też inne nazwy: zespół X, śmiertelny kwartet, zespół oporności na insulinę, diabesity i chaos syndrome [1]. Obecnie zespół metaboliczny określa się jako koincydencję pewnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i czynników ryzyka cukrzycy typu 2. Niestety od kilku lat funkcjonuje kilka definicji zespołu metabolicznego zawierających odmienne kryteria rozpoznania. Najpopularniejsze to: definicja National Cholesterol Education Program ATP zmodyfikowana w 2004 r. (NCEP ATP III) [2] oraz International Diabetes Federation (IDF) z 2005 r. [3]. Według NCEP ATP III zespół metaboliczny to współistnienie dowolnych trzech z pięciu cech: • otyłość brzuszna (obwód talii u mężczyzn ≥ 102 cm, u kobiet ≥ 88 cm) • stężenie triglicerydów (TG) w surowicy ≥ 150 mg/dl lub stosowanie leków w celu obniżenia podwyższonego stężenia triglicerydów • stężenie lipoprotein wysokiej gęstości (HDL, high density lipoproteins) ≥ 40 mg/dl u mężczyzn i ≥ 50 mg/dl u kobiet lub stosowanie leków w celu zwiększenia obniżonego stężenia HDL • ciśnienie tętnicze ≥ 130/85 mmHg albo stosowanie leków w celu obniżenia ciśnienia tętniczego • stężenie glukozy na czczo w osoczu ≥ 100 mg/dl albo stosowanie leków w celu obniżenia stężenia glukozy. IDF opracowała definicję najszerzej stosowaną i najbardziej uniwersalną z uwagi na uwzględnienie zróżnicowania etnicznego w kryteriach rozpoznania zespołu metabolicznego. Zgodnie z tą definicją osiową cechą zespołu metabolicznego jest otyłość brzuszna. Kryteria rozpoznania według IDF to: • zwiększony obwód talii z określonymi punktami odcięcia specyficznymi dla określonych grup etnicznych (tab. 1); dla polskiej populacji są to: u mężczyzn ≥ 94 cm, u kobiet ≥ 80 cm oraz występowanie dwóch z czterech poniższych cech: • stężenie TG > 150 mg/dl albo leczenie podwyższonego stężenia TG • stężenie HDL ≥ 40 mg/dl u mężczyzn i < 50 mg/dl u kobiet albo leczenie obniżonego stężenia HDL Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 7 2017-01-09 07:56:14 8 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? • ciśnienie skurczowe > 130 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 85 mmHg lub leczenie nadciśnienia • glikemia na czczo > 100 mg/dl lub wcześniej rozpoznana cukrzyca typu 2. Tabela 1. Zwiększony obwód talii – punkty odcięcia specyficzne dla grup etnicznych (na podstawie definicji zespołu metabolicznego IDF). Grupa etniczna Punkty odcięcia Populacje pochodzenia europejskiego mężczyźni ≥ 94 cm kobiety ≥ 80 cm Populacje południowoazjatyckie, chińska i japońska mężczyźni ≥ 90 cm kobiety ≥ 80 cm Populacja rdzennych mieszkańców Ameryki Południowej i Środkowej jak dla populacji południowoazjatyckiej, dopóki nie będą dostępne nowe dane Rdzenni mieszkańcy Afryki Subsaharyjskiej jak dla populacji europejskiej, dopóki nie będą dostępne nowe dane Rdzenni mieszkańcy Bliskiego Wschodu jak dla populacji europejskiej, dopóki nie będą dostępne nowe dane Mimo że wyżej przedstawione poszczególne cechy zespołu metabolicznego w znacznej części się pokrywają, współistnienie różnych definicji wiąże się z istotnymi problemami. W 2009 r. w wyniku prac organizacji i towarzystw naukowych (International Diabetes Federation, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federation, International Atherosclerosis Society, International Association for the Study of Obesity) opublikowano dokument pt. Harmonizing the metabolic syndrome... [4], próbując przedstawić wspólne stanowisko dotyczące definicji zespołu metabolicznego (tab. 2). Tabela 2. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego. Rozpoznanie zespołu metabolicznego – spełnione co najmniej trzy kryteria spośród poniższych: • zwiększony obwód talii, różnie zdefiniowany w zależności od kraju pochodzenia i przynależności do grupy etnicznej (w populacji europejskiej: mężczyźni ≥ 94 cm, kobiety ≥ 80 cm) • zwiększone stężenie triglicerydów > 150 mg/dl lub leczenie farmakologiczne hipertriglicerydami • zmniejszone stężenie cholesterolu HDL ≥ 40 mg/dl u mężczyzn i ≥ 50 mg/dl u kobiet lub leczenie tego zaburzenia lipidowego • podwyższone ciśnienie tętnicze skurczowe ≥ 130 mmHg lub rozkurczowe ≥ 85 mmHg bądź rozpoczęte leczenie nadciśnienia tętniczego • zwiększone stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 100 mg/dl lub farmakologiczne leczenie cukrzycy typu 2 Określenie częstości występowania zespołu metabolicznego zależy od przyjętej definicji. Po analizie bazy National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) badacze stwierdzili częstsze występowanie zespołu metabolicznego określanego według definicji IDF niż według NCEP ATP III (39% vs 34,5%) [5]. Rozpoznanie zespołu metabolicznego według obu definicji pokryło się u 93% chorych [6]. Mimo odmiennych kryteriów rozpoznania, u osób, u których stwierdzono zespół metaboliczny, zaobserwowano podobne ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy. Badacze brytyjscy porównali profil ryzyka, odnosząc go do wieku, w grupie ponad 3500 kobiet od 60. do 79. r.ż. wskaźnik hazardu (HR, hazard ratio) według IDF i NCEP ATP III wynosił odpowiednio 1,32 (95% CI: 1,03–1,7) oraz 1,38 (95% CI: 1,0–1,93) [7]. Podobnie, korzystając z bazy badania Framingham, stwierdzono, że HR dla cukrzycy wynosiło 3,5 (95% CI: 2,2–5,6), jeśli zespół metaboliczny rozpoznano według kryteriów NCEP ATP III, oraz 4,6 (95% CI: 2,7–7,7) według IDF, a dla chorób sercowo-naczyniowych odpowiednio HR = 1,8 (95% CI: 1,4–2,3) oraz HR = 1,7 (95% CI: 1,3–2,3) [8]. Podstawowe miejsce w patofizjologii zespołu metabolicznego zajmuje interakcja pomiędzy insulinoopornością oraz otyłością [9]. Poza dyslipidemią aterogenną oraz nadciśnieniem tętniczym, które także wchodzą w skład zespołu metabolicznego, ważnym aspektem jest fakt, że zespół metaboliczny to stan prozapalny (np. wzrost stężenia białka c-reaktywnego [CRP, c-reactive protein]) oraz stan prozakrzepowy (wzrost stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 [PAI-1], fibrynogenu). Te ostatnie dwie cechy są spowodowane aktywnością wydzielniczą tkanki tłuszczowej. W szczególności otyłość brzuszna sprzyja wydzielaniu przez tkankę tłuszczową czynników takich jak: leptyna, czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α, tumor necrosis factor), interleukina 6, rezystyna, adiponektyna. Ponadto w patofizjologii zespołu metabolicznego wymienia się także: zmniejszone wytwarzanie tlenku azotu, zaburzenie funkcji śródbłonka, aktywację układu współczulnego. EPIDEMIOLOGIA Badanie NHANES prowadzone od lat 60. XX w. określa podstawowe problemy zdrowotne i żywieniowe dorosłych Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 8 2017-01-09 07:56:14 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? i dzieci w Stanach Zjednoczonych. Rocznie w ramach NHANES badanych jest 5000 osób. Dzięki temu dostarcza ono reprezentatywnych danych dotyczących epidemiologii i czynników ryzyka najbardziej rozpowszechnionych chorób. Według danych NHANES z lat 1999–2002 w porównaniu z danymi z lat 1988–1994 częstość występowania zespołu metabolicznego znacząco wzrosła (34,5% vs 22%, kryteria NCEP ATP III) [5, 10]. Ponadto stwierdzono znaczący wzrost występowania zespołu metabolicznego wraz z wiekiem badanej populacji (6,7% w wieku 20–29 lat, 43,5% w wieku 60–69 lat oraz 42% u osób po 70. r.ż.) [10]. Podobne wnioski można wysnuć na podstawie wyniku badania opartego na bazie danych Framingham Heart Study – w ciągu 8 lat obserwacji stwierdzono wzrost częstości występowania zespołu metabolicznego o 56% wśród mężczyzn oraz o 47% wśród kobiet [11]. Mając na względzie postępujący charakter starzenia się populacji na kontynencie europejskim, należy spodziewać się wzrostu częstości występowania zespołu metabolicznego. Odnosząc się do danych epidemiologicznych, warto skorzystać z wyników badań przeprowadzonych w rodzimych warunkach, tj. badań: Nadciśnienie Tętnicze w Polsce (NATPOL 2011) oraz Wielośrodkowego Ogólnopolskiego Badania Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ). NATPOL 2011 było badaniem obserwacyjnym celowanym na ocenę częstości występowania i kontrolę czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, przeprowadzonym w grupie reprezentatywnej ponad 2400 dorosłych w wieku 18–79 lat [12]. Uwzględnia takie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, jak: nadciśnienie tętnicze, siedzący tryb życia, palenie tytoniu, zaburzenia lipidowe, otyłość, cukrzyca, przewlekła choroba nerek i inne. Metodologia NATPOL 2011 opiera się na badaniu przy użyciu kwestionariusza, pomiarze ciśnienia tętniczego oraz pomiarach antropometrycznych, a także badaniach krwi i moczu. W populacji chorych w wieku 18–79 lat stwierdzono występowanie cukrzycy u 6,7% osób (5% badanych wiedziało o tym, że choruje na cukrzycę; u 1,7% badanej populacji rozpoznanie ustalono de novo na podstawie badań krwi). U 15,6% badanej populacji zdiagnozowano nieprawidłową glikemię na czczo (po ponownym pomiarze odsetek ten zredukowano do 8,3%). Według wyników badania NATPOL 2011 w porównaniu z danymi sprzed 10 lat częstość występowania nadciśnienia tętniczego wśród osób w wieku 18–79 lat wzrosła z 30% do 32%, z czego 1/3 badanych nie wiedziało o cho- 9 robie [13]. W 2011 r. opublikowano ciekawą pracę dotyczącą czynników socjoekonomicznych i zespołu metabolicznego na podstawie danych z badania WOBASZ. Określono częstość występowania zespołu metabolicznego według kryteriów IDF na 30,7% wśród mężczyzn i 26,8% wśród kobiet. Ryzyko rozpoznania zespołu metabolicznego było wyższe w grupie starszych osób, palaczy tytoniu, byłych palaczy tytoniu oraz wśród osób z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index). Zmniejszone ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego stwierdzono wśród osób, które określiły swój stan zdrowia jako dobry lub bardzo dobry i o wysokim stopniu aktywności fizycznej, oraz wśród kobiet z wyższym wykształceniem. Nie stwierdzono związku między zarobkami a częstością występowania zespołu metabolicznego [14]. RYZYKO SERCOWO-NACZYNIOWE Postępowanie terapeutyczne w zespole metabolicznym nie różni się od leczenia poszczególnych jego składowych. Mimo że zespół metaboliczny identyfikuje chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i cukrzycy, podstawowym problemem jest zakwalifikowanie pacjenta do konkretnej grupy ryzyka oraz określenie na tej podstawie metod i celów terapeutycznych. To zadanie utrudnione jest dodatkowo faktem, że ocena ryzyka zależy od konkretnych komponentów wchodzących w skład zespołu metabolicznego rozpoznawanego u indywidualnego pacjenta zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym (np. stopień zaburzeń lipidowych, stopień nadciśnienia tętniczego). Chorzy z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (do tej grupy zaliczymy wszystkich chorych z zespołem metabolicznym z komponentą w postaci cukrzycy) według wytycznych European Society of Hypertension i European Society of Cardiology (ESH/ESC) [15] stanowią grupę najwyższego ryzyka. Warto podkreślić, że powszechnie stosowana karta ryzyka sercowo-naczyniowego (SCORE, systematic coronary risk evaluation) nie uwzględnia chorych z cukrzycą i nie powinna być stosowana w tej grupie pacjentów. W wytycznych podkreślono, że dokładna ocena ryzyka u osób ze stanem przedcukrzycowym stanowi obecnie lukę w zgromadzonych danych. W wytycznych ESH/ESC i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) [13] ocena ryzyka opiera się Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 9 2017-01-09 07:56:14 10 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? na stopniu nadciśnienia tętniczego i obecności dodatkowych elementów, takich jak: główne czynniki ryzyka, subkliniczne uszkodzenia narządów oraz obecność chorób towarzyszących (tab. 3). Każdy chory z zespołem metabolicznym znajduje się w grupach ryzyka od umiarkowanego do bardzo wysokiego. Dlatego określając ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z zespołem metabolicznym, należy w każdym przypadku postępować indywidualnie i poszukiwać dodatkowych cech wpływających na dalszy przebieg chorób. Tabela 3. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (na podstawie wytycznych PTNT 2015). Czynniki ryzyka Płeć męska Wiek (mężczyźni ≥ 55 lat, kobiety ≥ 65 lat) Palenie tytoniu Dyslipidemia: • cholesterol całkowity > 4,9 mmol/l (190 mg/dl) lub • cholesterol LDL > 3,0 mmol/l (115 mg/dl) lub • cholesterol HDL < 1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn, < 1,2 (50 mg/dl) mmol/l u kobiet i/lub • triglicerydy > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) Glikemia na czczo: 5,6–6,9 (102–125 mg/dl) Nieprawidłowy wynik testu tolerancji glukozy Otyłość (BMI ≥ 30 kg/m2) Otyłość brzuszna (obwód talii u mężczyzn ≥ 102 cm, u kobiet ≥ 88 cm) Dodatni wywiad rodzinny w kierunku przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej (mężczyźni < 55 lat, kobiety < 65 lat) Subkliniczne uszkodzenie narządów Ciśnienie tętnicze ≥ 60 mmHg (u osób starszych) Przerost lewej komory na podstawie EKG • wskaźnik Sokołowa–Lyona > 3,5 mV • załamek R w aVL > 1,1 mV • Cornell > 244 mV × ms lub Przerost lewej komory na podstawie badania echokardiograficznego • wskaźnik LVM > 115 g/m2 pc. u mężczyzn, > 95 g/m2 pc. u kobiet Kompleks intima-media tętnicy szyjnej > 0,9 mm lub blaszka miażdżycowa PWV tętnica szyjna–tętnica udowa > 10 m/s Wskaźnik kostka–ramię < 0,9 Przewlekła choroba nerek z eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2 BSA Albuminuria 30–300 mg/24 h lub współczynnik albumina–kreatynina 30–300 mg/g Cukrzyca Glikemia na czczo ≥ 126 mg/dl (na podstawie dwóch pomiarów) Glikemia przygodna > 200 mg/dl oraz objawy cukrzycy Glikemia > 200 mg/dl w teście obciążenia Choroby układu sercowo-naczyniowego lub nerek Naczyniowa choroba mózgu Choroba serca (zawał, choroba wieńcowa, stan po rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, niewydolność serca) Objawowa choroba tętnic obwodowych kończyn dolnych Niewydolność serca, w tym z zachowaną frakcją wyrzutową Przewlekła choroba nerek z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 pc., proteinuria > 300 mg/24 h Zaawansowana retinopatia BSA – wskaźnik powierzchni ciała; eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego; EKG – elektrokardiografia; HDL – lipoproteiny wysokiej gęstości; LDL – lipoproteiny niskiej gęstości; LVM – masa lewej komory serca; PWV – prędkość fali tętna. LECZENIE Niezależnie od kryteriów rozpoznania, a ze względu na fakultatywny i warunkowy charakter tych kryteriów, należy podkreślić, że pacjenci z zespołem metabolicznym stanowią heterogenną grupę. Z tego powodu leczenie chorych z zespołem metabolicznym może być skrajnie różne. Przykładowo – inny zestaw zaleceń i leków zostanie przepisany choremu z cukrzycą typu 2, otyłością brzuszną oraz wysokim stężeniem triglicerydów niż pacjentowi z nadciśnieniem tętniczym, otyłością brzuszną oraz ze zbyt niskim stężeniem cholesterolu HDL. Określenie jedynego możliwego i słusznego schematu leczenia chorych z zespołem metabolicznym jest po prostu niemożliwe. Zasady postępowania z chorymi z tym zespołem nie różnią się od reguł leczenia poszczególnych składowych zespołu. Istnieją jednak pewne działania, które przyniosą korzyści wszystkim pacjentom z zespołem metabolicznym. Pierwszym z nich i podstawowym jest modyfikacja trybu życia. Wśród czynników, jakie należy poddać modyfikacji, są: dieta, wysiłek fizyczny oraz masa ciała. Palaczom tytoniu z zespołem metabolicznym należy zalecić zaprzestanie palenia i rozważyć u nich leczenie nikotynizmu. DIETA Dieta śródziemnomorska – bogata w owoce, warzywa, produkty pełnoziarniste – korzystnie wpływa na redukcję masy ciała oraz obniżenie ciśnienia tętniczego, a także poprawia wrażliwość na insulinę oraz profil lipidowy [16]. Dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) z ograniczeniem spożycia sodu oraz z wyższą podażą kalorii niż w diecie śródziemnomorskiej także przynosi korzyści osobom z zespołem metabolicznym [17]. Należy pamiętać, że u pacjentów z zespołem metabolicznym i cukrzycą lub zaburzeniami węglowodanowymi dieta powinna jednak być dobrana według zasad stosowanych w cukrzycy [18]. Chorym z zespołem metabolicznym zaleca się redukcję masy ciała o ok. 5–10% w każdym roku leczenia aż do osiągnięcia prawidłowego BMI. Dodatkowo, wysiłek fizyczny jest korzystny ze względu na utratę masy ciała, zwłaszcza poprzez redukcję brzusznej tkanki tłuszczowej [19]. Spożywanie posiłków o niskim indeksie glikemicznym oraz unikanie napojów o wysokiej zawartości cukru poprawia profil glikemii oraz lipidowy [20]. Podobnie dieta bogata w błonnik (> 30 g/24 h) wiąże się ze spadkiem masy ciała – w jednym z badań stwierdzono Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 10 2017-01-09 07:56:14 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? jej redukcję o 2 kg w ciągu roku oraz obniżenie ciśnienia tętniczego [21]. AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA Istotnym czynnikiem ryzyka związanym z zespołem metabolicznym jest siedzący tryb życia. Badanie NATPOL 2011 dostarcza danych dotyczących nawyków Polaków i Polek także na ten temat. 48,2% badanych deklaruje podejmowanie wysiłku fizycznego przez 30 min co najmniej przez 4 dni w tygodniu. Prawie 1/3 osób wykonuje ćwiczenia rzadziej niż raz w tygodniu, a 11% rzadziej niż 2–3 razy w tygodniu. Wśród osób aktywnych zawodowo 47,6% zadeklarowało siedzący tryb pracy, w tym znacząco częściej mężczyźni (56,7% vs 39,5%; p = 0,001). Kobiety istotnie częściej do pracy poruszały się rowerem lub na piechotę (19,8% vs 16,3%; p < 0,05). Ponad dwukrotnie więcej mężczyzn niż kobiet do pracy dojeżdżało samochodem (41,8% vs 19,7%; p < 0,001) [21]. Powyższe dane wskazują, że w Polsce aktywność fizyczna jest zbyt niska. Stanowi to powszechny czynnik ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Oczywistą korzyścią ze zwiększenia ilości wysiłku fizycznego, jaką odnoszą chorzy z zespołem metabolicznym, jest zwiększony wydatek energetyczny. Jednak pozytywny wpływ aktywności fizycznej na tym się nie kończy. Udowodniono, że podejmowanie wysiłku w istotny sposób poprawia profil lipidowy – dochodzi do wzrostu stężenia frakcji lipoprotein wysokiej gęstości, spadku stężenia lipoprotein niskiej gęstości oraz stężenia triglicerydów [22]. Korzystnie wpływa także na metabolizm glukozy i zmniejsza insulinooporność [23]. Ponadto, wrażliwość na insulinę pozostaje zwiększona nawet przez 72 h po zakończeniu wysiłku fizycznego. W badaniu HERITAGE wykazano, że wśród osób, które stosowały trening fizyczny zaledwie przez 20 tygodni, odsetek pacjentów z zespołem metabolicznym zmniejszył się o prawie 1/3 [23]. U chorych z nadciśnieniem tętniczym trenujących regularnie średni spadek ciśnienia tętniczego wynosił aż 11/8 mmHg (ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe). Wysiłek fizyczny pozwala także zredukować masę ciała. Należy jednak podkreślić, że mając na celu redukcję masy ciała u chorych z zespołem metabolicznym, warto oprócz zwiększonej aktywność fizycznej włączyć odpowiednią dietę – jak wskazują badania takie połączenie jest efektywniejsze (utrata masy ciała o 8,7 kg w przypadku diety i ćwiczeń vs 2–3 kg przy samym wysiłku) [24]. 11 Pamiętając o tym, że osoby z zespołem metabolicznym często zaniedbywały regularną aktywność fizyczną, należy zachować ostrożność, włączając tę metodę leczenia. Warto przeprowadzić dodatkowe wywiady dotyczące dotychczasowej aktywności fizycznej pacjenta oraz rozważyć zlecenie badań w celu kwalifikacji chorego do podejmowania wysiłku. Chorym z zespołem metabolicznym należy zalecić głównie trening aerobowy, np. pływanie, szybki spacer, jazdę na rowerze, taniec. Redukcja tkanki tłuszczowej przy użyciu metody liposukcji nie zmniejsza oporności na insulinę ani ryzyka sercowo-naczyniowego, co wskazuje, że korzyści z aktywności fizycznej nie wynikają jedynie z redukcji masy ciała czy tkanki tłuszczowej [25]. ZABURZENIA LIPIDOWE Współistnienie podwyższonego stężenia TG i obniżonego stężenia HDL określamy jako dyslipidemię aterogenną i jest to typowe zaburzenie lipidowe wśród chorych z zespołem metabolicznym. W przypadku, gdy dodatkowo oprócz zaburzeń dotyczących TG i HDL stwierdza się zbyt wysokie stężenie cholesterolu LDL, rozpoznaje się hiperlipidemię mieszaną. Zbyt wysokie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL określamy mianem hipercholesterolemii. Każda z tych dyslipidemii może występować u chorych z zespołem metabolicznym. Niezależnie od definicji kryteria dotyczące zaburzeń lipidowych w zespole metabolicznym dotyczą zbyt niskiego stężenia cholesterolu HDL lub zbyt wysokiego stężenia TG. W praktyce klinicznej najczęściej wykorzystywanym wskaźnikiem i celem w leczeniu jest stężenie cholesterolu LDL, jednak ani NCEP ATP III, ani IDF nie zawarły stężenia LDL w kryteriach rozpoznania zespołu metabolicznego. Bynajmniej nie świadczy to o braku takich zaburzeń u chorych z zespołem metabolicznym lub też o braku zastosowania stężenia cholesterolu LDL jako parametru w ocenie skuteczności leczenia hipolipemizującego. Jak leczyć chorych z zespołem metabolicznym? Podstawą oczywiście jest modyfikacja stylu życia – odpowiednie odżywianie oraz aktywność fizyczna. Kolejnym elementem jest farmakoterapia [26]. Pierwszą interwencją farmakologiczną w przypadku dyslipidemii aterogennej i hiperlipidemii mieszanej jest włączenie do leczenia statyny w dawce umożliwiającej Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 11 2017-01-09 07:56:14 12 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? osiągnięcie stężenia cholesterolu LDL w normie odpowiedniej do klasy ryzyka sercowo-naczyniowego. Ewentualne dołączenie fibratu jest możliwe w przypadku, gdy stężenie TG pozostaje nadal podwyższone [26]. Jakie są wartości docelowe parametrów gospodarki lipidowej dla chorych z zespołem metabolicznym? W wytycznych ESC [26] z 2011 r. nie zawarto takiej informacji wprost, dlatego cel terapeutyczny należy określać indywidualnie. W przypadku osób z chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym docelowym stężeniem cholesterolu LDL jest wartość niższa niż 70 mg/dl i/lub redukcja wyjściowego stężenia cholesterolu LDL o 50%. U chorych z wyraźnie podwyższonym poziomem pojedynczych czynników ryzyka lub ryzykiem 5–10-procentowym według skali SCORE należy rozważyć docelowe stężenie cholesterolu LDL jako niższe niż 100 mg/dl. Według Zaleceń klinicznych dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę, opracowanych przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, u osób z cukrzycą starszych niż 40 lat docelowa wartość stężenia cholesterolu LDL powinna być niższa niż 70 mg/dl, a u chorych na cukrzycę poniżej 40. r.ż. dopuszczalne jest stężenie cholesterolu nie wyższe niż 100 mg/dl. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE W badaniu oceniającym rozpowszechnienie zespołu metabolicznego w grupie 572 chorych z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono występowanie otyłości brzusznej u 44,8% chorych, w tym otyłość centralną występującą częściej u kobiet (50,9% vs 39,2%; p < 0,05). U prawie co trzeciej osoby stwierdzono nieprawidłową glikemię na czczo lub cukrzycę. Spośród zaburzeń gospodarki lipidowej stwierdzano podwyższone stężenie triglicerydów u 39% osób oraz znamiennie częściej niższe wartości HDL u mężczyzn niż u kobiet (34,1% vs 4,8%; p < 0,001). Wśród 2/3 kobiet i 3/4 mężczyzn uczestniczących w badaniu zaobserwowano obecność co najmniej jednej dodatkowej cechy zespołu metabolicznego. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego w tej grupie chorych (na podstawie NCEP ATP III) spełniało aż 40% badanych, praktycznie dwukrotnie częściej niż w populacji ogólnej [27]. Wskazuje to na bezwzględną konieczność aktywnego poszukiwania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wchodzących w skład zespołu metabolicznego – nie tylko podczas pierwszej wizyty. Warto podkreślić, że występowanie zespołu metabolicznego wśród chorych z nadciśnieniem tętniczym znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zmiana stylu życia oraz ćwiczenia fizyczne według wytycznych ESH/ESC [15] dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym z 2013 r. są rekomendowane wszystkim chorym z zespołem metabolicznym z komponentą nadciśnienia tętniczego (klasa zaleceń: I; stopień wiarygodności danych: B). Autorzy tego dokumentu zalecają u osób z ciśnieniem tętniczym o wartości co najmniej 140/90 mmHg i zespołem metabolicznym stosowanie leków hipotensyjnych. Docelową wartość ciśnienia tętniczego określono jako niższą niż 140/90 mmHg. Wybór optymalnego leku hipotensyjnego u chorych z zespołem metabolicznym rodzi pewne wątpliwości, przede wszystkim ze względu na niekorzystny wpływ antagonistów receptora β-adrenergicznego i diuretyków na gospodarkę węglowodanową. Autorzy wytycznych zalecają wybór leków blokujących układ renina–angiotensyna–aldosteron oraz antagonistów kanałów wapniowych – antagoniści receptorów β-adrenergicznych (poza wazodylatacyjnymi) i diuretyki mogą być stosowane jako leki dodatkowe w możliwie małej dawce (IIa C). Autorzy zaznaczyli także, że stosowanie leków hipotensyjnych u chorych z zespołem metabolicznym i tzw. wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym nie jest zalecane (III A). W wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [13] z 2015 r. autorzy jako podstawę postępowania podają zmianę stylu życia, w szczególności redukcję masy ciała i zwiększenie aktywności fizycznej. Podkreślono fakt, że efekt obniżenia ciśnienia wskutek zmniejszenia podaży soli do 5 g/24 h jest szczególnie zauważalny m.in. u chorych z zespołem metabolicznym. Zaleca się również ograniczenie spożycia alkoholu i zaprzestanie palenia tytoniu, zmniejszanie masy ciała o 6–7% w trakcie 6–12 miesięcy poprzez ograniczenie podaży kalorii o 500–1000 na dobę, a także obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości 140/90 mmHg. Spośród zalecanych leków hipotensyjnych na pierwsze miejsce wysuwają się inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron oraz Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 12 2017-01-09 07:56:14 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? antagoniści kanałów wapniowych. W przypadku dodatkowych wskazań stosowanie antagonistów receptorów β-adrenergicznych z właściwościami wazodylatacyjnymi oraz diuretyków tiazydopodobnych jest dopuszczalne. Warto podkreślić, że stosowanie suplementacji potasu podczas leczenia diuretykami u chorych z zespołem metabolicznym jest wskazane, ponieważ hipokaliemia prowadzi do pogorszenia tolerancji glukozy. Mimo że zalecenia zawarte w wytycznych wydają się dosyć jasne, w codziennym, klinicznym ich zastosowaniu może dojść do pewnych rozbieżności. Dla przykładu: zgodnie z informacjami zawartymi w niniejszym akapicie u każdego pacjenta z zespołem metabolicznym docelową wartością ciśnienia tętniczego jest ciśnienie niższe niż 140/90 mmHg. W zaleceniach PTNT 2015 u chorych z cukrzycą jako docelowe ciśnienie tętnicze podaje się skurczowe niższe niż 140 mmHg oraz rozkurczowe niższe niż 85 mmHg (I A). Wydaje się, że w przypadku zespołu metabolicznego z komponentą nadciśnienia tętniczego i komponentą cukrzycy warto dążyć do docelowej wartości 140/85 mmHg. ZABURZENIA GOSPODARKI WĘGLOWODANOWEJ Wśród pacjentów z zespołem metabolicznym można wyróżnić trzy grupy: • chorzy z rozpoznaną cukrzycą • chorzy z rozpoznaną nieprawidłową glikemią na czczo i/lub nieprawidłową tolerancją glukozy • chorzy bez powyższych rozpoznań. Ostatnia grupa poza interwencją w postaci zmiany stylu życia i farmakoterapii pozostałych zaburzeń związanych z zespołem metabolicznym nie wymaga dodatkowego leczenia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Pacjenci z zespołem metabolicznym i cukrzycą znajdują się w grupie najwyższego ryzyka [16]. Leczenie zaburzeń węglowodanowych u takich chorych odbywa się na takich samych zasadach jak leczenie cukrzycy. Nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG, impaired fasting glycaemia) i nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT, impaired glucose tolerance), określane jako stan przedcukrzycowy, są szeroko rozpowszechnionymi zaburzeniami metabolicznymi w polskiej populacji. 13 W badaniu WOBASZ przeprowadzonym w latach 2003– 2005 stwierdzono występowanie cukrzycy u 7,4% mężczyzn i u 6,2% kobiet (ogółem 6,8%) oraz nieprawidłowej glikemii na czczo u 12,4% mężczyzn i u 6,9% kobiet (ogółem 9,4%). Potwierdzono zwiększoną częstość występowania zarówno cukrzycy, jak i nieprawidłowej glikemii na czczo wraz z wiekiem oraz ze wzrostem BMI [28]. Terapia zaburzeń węglowodanowych u chorych z nieprawidłową glikemią na czczo i nieprawidłową tolerancją glukozy może opierać się „tylko” na modyfikacji stylu życia lub także na farmakoterapii. Według American Diabetes Association (ADA) [29] pacjenci z nieprawidłową glikemią na czczo oraz nieprawidłową tolerancją glukozy powinni stosować intensywną dietę oraz wysiłek fizyczny, aby doprowadzić do spadku masy ciała o 7%, i zwiększyć udział wysiłku fizycznego o umiarkowanej intensywności do co najmniej 150 min w tygodniu. U pacjentów z IFG oraz IGT powinno się rozważyć stosowanie metforminy, zwłaszcza jeśli współczynnik BMI przekracza 35 u osób młodszych niż 60 lat oraz u kobiet, które przebyły cukrzycę ciężarnych. Sugeruje się wykonanie przynajmniej raz w roku badań w celu monitorowania rozwoju cukrzycy oraz screening w kierunku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Badania porównujące modyfikację stylu życia ze stosowaniem metforminy wskazują na przewagę diety oraz wysiłku fizycznego w redukcji ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (58% vs 31%) [30]. Należy jednak pamiętać, że nie każdemu choremu uda się zmienić niekorzystne przyzwyczajenia dotyczące diety i wysiłku fizycznego, chociażby ze względu na towarzyszące choroby czy warunki socjalno-ekonomiczne. Właśnie tym pacjentom korzyść przynieść może włączenie metforminy do leczenia zaburzeń węglowodanowych. Według Zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego u wszystkich osób obciążonych dużym ryzykiem rozwinięcia się cukrzycy typu 2, a zwłaszcza przy współistniejących stanach przedcukrzycowych, należy rozważyć stosowanie metforminy w celu zapobiegnięcia rozwojowi cukrzycy. PODSUMOWANIE W 2005 r. American Diabetes Association (ADA) oraz European Association for the Study of Diabetes (EASD) [31] Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 13 2017-01-09 07:56:14 14 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? postawiły pytanie, czy zespół metaboliczny w obecnej postaci stanowi zespół komponentów, czy też stanowi prawdziwy, kliniczny „zespół” jako chorobę. W opublikowanym artykule przedstawiono kilka wątpliwości. Pierwszą z nich jest fakt współistnienia wielu definicji i kryteriów rozpoznania zespołu metabolicznego, co wprowadza pewne zamieszanie i uniemożliwia często porównanie badań dotyczących zespołu. Także fakt uznawania cukrzycy za kryterium zespołu metabolicznego, który z definicji ma określać zwiększone ryzyko cukrzycy, wydaje się nie do końca logiczny. Podobnie jest w przypadku zdiagnozowania zespołu metabolicznego u pacjenta z już rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Drugim zagadnieniem poruszonym w niniejszym artykule jest zróżnicowany obraz kliniczny chorych z zespołem metabolicznym, co sprawia, że leczenie poszczególnych osób jest zgoła odmienne. Kolejną poruszoną kwestią jest brak danych opartych na zasadach EBM (evidence-based medicine) dotyczących podstaw do określenia takich, a nie innych wartości odcięcia parametrów w kryteriach rozpoznania zespołu metabolicznego. Autorzy podkreślili również, że inne czynniki ryzyka, np. markery zapalne, które nie stanowią komponentów zespołu metabolicznego, wiążą się z podobnym lub większym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Nie sposób się nie zgodzić z wyżej przedstawionym stanowiskiem ADA i EASD. Jednocześnie, czy jest to powód, aby zapomnieć o zespole metabolicznym? Zdecydowanie nie. Rozpoznanie zespołu metabolicznego, zarówno podczas jego ustalania, jak i dalszej opieki, ma podstawową zaletę – zwraca uwagę zespołowi leczącemu na konieczność poszukiwania i modyfikowania kolejnych jego składowych. Ponadto, mimo że zespół metaboliczny per se miał pomóc wyselekcjonować pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem, należy pamiętać: zawsze lepiej zapobiegać niż leczyć. Dlatego opiekę medyczną trzeba ukierunkować na zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i cukrzycy u osób z już rozpoznanym zespołem metabolicznym oraz na zwalczanie ryzyka jego pojawienia się u osób z pojedynczymi składowymi zespołu. Wkład autorów/Authors’ contributions: Wszyscy autorzy w równym stopniu przyczynili się do powstania artykułu. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Piotr Sobieraj Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Zespół metaboliczny jest definiowany jako koincydencja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (otyłość brzuszna, zaburzenia gospodarki lipidowej, dyslipidemie, nadciśnienie tętnicze) z cukrzycą typu 2 i identyfikuje pacjentów obciążonych znacznie podwyższonym ryzykiem w stosunku do populacji. Od lat funkcjonuje wiele różnych kryteriów rozpoznania zespołu metabolicznego. W ostatnim czasie, zarówno w Polsce, jak i na świecie, obserwuje się wzrost częstości występowania zespołu metabolicznego oraz jego poszczególnych składowych. Artykuł przedstawia najczęściej stosowane definicje zespołu metabolicznego, porusza kwestie epidemiologiczne, omawia podstawy postępowania leczniczego z uwzględnieniem problemów kardiologicznych i diabetologicznych oraz zasady oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z zespołem metabolicznym. Słowa kluczowe: zespół metaboliczny, otyłość, insulinooporność ABSTRACT Metabolic syndrome is defined as co-occurrence of metabolic risk factors (abdominal obesity, hypeglicemia, dyslipidemia, hypertension) for both type 2 diabetes and cardiovascular diseases and identifies patients with higher cardi- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 14 2017-01-09 07:56:14 P. Sobieraj, K. Dęmbe, P. Krasnodębski, J. Lewandowski, B. Mrozikiewicz-Rakowska, L. Czupryniak: Zespół metaboliczny – koncepcja bezużyteczna klinicznie? 15 ovascular risk. There are several different definitions of metabolic syndrome. The increasing prevalence of metabolic syndrome and its individual components is observed both in Poland and worldwide. This article reveals the most common definitions of metabolic syndrome, epidemiology, describes basic management of metabolic syndrome, especially cardiologic and diabetologic problems and presents principles of risk assessment. Key words: metabolic syndrome, obesity, insulin resistance Piśmiennictwo: 1. Grzeszczak W.: Zespół metaboliczny – definicja, rys historyczny, epidemiologia. W: Mamcarz A. (red.): Zespół metaboliczny. Medical Education, Warszawa 2008: 11-23. 2. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.: Metabolic syndrome – a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet. Med. 2006; 23(5): 469-480. 3. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr, Cleeman J.I. et al.: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004; 109(3): 433-438. 4. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al.: Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120(16): 1640-1645. 5. Ford E.S.: Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care 2005; 28(11): 2745-2749. 6. Adams R.J., Appleton S., Wilson D.H. et al.: Population comparison of two clinical approaches to the metabolic syndrome: implications of the new International Diabetes Federation consensus definition. Diabetes Care 2005; 28(11): 2777-2779. 7. Lawlor D.A., Davey Smith A., Ebrahim S.: Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2006; 49: 41-48. 8. Meigs J.B., Rutter M.K., Sullivan L.M. et al.: Impact of insulin resistance on risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2007; 30: 1219. 9. DeFronzo R.A., Ferrannini E.: Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173. 10. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H.: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356. 11. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Parise H. et al.: Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005; 112: 3066-3072. 12. Zdrojewski T., Rutkowski M., Bandosz P., Gaciong Z.: Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NATPOL 2011 Survey. Kardiol. Pol. 2013; 71(4): 381-392. 13. Tykarski A., Narkiewicz N., Gaciong Z. et al.: 2015 Guidelines for the Management of Hypertension. Arterial Hypertens. 2015; 19(2): 53-83. 14. Sygnowska E., Piwońska A., Waśkiewicz A., Broda G.: Socioeconomic factors and the risk of metabolic syndrome in the adult Polish population: the WOBASZ study. Kardiol. Pol. 2012; 70(7): 718-727. 15. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2013; 31: 1281-1357. 16. Esposito K., Marfella R., Ciotola M. et al.: Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 1440-1446. 17. Azadbakht L., Mirmiran P., Esmaillzadeh A. et al.: Beneficial effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension eating plan on features of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2005; 28: 2823-2831. 18. Ryden L., Grant P.J., Anker S.D. et al.: ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2013; 34: 3035-3087. 19. Després J.P., Pouliot M.C., Moorjani S. et al.: Loss of abdominal fat and metabolic response to exercise training in obese women. Am. J. Physiol. 1991; 261: E159-167. 20. Ma Y., Olendzki B.C., Wang J. et al.: Single-component versus multicomponent dietary goals for the metabolic syndrome: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2015; 162: 248. 21. Drygas W., Sakłak W., Kwaśniewska M. et al.: Epidemiology of physical activity in adult Polish population in the second decade of the 21st century. Results of the NATPOL 2011 study. Int. J. Occup. Med. Environ. Health 2013; 26(6): 846-855. 22. Couillard C., Després J.P., Lamarche B. et al.: Effects of endurance exercise training on plasma HDL cholesterol levels depend on levels of triglycerides: evidence from men of the Health, Risk Factors, Exercise Training and Genetics (HERITAGE) Family Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21(7): 1226-1232. 23. Sigal R.J., Kenny G.P., Wasserman D.H. et al.: Physical Activity/Exercise and Type 2 Diabetes. A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29(6): 1433-1438. 24. Blair S.N.: Evidence for success of exercise in weight loss and control. Ann. Intern. Med. 1993; 119(7 Pt 2): 702-706. 25. Klein S., Fontana L., Young V.L. et al.: Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2549. 26. Reiner Z., Catapano A.L., Backer G.D. et al.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2011; 32: 1769-1818. 27. Lakowska A., Chrostowska M., Szyndler A.: Prevalence of metabolic syndrome in patients with essential hypertension – impact of gender. Nadciśnienie Tętnicze 2005; 9(6): 458-462. 28. Polakowska M., Piotrowski W.: Częstość występowania cukrzycy w populacji polskiej. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2011; 121(5): 156-163. 29. Cefalu W.T.: American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(supl. 1), January 2015. 30. Diabetes Prevention Program Research Group: The 10-year cost-effectiveness of life-style intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS. Diabetes Care 2012; 35: 723-730. 31. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. et al.: The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289-2304. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 7-15 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 15 2017-01-09 07:56:14 PRACA POGLĄDOWA FARMAKOLOGIA W PRAKTYCE DZIAŁ??? KARDIOLOGICZNEJ 16 Pracę otrzymano: 16.05.2016 Zaakceptowano do druku: 24.08.2016 “Copyright by Medical Education” Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty Tri-drug therapy of arterial hypertension – internal medicine point of view lek. Marcin Wełnicki, lek. Dominika Dąbrowska, prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz WPROWADZENIE Na oddziale chorób wewnętrznych najczęściej hospitalizowani są pacjenci z licznymi schorzeniami wielu układów. Przyczyną pobytu w szpitalu może być zaostrzenie jednego z tych schorzeń, m.in.: nasilenie dolegliwości związanych z niewydolnością serca, dekompensacja cukrzycy, infekcyjne zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Nasi pacjenci to często osoby w wieku podeszłym. Nadciśnienie tętnicze, dotyczące ponad 30% Polaków w wieku 18–79 lat i ponad 70% osób po 80. r.ż., jest jednym z najczęściej spotykanych schorzeń współistniejących u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach internistycznych czy też pozostających pod ambulatoryjną opieką lekarzy rodzinnych [1]. Poważnym wyzwaniem terapeutycznym w przypadku pacjentów internistycznych jest również polipragmazja. W Polsce połowa pacjentów w wieku podeszłym przyjmuje codziennie więcej niż 5 leków, 10% zaś – więcej niż 10 leków [2]. Nieuzasadnione przyjmowanie zbyt dużej liczby farmaceutyków, w tym również bezkrytyczne stosowanie suplementów diety, jest postępowaniem szkodliwym. Przede wszystkim polipragmazja zwiększa ryzyko interakcji międzylekowych, a także wystąpienia działań niepożądanych stosowanych substancji, konieczności hospitalizacji lub nawet zgonu. Ponadto, im większą liczbę leków pacjent musi stosować, tym większe jest ryzyko nieprzestrzegania schematu terapii – a co za tym idzie, zmniejsza się szansa na osiągnięcie celów terapeutycznych. Jednocześnie w celu prawidłowej kontroli wielu schorzeń konieczne jest często stosowanie kilku leków – zarówno w przypadku nadciśnienia tętniczego, jak i POChP, cukrzycy czy choroby niedokrwiennej serca. Politerapia nierzadko jest więc niezbędna, jednak rozwiązaniem optymalnym wydaje się ograniczenie liczby przyjmowanych tabletek. Dlatego idea polypill cieszy się coraz większym zainteresowaniem lekarzy wielu specjalności. Preparaty złożone stosowane są już w wielu dziedzinach medycyny. Najlepszym przykładem jest leczenie nadciśnienia tętniczego, w przypadku którego stosowanie preparatów dwu- i trzyskładnikowych stało się w zasadzie codziennością. W niniejszym artykule uzasadniamy, dlaczego warto stosować preparat złożony zawierający perindopril, indapamid i amlodipinę, podając argumenty najistotniejsze z punktu widzenia internisty. PERINDOPRIL Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) stanowią jedną z najczęściej stosowanych grup leków hipotensyjnych [3]. Od lat, w kolejnych wytycznych dotyczących tego schorzenia, pozostają one w grupie podstawowych leków obniżających wartości ciśnienia. Są dobrze tole- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 16-20 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 16 2017-01-09 07:56:14 M. Wełnicki, D. Dąbrowska, A. Mamcarz Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty rowane, bezpieczne, a przede wszystkim klinicznie skuteczne – ich stosowanie wiąże się z redukcją całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Opublikowane w 2015 r. najnowsze wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) za wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) wskazują na ACE-I jako na leki pierwszego wyboru w wielu sytuacjach klinicznych: u pacjentów ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, z przerostem lewej komory, niewydolnością serca, miażdżycą tętnic kończyn dolnych, cukrzycą czy przewlekłą chorobą nerek (zarówno z izolowaną mikroalbuminurią, jak i niewydolnością nerek) [3]. Na szczególną uwagę zasługują jednak dwie grupy chorych – pacjenci ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca oraz pacjenci wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, czyli chorzy z mnogimi powikłaniami sercowo-naczyniowymi i metabolicznymi. W przypadku obu wytyczne wskazują nie tylko na grupę ACE-I, lecz także na konkretne cząsteczki [3]. Odchodzi się bowiem obecnie od tzw. efektu grupy i coraz większą uwagę przywiązuje do unikatowych właściwości konkretnych cząsteczek. I tak w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca wytyczne sugerują wybór pomiędzy perindoprilem, ramiprilem a zofenoprilem, a w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka – między perindoprilem a ramiprilem [3]. Perindopril jest inhibitorem konwertazy angiotensyny wyróżniającym się wysokim powinowactwem do tkankowej komponenty układu renina–angiotensyna–aldosteron. Jego skuteczność w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych została dowiedziona w toku badania EUROPA [4]. Badanie to obejmowało ponad 13 tys. pacjentów z potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca (w większości po przebytym wcześniej zawale mięśnia sercowego lub z chorobą potwierdzoną na podstawie wyników koronarografii), u których nie stwierdzano cech niewydolności serca. Średni wiek badanych wynosił 60 lat, 85% grupy stanowili mężczyźni. 92% pacjentów przyjmowało leki przeciwpłytkowe, 62% – β-adrenolityki, a 58% – leki hipolipemizujące [4]. W trakcie ponadczteroletniej obserwacji względne ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego – zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego lub zatrzymania krążenia – było niższe o 20% w grupie perindoprilu w porównaniu z grupą placebo (95% CI: 9–29; p = 0,0003) [4]. 17 Badanie EUROPA jest badaniem klasycznym, jednym z fundamentalnych dla dzisiejszych zasad farmakoterapii choroby wieńcowej. W ciągu kolejnych lat po jego publikacji dowiedziono ponad wszelką wątpliwość, że perindopril jest skutecznym i bezpiecznym lekiem hipotensyjnym. W ostatnich latach w badaniach dotyczących tej cząsteczki oceniano przede wszystkim skuteczność terapii skojarzonej. Warto między innymi wspomnieć badanie Manci i wsp., do którego włączono ponad 1600 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym i w którym oceniano skuteczność stosowania preparatu złożonego zawierającego perindopril i amlodipinę [5]. Grupę kontrolną stanowili pacjenci przyjmujący początkowo walsartan, następnie zaś preparat złożony zawierajacy walsartan i amlodipinę [5]. Po pierwszym miesiącu obserwacji docelowe wartości ciśnienia tętniczego uzyskano u 33% pacjentów w grupie perindoprilu i u 27% pacjentów w grupie walsartanu. Po trzech miesiącach obserwacji pacjenci z grupy perindoprilu mieli niższe średnie wartości ciśnienia tętniczego niż osoby otrzymujące walsartan (137,8 ± 12,4/83,3 ± 8,7 vs 139,7 ± 13,3/84,8 ± 9,0 mmHg, wartości docelowe -2,0/-1,5 mmHg na korzyść grupy perindoprilu, różnice istotne statystycznie). W badaniu head-to-head udowodniono więc, iż schemat terapeutyczny oparty na perindoprilu może szybciej i skuteczniej redukować wartości ciśnienia tętniczego niż schemat oparty na walsartanie [5]. Warto zauważyć, iż jednym z etapów leczenia w grupie perindoprilu było włączenie indapamidu. INDAPAMID Jedną z podstawowych, pozahipotensyjnych zalet indapamidu jest jego metaboliczna obojętność [3]. Aktualne wytyczne wyraźnie wskazują, iż diuretykami z wyboru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powinny być diuretyki tiazydopodobne [3]. U osób po 80. r.ż. oraz u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub w przypadku współistnienia cukrzycy preferowany powinien być właśnie indapamid [3]. Średni wiek pacjentów hospitalizowanych na oddziałach internistycznych, rozpowszechnienie cukrzycy oraz miażdżycy, jak również bezdyskusyjny związek nadciśnienia tętniczego z ryzykiem wystąpienia udaru mózgu uzasadniają, dlaczego tak wielu pacjentów internistycznych przyjmuje ten lek. Mandat do tak częstego stosowania indapamidu dały nam wieloośrodkowe badania kliniczne. W toku badania ALLHAT obejmującego ponad 33 tys. pacjentów po 55. r.ż. z nadciśnieniem Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 16-20 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 17 2017-01-09 07:56:14 18 M. Wełnicki, D. Dąbrowska, A. Mamcarz Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty tętniczym i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego dowiedziono, iż stosowanie diuretyków tiazydopodobnych zabezpiecza chorych przed występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych przynajmniej równie skutecznie jak przyjmowanie antagonistów wapnia czy inhibitorów konwertazy angiotensyny [6]. W badaniu HYVET wykazano z kolei, iż stosowanie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z perindoprilem lub bez niego jest klinicznie korzystne u pacjentów po 80. r.ż. [7]. W badaniu tym uczestniczyło ponad 3,5 tys. pacjentów, a efekty terapii hipotensyjnej kontrolowane były placebo. Średni wiek badanych przekraczał 80 lat, a średnie wartości ciśnienia tętniczego w chwili włączenia do badania wynosiły 173,0/90,8 mmHg [7]. W porównaniu z placebo aktywne leczenie (indapamidem i perindoprilem lub bez niego) wiązało się z 30-procentową redukcją ryzyka udaru mózgu, 39-procentową redukcją ryzyka zgonu z powodu udaru mózgu, 21-procentową redukcją ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, 23-procentową redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 64-procentową redukcją ryzyka wystąpienia niewydolności serca [7]. Kiedy w 2008 r. opublikowano wyniki badania HYVET, okrzyknięto je przełomowymi. Dziś już przywykliśmy do świadomości, że wiek metrykalny nie jest czynnikiem dyskwalifikującym z leczenia, a jedynie powinien skłaniać do bardzo starannego wyboru leków oraz odpowiedniego przedefiniowania celów terapeutycznych. PIANIST, w toku którego u pacjentów z grup wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka, ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym oceniano efekty uzupełnienia terapii preparatem skojarzonym zawierającym perindopril i indapamid o amlodipinę [8]. W grupie ponad 4,5 tys. pacjentów wyjściowe średnie wartości ciśnienia tętniczego wynosiły 160,5 ± 13,3/93,8 ± 8,7 mmHg. Po czterech miesiącach zmodyfikowanej terapii uzyskano redukcję wartości ciśnienia tętniczego o średnio 28,3 ± 13,5/13,8 ± 9,4 mmHg do średnich wartości 132,2 ± 8,6/80,0 ± 6,6 mmHg (p < 0,0001). Ostatecznie u ponad 70% pacjentów osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego [8]. Warto zaznaczyć, iż omawiany schemat leczenia pozwalał na stabilną kontrolę wartości ciśnienia w ciągu całej doby. Podgrupa pacjentów z badania PIANIST, u których wykonano badanie metodą Holtera, liczyła co prawda tylko 104 osoby, jednak redukcja średnich wartości z 147,4 ± 13,8/82,1 ± 11,9 do 122,6 ± 9,1/72,8 ± 7,4 mmHg (p < 0,0001) jest efektem wartym uwagi [8]. Należy także podkreślić, iż obrzęki obwodowe jako działania niepożądane stosowanego leczenia obserwowano bardzo rzadko – u 0,2% badanych [8]. Niski odsetek działań niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w przypadku stosowania omawianego skojarzenia lekowego potwierdzano również w innych badaniach, m.in. w badaniu Bansala i wsp. Oceniało ono skuteczność perindoprilu, indapamidu i amlodipiny w kontroli wartości ciśnienia tętniczego u młodych dorosłych (średni wiek badanych: 45 lat) [9]. AMLODIPINA TERAPIA SKOJARZONA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Niedihydropirydynowi antagoniści wapnia to leki potencjalnie pierwszego wyboru w przypadku izolowanego nadciśnienia tętniczego, osób w wieku podeszłym, pacjentów z miażdżycą naczyń obwodowych czy ze współistniejącą astmą lub POChP. Większość wniosków dotyczących skuteczności tej grupy leków pochodzi z badań z zastosowaniem amlodipiny [3]. Obecnie dostępne są leki będące nowszej generacji przedstawicielami niedihydropirydynowych antagonistów wapnia, których istotną zaletą jest m.in. mniejsza częstość występowania obrzęków jako działań niepożądanych. Jednak to właśnie amlodipina pozostaje składnikiem wielu preparatów złożonych. Warto w tym miejscu przypomnieć, iż jednoczesne stosowanie leku blokującego układ RAA oraz niedyhydropirydynowego antagonisty wapnia zmniejsza ryzyko działań niepożądanych tego drugiego. Z badań przeprowadzonych w ostatnich latach warto wspomnieć m.in. o badaniu Obecnie terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego jest postępowaniem jednoznacznie zalecanym przez autorów wytycznych [3]. W przypadku rozpoznania nadciśnienia tętniczego 2. stopnia zasadniczo leczenie należy rozpocząć od skojarzenia dwóch leków hipotensyjnych, przy czym należy brać pod uwagę, że znaczny odsetek chorych będzie prawdopodobnie wymagać ostatecznie trzech leków. W schematach trójlekowych musi znaleźć się diuretyk [3]. Zaleca się również stosowanie preparatów złożonych – tego typu schemat leczenia korzystnie wpływa na compliance, a w rezultacie zwiększa szansę na uzyskanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego. W praktyce często spotykamy się z koniecznością modyfikacji stosowanych schematów leczenia – zarówno monoterapii, jak i terapii skojarzonych. Z punktu widzenia internisty, mając na uwadze wskazania do stosowania poszczególnych Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 16-20 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 18 2017-01-09 07:56:14 M. Wełnicki, D. Dąbrowska, A. Mamcarz Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty cząsteczek opisanych powyżej, warto rozważyć zastosowanie ich skojarzenia. Páll i wsp. dowodzą, iż w przypadku pacjentów ze źle kontrolowanym ciśnieniem tętniczym (ponad 6 tys. badanych, wśród których 55% stanowili mężczyźni, średni wiek: 62 lata, średnie wartości ciśnienia tętniczego: 158,1 ± 13,0/92,6 ± 8,8 mmHg) wdrożenie schematu perindopril + amlodipina + indapamid pozwala na uzyskanie wartości ciśnienia poniżej 130/80 mmHg u 74% pacjentów otrzymujących wcześniej skojarzenie leku blokującego układ RAA z amlodipiną oraz u 81% pacjentów przyjmujących wcześniej skojarzenie leku blokującego układ RAA z diuretykiem tiazydowym [10]. PODSUMOWANIE Pacjenci internistyczni to najczęściej osoby w średnim lub podeszłym wieku, z licznymi obciążeniami, m.in.: chorobą niedokrwienną serca, cukrzycą, POChP, miażdżycą tętnic kończyn dolnych lub naczyń mózgowych. Nadciśnienie tętnicze jest schorzeniem powszechnie występującym u tych chorych, często obserwujemy również jego subkliniczne i jawne klinicznie powikłania – przerost mięśnia lewej komory serca, niewydolność serca czy różnego stopnia uszkodzenia funkcji nerek. W praktyce zatem to chorzy, którzy wymagają terapii wielolekowej. Optymalnym rozwiązaniem jest wybór takiego schematu leczenia, który pozwoli uzyskać maksymalne korzyści przy jak naj- 19 mniejszej liczbie stosowanych leków. Terapia trójlekowa z zastosowaniem połączenia perindoprilu, amlodipiny i indapamidu jest rozwiązaniem godnym uwagi. Każda z wymienionych cząsteczek ma nie tylko udowodnioną skuteczność hipotensyjną, ale przede wszystkim może być stosowana w przypadku pacjentów z licznymi schorzeniami współistniejącymi, w tym również u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Przeprowadzone w ostatnich latach badania wskazują, iż wdrożenie takiego właśnie trójlekowego schematu leczenia pozwala na uzyskanie dobrej kontroli wartości ciśnienia tętniczego u zdecydowanej większości chorych przy dobrej tolerancji i małym odsetku działań niepożądanych. Wkład autorów/Authors’ contributions: Marcin Wełnicki – 60%, Dominika Dąbrowska – 20%, Artur Mamcarz – 20%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Marcin Wełnicki III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 00-382 Warszawa, ul. Solec 93 e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Nadciśnienie tętnicze jest schorzeniem powszechnie występującym wśród pacjentów internistycznych. W przypadku licznych chorób współistniejących częste wyzwanie stanowi ustalenie optymalnego schematu farmakoterapii. Powinien on uwzględniać wszystkie wskazania kliniczne oraz potencjalne przeciwwskazania do stosowania konkretnych leków, a ponadto być skuteczny i jednocześnie dobrze tolerowany przez pacjentów. Każda polifarmakoterapia może się łatwo przerodzić w polipragmazję. Jednocześnie w przypadku nadciśnienia tętniczego często konieczne jest stosowanie trzech leków. Połączenie perindoprilu, amlodipiny i indapamidu jest opcją terapeutyczną, która dla wielu pacjentów internistycznych może się okazać optymalna. Słowa kluczowe: terapia trójlekowa, nadciśnienie tętnicze ABSTRACT Arterial hypertension is common condition in patients admitted to medical words. Optimal pharmacotherapy in those patients is often difficult to obtain because of many coexisting diseases. Those coexisting conditions as far as potential contraindications have to be taken into consideration. Pharmacotherapy has to be not only efficient but Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 16-20 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 19 2017-01-09 07:56:14 20 M. Wełnicki, D. Dąbrowska, A. Mamcarz Terapia trójskładnikowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego z punktu widzenia internisty also good tolerated. It is often easy to obtain polipragmazy instead of polipharmacotherapy. In hypertensive patients triple pharmacotherapy is often needed. Fix dose of perindoprile, amlodipine and indapamide sustain release can be optimal choice in many of those patients. Key words: triple pharmacotherapy, arterial hypertension Piśmiennictwo: 1. Jaki jest stan zdrowia Polaków według NATPOL 2011? [online: http://www.termedia.pl/mz/Jaki-jest-stan-zdrowia-Polakow-wedlug-NATPOL-2011-, 4624.html]. 2. Wieczorowska-Tobis K., Rajska-Neumann A.: The challenges of geriatric pharmacotherapy. Terapia 2010; 18(10): 24-27. 3. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśn. Tętn. Prakt. 2015; 1: 1-70. 4. Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362(9386): 782-788. 5. Mancia G., Asmar R., Amodeo C. et al.: Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. J. Hypertens. 2015; 33(2): 401-411. 6. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007. 7. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E.; HYVET Study Group: Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887-1898. 8. Tóth K.; PIANIST Investigators: Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am. J. Cardiovasc. Drugs 2014: 137-145. 9. Bansal S., Chauhan D.K., Ramesh D. et al.: Blood pressure control and acceptability of perindopril and its fixed dose combinations with amlodipine or indapamide, in younger patients with hypertension. Indian Heart J. 2014; 66(6): 635-639. 10. Páll D., Szántó I., Szabó Z.: Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin. Drug. Investig. 2014; 34(10): 701-708. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 16-20 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 20 2017-01-09 07:56:14 PRACA POGLĄDOWA FARMAKOLOGIA W PRAKTYCE DZIAŁ??? KARDIOLOGICZNEJ 21 Pracę otrzymano: 16.05.2016 Zaakceptowano do druku: 24.08.2016 “Copyright by Medical Education” Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego Patient’s profile who takes three drugs and it is worth to alter the scheme of treatment to one three-component pill lek. Dominika Dąbrowska, lek. Marcin Wełnicki, prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz WPROWADZENIE Znaczna większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga stosowania co najmniej dwóch leków hipotensyjnych, aby osiągnąć cele terapeutyczne. Głównym celem leczenia hipotensyjnego jest zmniejszenie ryzyka zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe i umieralności z ich powodu. Według wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r. ok. 30% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga stosowania co najmniej trzech preparatów o różnym mechanizmie działania [1]. Najważniejszym kryterium doboru właściwej kombinacji lekowej jest uwzględnienie chorób współistniejących, tak by zoptymalizować efekt terapeutyczny i poprawić tolerancję leku. Na rynku polskim obecna jest szeroka gama preparatów złożonych dwuskładnikowych oraz niewielka wciąż liczba preparatów trójskładnikowych. Producenci leków hipotensyjnych wychodzą jednak naprzeciw zarówno polskim, jak i europejskim wytycznym leczenia nadciśnienia tętniczego, w których od kilku lat podkreśla się rolę preparatów złożonych, proponując coraz większy ich wybór. Z rozpoczęciem terapii hipotensyjnej wiąże się niejednokrotnie trudna decyzja dotycząca włączenia odpowied- niego preparatu. W schemacie leczenia nadciśnienia tętniczego kładzie się nacisk na terapię zindywidualizowaną, uwzględniającą choroby współistniejące, powikłania sercowo-naczyniowe, powikłania nerkowe, uszkodzenia narządowe i oczywiście aspekt ekonomiczny [1, 2]. Jak pokazuje praktyka, monoterapia często nie zapewnia osiągnięcia odpowiedniego celu terapeutycznego i konieczne staje się dołączenie drugiego, czasami również trzeciego preparatu. Przy doborze optymalnego preparatu poza wyżej wymienionymi aspektami lekarz powinien wziąć pod uwagę dotychczasowe doświadczenia z danym lekiem, zarówno swoje, jak i samego pacjenta, ponadto profil działań niepożądanych i całodobową skuteczność leku. Po uwzględnieniu wszystkich tych czynników i wdrożeniu złożonego schematu leczenia pozostaje kontrolowanie wartości ciśnienia tętniczego, a tym samym celów terapeutycznych. Ważny problem długoterminowej terapii hipotensyjnej stanowią nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich i zła relacja lekarz–pacjent. Osoby chorujące na nadciśnienie tętnicze nie mają świadomości przewlekłego charakteru schorzenia, a także powikłań, które może ono powodować. Stąd tak wiele przypadków zaprzestania terapii hipotensyjnej po osiągnięciu normalizacji ciśnienia tętniczego. Według badań ok. 1/3 pacjen- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 21-25 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 21 2017-01-09 07:56:14 22 D. Dąbrowska, M. Wełnicki, A. Mamcarz Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego tów po 6 miesiącach przerywa terapię hipotensyjną. Po roku zjawisko to dotyczy już co najmniej połowy pacjentów, u których rozpoczęto leczenie przeciwnadciśnieniowe [1, 2]. Niektórzy pacjenci na stałe odstawiają terapię, inni omijają poszczególne dawki lub opóźniają przyjmowanie leku. Istnieje kilka sprawdzonych sposobów na poprawę przestrzegania zaleceń (compliance) oraz wytrwałości terapeutycznej (persistence). Jednym z nich jest uproszczenie schematu terapii, czyli zastąpienie dotychczas stosowanych leków jednym preparatem złożonym. Zaobserwowano, iż ograniczenie ilości przyjmowanych tabletek niesie ze sobą wiele korzyści, m.in.: • poprawia systematyczność leczenia • w przypadku preparatów złożonych zmniejsza ryzyko występowania działań niepożądanych • wpływa pozytywnie na komfort życia pacjentów • zwiększa szanse na uzyskanie celu terapeutycznego [3, 4]. Powyższe wnioski pochodzą między innymi z metaanalizy Gupta i wsp., uwzględniającej 15 badań przeprowadzonych łącznie na ponad 30 tys. pacjentów [5]. Również w stanowisku European Society of Hypertension podkreśla się pozytywną rolę stosowania preparatów złożonych. Jego autorzy zwracają uwagę, że w terapii hipotensyjnej należy stosować preparaty wieloskładnikowe w jednej tabletce, jeżeli taka możliwość istnieje. Gdy konieczne jest przyjmowanie przez pacjenta co najmniej trzech leków, najbardziej optymalnym połączeniem trójlekowym będzie stosowanie blokera układu renina–angiotensyna–aldosteron, antagonisty wapnia i diuretyku tiazydowego/tiazydopodobnego [2]. Jednak w zależności od aspektów klinicznych można też dołączać inne leki, tj. β-blokery lub α-blokery. Dziś najczęściej zalecany jest preparat złożony zawierający lek blokujący układ RAA w połączeniu z diuretykiem lub antagonistą wapnia. LEKI STOSOWANE W TERAPII NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Wśród leków najczęściej stosowanych zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I, angiotensin-converting-enzyme inhibitors) i blokery receptora AT1. To grupy leków prze- znaczone dla pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z towarzyszącymi chorobami serca, z już odnotowanymi uszkodzeniami narządowymi, chorobą nerek czy zespołem metabolicznym. W badaniu EUROPA udowodniono również działanie pozahipotensyjne ACE-I w prewencji chorób sercowo-naczyniowych związanych z efektem bradykininowym. Efekt bradykininowy udowodniono m.in. dla perindoprilu, w przypadku którego efekt hipotensyjny i redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego podkreślano również w innych, licznych badaniach, zwłaszcza w terapii skojarzonej [6]. Diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne to także jedna z częściej stosowanych grup leków, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej. W monoterapii są szczególnie zalecane u osób w wieku podeszłym i u pacjentów po przebytym udarze mózgu. W terapii skojarzonej leki z tej grupy mogą być stosowane u chorych ze współistniejącą upośledzoną czynnością wydalniczą nerek, niewydolnością serca czy cukrzycą. Stanowią one również niezbędny element hipotensyjnej terapii trójlekowej wyższych stopni. Z uwagi na doniesienia naukowe ostatnich lat (ADVANCE, HYVET) preferowane są diuretyki tiazydopodobne [7, 8]. Szczególnie należy podkreślić profil bezpieczeństwa i skuteczność długo działających pochodnych dihydropirydynowych (ACCOMPLISH, VALUE) [9, 10]. Są to leki preferowane u osób w wieku podeszłym, u pacjentów z miażdżycą tętnic obwodowych, ze współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc czy z astmą oskrzelową. Ponadto w badaniu Syst-Eur wykazano, że leczenie izolowanego skurczowego nadciśnienia tętniczego antagonistą wapnia u chorych w podeszłym wieku istotnie zmniejszyło ryzyko udaru mózgu oraz powikłań sercowo-naczyniowych [11]. Zastosowanie leku trójskładnikowego w terapii nadciśnienia tętniczego Po krótkiej charakterystyce grup leków wchodzących w skład najczęściej stosowanych połączeń trójlekowych można wnioskować, że u dużej liczby pacjentów możliwe jest stosowanie tego typu preparatu złożonego. Według wytycznych PTNT połączenie to będzie szczególnie korzystne u osób w wieku podeszłym. U pacjentów po 80. r.ż. preferowanym lekiem pierwszego rzutu jest indapamid, a drugiego rzutu – ACE-I. Jednak zgodnie z praktyką kliniczną jako leki pierwszego rzutu w tej grupie chorych stosuje się równie często antagonistów wapnia i połączenia antagonistów wapnia z diuretykiem tiazydo- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 21-25 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 22 2017-01-09 07:56:14 D. Dąbrowska, M. Wełnicki, A. Mamcarz Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego wym/tiazydopodobnym. Tego typu kombinacja lekowa jest w ich przypadku korzystna, gdyż najczęstszą postacią nadciśnienia tętniczego u osób w podeszłym wieku jest izolowane nadciśnienie tętnicze. W badaniu HYVET wykazano jednak, że równie skuteczną terapię stanowi połączenie długo działającego diuretyku tiazydopodobnego (indapamidu) z ACE-I. Jeżeli więc nie został osiągnięty dostateczny efekt terapeutyczny po zastosowaniu dwóch leków, warto włączyć do leczenia hipotensyjnego leki z wszystkich trzech wyżej wymienionych grup i wówczas zastosować jeden z dostępnych na rynku preparatów trójskładnikowych. Pozwoli to na zoptymalizowanie terapii poprzez lepszą kontrolę wartości ciśnienia tętniczego, zwiększenie compliance i jednocześnie obniżenie kosztów leczenia. W tej grupie chorych stosowanie jednego preparatu złożonego jest niezwykle ważne również dlatego, że osobom w starszym wieku zazwyczaj towarzyszą zaburzenia pamięci. Terapia hipotensyjna powinna więc być uproszczona [1]. Kolejną grupą pacjentów, u których można zastosować tego typu wygodne połączenie lekowe, są osoby ze współistniejącą cukrzycą lub chorzy po przebytym udarze mózgu. ACE-I u chorych na cukrzycę wykazują odległy efekt kardioprotekcyjny, a badania ACCOMPLISH i ADVANCE potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej ACE-I odpowiednio z antagonistą wapnia i diuretykiem tiazydopodobnym [7, 9]. Ponadto badanie ADVANCE-ON potwierdziło długoterminowe korzyści wynikające ze stosowania preparatu złożonego w postaci perindoprilu z indapamidem. U tych pacjentów, u których współistnieje przewlekła choroba nerek, tego typu połączenie trójlekowe jest również dobrym rozwiązaniem, jeżeli eGFR wynosi powyżej 30 ml/min. Z kolei badanie PROGRESS potwierdziło rolę zarówno perindoprilu, jak i połączenia perindoprilu z indapamidem w prewencji wtórnej udaru mózgu [13]. Z tego powodu połączenia zawierające te dwie substancje są preferowane u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub po incydencie przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA, temporary ischaemic atacks). Wśród pacjentów, u których warto zastosować terapię trójskładnikową, są chorzy z miażdżycowym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy jednak podkreślić, że ACE-I i blokery receptora AT1 są przeciwwskazane w przypadku obustronnego zwężenia 23 tętnic nerkowych. Przewaga ACE-I nad sartanami została udokumentowana w trzech metaanalizach dotyczących: pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą niedokrwienną serca i pacjentów z cukrzycą. Może ona wskazywać na istnienie dodatkowego pozahipotensyjnego działania ACE-I, związanego z efektem bradykininowym, szczególnie wyrażonym w przypadku ACE-I o wysokim powinowactwie tkankowym (np. perindoprilu). Z kolei w badaniu ADVANCE CCB zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 28% u przyjmujących perindopril z indapamidem i antagonistą wapnia, a redukcja ta nie zależała od wysokości ciśnienia tętniczego [1]. PODSUMOWANIE Według wytycznych PTNT z 2015 r. w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym podstawową terapią trójlekową jest połączenie leku blokującego układ RAA, antagonisty wapnia i diuretyku tiazydowego/tiazydopodobnego. Nowa trójlekowa kombinacja stanowi bezpieczne rozwiązanie, charakteryzuje się całodobowym działaniem wszystkich 3 leków oraz dobrym uzupełnianiem się farmakokinetyki w zakresie czasu osiągania maksymalnego stężenia poszczególnych składowych preparatu złożonego perindopril + indapamid + amlodipina [15]. W praktyce daje całodobową kontrolę RR i niskie ryzyko hipotonii. Zastosowanie leku złożonego w postaci jednej tabletki zwiększa compliance i persistence. Zasadniczo tego typu połączenie lekowe można również stosować u pacjentów w wieku podeszłym, po przebytym udarze mózgu lub epizodzie TIA. Korzyści z takiego leczenia mogą również odnieść chorzy z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą. W każdej z wymienionych grup pacjentów trzeba zawsze wziąć pod uwagę działania niepożądane i przeciwwskazania bezwzględne. Ponadto wśród tych chorych mogą się znaleźć tacy, którzy nie odniosą korzyści ze stosowania jednej tabletki na dobę. U niektórych należy wziąć pod uwagę obecność maskowanego nocnego nadciśnienia tętniczego, brak nocnego spadku ciśnienia tętniczego (non-dipping) oraz zjawisko nadmiernego porannego wzrostu ciśnienia tętniczego (morning surge). W tych przypadkach podanie nad ranem jednego długo działającego leku złożonego może nie korygować zaburzeń ciśnienia tętniczego w nocy. U tych chorych należy rozważyć zmianę pory podawania leków [1]. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 21-25 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 23 2017-01-09 07:56:14 24 D. Dąbrowska, M. Wełnicki, A. Mamcarz Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego Wkład autorów/Authors’ contributions: Dominika Dąbrowska – 60%, Marcin Wełnicki – 20%, Artur Mamcarz – 20%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 00-382 Warszawa, ul. Solec 93 e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Terapia hipotensyjna ma na celu obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości uznanych za docelowe u danego pacjenta, a jeśli to niemożliwe – do wartości zbliżonych. Obniżenie wartości ciśnienia tętniczego wiąże się ze zmniejszeniem śmiertelności i globalnego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych. Wybór leczenia hipotensyjnego to niejednokrotnie trudna decyzja, która powinna być zindywidualizowana. Jak pokazuje praktyka, monoterapia często jest nieskuteczna. Przy doborze preparatu złożonego obowiązują te same zasady co w przypadku leku jednoskładnikowego, czyli uwzględnienie chorób współistniejących, powikłań sercowo-naczyniowych i wielu innych aspektów. Według najnowszych wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym podstawową terapią trójlekową jest połączenie leku blokującego układ renina–angiotensyna–aldosteron, antagonisty wapnia i diuretyku tiazydowego lub tiazydopodobnego. Niestety mimo stosowania optymalnego leczenia nie zawsze udaje się osiągnąć cele terapeutyczne. Wynika to głównie z nieprzestrzegania zaleceń lekarskich przez chorych, co jest konsekwencją złej relacji lekarz–pacjent. Słaba współpraca w zakresie leczenia hipotensyjnego dotyczy głównie nieprawidłowego stosowania leków, ale i braku zmian stylu życia. Dobrym sposobem na poprawę compliance i persistence jest uproszczenie schematu leczenia za pomocą stosowania jednej tabletki trójskładnikowej. Słowa kluczowe: terapia złożona, terapia trójskładnikowa, leki blokujące układ RAA, antagoniści wapnia, diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne ABSTRACT The main goal of antihypertensive treatment is to reduce blood pressure to target values and if it is impossible to values which are near target values. Lowering high blood pressure is connected with reduction of mortality and global risk of cardiovascular and kidney complications. Choosing appropriate antihypertensive therapy is a very complicated decision which should be individualized. As practice shows monotherapy is usually ineffective. When we have to decide which combined drug we should use we need to apply a drug under the same rules as monotherapy, taking under consideration coexistent diseases, cardiovascular complications and a lot of different aspects. According to the latest recommendations of Polish Hypertension Society in non-complicated hypertension patients basic three-component therapy includes ACE-I, calcium antagonists, thiazide diuretics/thiazide-like diuretics. Unfortunately, even if we apply optimized treatment we cannot meet the therapeutic aim. It is usually connected with not keeping medical recommendation and is a consequence of bad doctor-patient relation. Inappropriate cooperation in hypertensive therapy regards mainly to incorrect scheme taking drugs, as well as changing lifestyle. Good solution to improve compliance and persistence of patients is simplifying therapy taking one three-component pill. Key words: combined therapy, three-component therapy, ACE-I, calcium antagonists, thiazide diuretics/thiazide-like diuretics Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 21-25 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 24 2017-01-09 07:56:14 D. Dąbrowska, M. Wełnicki, A. Mamcarz Profil pacjenta przyjmującego trzy leki, u którego warto zmienić schemat leczenia na stosowanie jednego leku trójskładnikowego 25 Piśmiennictwo: 1. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2013 roku. Nadciśn. Tętn. 2013; 17: 69-168. 2. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśn. Tętn. Prakt. 2015; 1: 1-70. 3. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. et al.: A systemic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23: 1296-1310. 4. Waeber B., Burnier M., Brunner H.R.: Compliance with antihypertensive therapy. Clin. Exp. Hypertens. 1999; 21: 973-985. 5. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R.: Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010; 55: 399-407. 6. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendro umethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. 7. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al.; ADVANCE Collaborative Group: Efects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840. 8. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al.: HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887-1898. 9. Bakris G.L., Sera dis P.A., Weir M.R. et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators: Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with Hypertension, at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecied secondary analysis of randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 1173-1181. 10. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al.: Blood pressure dependent and independent efects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049-2051. 11. Staessen J.A., Thijisq L., Fagard R. et al.; Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J. Hypertens. 2004; 22: 847-857. 12. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHo R.M. et al.; INVEST Investigators: A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. e International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2816. 13. Arima H., Chalmers J., Woodward M et al.: Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J. Hypertens. 2006; 24: 1201-1208. 14. Cooper C.J., Murphy T.P., Cutlip D.E. et al.: Stenting and Medical Therapy for Atherosclerotic Renal-Artery Stenosis. CORAL Trial. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 13-22. 15. Gorczyca-Michta I., Wożakowska-Kapłon B.: Kiedy i dlaczego w terapii hipotensyjnej wybieram połączenie trójlekowe – perindopril/indapamid/amlodipina? Folia Cardiologica 2016; 11(1): 47-56. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 21-25 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 25 2017-01-09 07:56:14 PRACA POGLĄDOWA DOWODY MEDYCZNE W KARDIOLOGII 26 Pracę otrzymano: 12.07.2016 Zaakceptowano do druku: 28.11.2016 “Copyright by Medical Education” Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? SPRINT trial – the beginning of marathon of changes in hypertension treatment? lek. Piotr Sobieraj, dr hab. n. med. Jacek Lewandowski Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong WPROWADZENIE Wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego, opracowane przez gremia ekspertów, przedstawiają cele terapii hipotensyjnej optymalne dla większości pacjentów. W tabeli 1 zaprezentowano opinie uznanych towarzystw naukowych, takich jak European Society of Cardiology i European Society of Hypertension (ESC/ESH), American Society of Hypertension (ASH) oraz Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, dotyczące docelowych wartości ciśnienia tętniczego [1–3]. Autorzy tych zaleceń przedsta- Tabela 1. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego u osób z nadciśnieniem tętniczym. Według European Society of Hypertension 1. SBP < 140 mmHg jest zalecane u: – chorych z niskim i średnim ryzykiem sercowo-naczyniowym – chorych z cukrzycą. 2. SBP < 140 mmHg powinno być rozważone u chorych po udarze lub TIA, u osób z chorobą sercowo-naczyniową, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. 3. U chorych w wieku podeszłym, ale poniżej 80. r.ż., z SBP > 160 mmHg, zaleca się SBP w granicach 140–150 mmHg. 4. U chorych w wieku podeszłym, będących w dobrym stanie ogólnym, ale poniżej 80. r.ż., można rozważyć docelowe SBP < 140 mmHg, natomiast u osób w podeszłym wieku wykazujących cechy zespołu kruchości docelowe SBP powinno być dostosowywane indywidualnie. 5. Zaleca się DBP < 90 mmHg, oprócz chorych z cukrzycą, dla których zalecane jest DBP < 85 mmHg. Należy uznać, że DBP 80–85 mmHg jest bezpieczne i dobrze tolerowane. Według Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego Według American Society of Hypertension 1. U większości chorych zalecana jest redukcja ciśnienia tętniczego do wartości < 140/90 mmHg, w tym u osób z chorobą niedokrwienną serca, przebytym zawałem czy udarem. 2. U pacjentów z cukrzycą rekomendowane jest uzyskanie ciśnienia tętniczego < 140/85 mmHg 3. U chorych w wieku 65–80 lat: – z I stopniem nadciśnienia tętniczego może być rozważane uzyskanie SBP < 140 mmHg, o ile terapia jest dobrze tolerowana – z II/III stopniem nadciśnienia tętniczego redukcja SBP do wartości 140–150 mmHg. 3. U chorych starszych niż 80 lat z nadciśnieniem tętniczym II/III stopnia zalecane jest obniżenie SBP do wartości 140–150 mmHg, o ile pacjent jest w dobrym stanie fizycznym i mentalnym. 4. U chorych z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym SBP powinno być niższe niż 140 mmHg, poza sytuacjami, w których wskutek obniżenia SBP dochodzi do spadku DBP poniżej 65 mmHg. 1. W populacji osób powyżej 60 r.ż. SBP < 150 mmHg i DBP < 90 mmHg. 2. W przypadku uzyskania SBP < 140 mmHg w populacji osób powyżej 60 r.ż. nie zaleca się modyfikacji leczenia, o ile jest ono dobrze tolerowane i nie wiąże się z niekorzystnym wpływem na zdrowie lub jakość życia związaną ze zdrowiem. 3. W populacji dorosłych poniżej 60 r.ż. SBP < 140 mmHg i DBP < 90 mmHg. 4. U dorosłych z przewlekłą chorobą nerek SBP < 140 mmHg i DBP < 90 mmHg. 5. U dorosłych z cukrzycą SBP < 140 mmHg i DBP < 90 mmHg. DBP – ciśnienie rozkurczowe, SBP – ciśnienie skurczowe, TIA – incydent przemijającego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 26 2017-01-09 07:56:14 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? wili program minimum – czyli maksymalną wartość ciśnienia tętniczego, do której należy dążyć podczas terapii hipotensyjnej. Rodzi się pytanie, czy lekarz i pacjent mogą spocząć na laurach po uzyskaniu ciśnienia niższego niż zalecone. Czy pacjent nie uzyska dodatkowych korzyści z dalszej redukcji? A może intensyfikacja leczenia doprowadzi do nasilenia lub zwiększenia częstości działań niepożądanych leków lub też innych niekorzystnych dla chorego zdarzeń medycznych, np. urazów wskutek omdleń? Oprócz tych wątpliwości klinicysta ze względu na zróżnicowanie pomiędzy zaleceniami poszczególnych towarzystw odnosi wrażenie, że docelowe wartości ciśnienia tętniczego są ustalane w sposób arbitralny, a dowody naukowe, na których oparte są zalecenia, mogą być interpretowane w różny sposób. Solidnych faktów, weryfikujących zarówno ewentualne korzyści, jak i potencjalne zagrożenia związane z dalszym obniżaniem wartości ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem, miało dostarczyć badanie Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT), które zostało opublikowane pod koniec 2015 r. [4–6]. METODA BADANIA SPRINT Badanie jest sponsorowane przez amerykańskie National Institutes of Health. Zostało przeprowadzone w 102 ośrodkach rozmieszczonych na terenie Stanów Zjednoczonych oraz Puerto Rico. Jego celem jest uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy niższe ciśnienie tętnicze (obniżenie ciśnienia skurczowego do wartości < 120 mmHg w porównaniu z obniżeniem ciśnienia tętniczego do wartości < 140 mmHg) doprowadzi do redukcji częstości chorób serca, nerek, udaru mózgu oraz otępienia związanego z wiekiem. De facto badanie rewiduje zalecenia co do optymalnego celu terapeutycznego w nadciśnieniu tętniczym przedstawione w tabeli 1. Żadne z towarzystw nie odważyło się zalecić tak dużej redukcji skurczowego ciśnienia tętniczego. Do badania planowano włączyć 9250 osób, w tym 4300 (46%) z przewlekłą chorobą nerek, 3700 (40%) z objawową lub subkliniczną chorobą sercowo-naczyniową oraz 3250 (35%) osób powyżej 75. r.ż. Docelowo założono udział w badaniu 50% kobiet oraz 40% mniejszości et- 27 nicznych. W czasie rekrutacji do badania od listopada 2010 r. do marca 2013 r. spośród 14 692 osób wybrano 10 601 chorych, ostatecznie randomizując 9361 uczestników: do grupy z intensywną kontrolą ciśnienia tętniczego (< 120 mmHg) 4678 osób, a do grupy ze standardowym (< 140 mmHg) postępowaniem 4683 osoby; 2800 uczestników zostało zakwalifikowanych do podgrupy, w której oceniano wpływ kontroli ciśnienia tętniczego na zdolności poznawcze – wewnątrz tej podgrupy wybrano 640 osób, u których oceniano zmiany widoczne w rezonansie magnetycznym mózgu. Jako pierwotny złożony punkt końcowy badania przyjęto zawał serca niezakończony zgonem, ostry zespół wieńcowy niezakończony zawałem, udar mózgu niezakończony zgonem, ostrą niewydolność serca niezakończoną zgonem oraz zgon z powodów sercowo-naczyniowych. Wtórnym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz indywidualnie każdy z punktów wymieniony jako składowa złożonego pierwotnego punktu końcowego. Niezwykle ważne w analizie wyników tego badania jest podkreślenie kryteriów włączenia do badania. Ewentualne przełożenie na postępowanie kliniczne może być uzasadnione jedynie u chorych, którzy będą odpowiadać profilowi uczestników SPRINT (tab. 2). Do badania włączono osoby w wieku co najmniej 50 lat, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym od 130 mmHg (czyli uznawanym za prawidłowe) do 180 mmHg, obciążone podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (tab. 2). Z badania wykluczono chorych po udarze, z cukrzycą, jawną klinicznie niewydolnością serca, obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35%, białkomoczem większym niż 1 g/24 h, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym < 110 mmHg po pionizacji, rezydentów domów opieki oraz chorych z rozpoznanym otępieniem. Wizyty kontrolne uczestników badania przez pierwszy kwartał odbywały się co miesiąc, następnie co 3 miesiące. Pomiar ciśnienia tętniczego polegał na uśrednieniu wyników z trzech pomiarów wykonywanych w trakcie wizyty. W przypadku konieczności modyfikacji dawki leków oraz kontroli umawiano dodatkowe wizyty po miesiącu od zmiany. W grupie chorych ze standardowym postępowaniem, tj. z docelowym skurczowym ci- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 27 2017-01-09 07:56:15 28 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? Tabela 2. Szczegółowe kryteria włączenia do badania SPRINT. 1. Wiek: co najmniej 50 lat. 2. Ciśnienie skurczowe: • 130–180 mmHg (nieleczone lub w trakcie leczenia nie więcej niż 1 lekiem) • 130–170 mmHg (w trakcie leczenia nie więcej niż 2 lekami) • 130–160 mmHg (w trakcie leczenia nie więcej niż 3 lekami) • 130–150 mmHg (w trakcie leczenia nie więcej niż 4 lekami). 3. Z co najmniej 1 z poniższych czynników ryzyka: • objawowa (inna niż udar) choroba sercowo-naczyniowa: – stan po zawale serca lub przezskórnej interwencji wieńcowej, lub pomostowaniu aortalno-wieńcowym, lub endarterektomii, lub implantacji stentu do tętnicy szyjnej – choroba tętnic obwodowych leczona rewaskularyzacją – ostry zespół wieńcowy ze zmianami lub bez zmian w zapisie EKG, zmiany w zapisie EKG w trakcie testu wysiłkowego lub dodatni wynik badania obrazowego serca – co najmniej 50-procentowe zwężenie tętnicy wieńcowej, szyjnej albo tętnicy kończyn dolnych – tętniak aorty brzusznej o wymiarze co najmniej 5 cm • subkliniczna choroba sercowo-naczyniowa: – wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych co najmniej 400 jednostek Agatstona w ciągu ostatnich 2 lat – indeks kostkowo-ramienny nie większy niż 0,9 w ciągu ostatnich 2 lat – przerost lewej komory serca w zapisie EKG w ciągu ostatnich 2 lat • przewlekła choroba nerek (eGFR 20–59 l/min/1,73 m2 – na podstawie formuły MDRD) • ryzyko choroby sercowo-naczyniowej ocenione na podstawie Framingham Risk Score na co najmniej 15% • wiek co najmniej 75 lat. Do podgrupy uczestników z przewlekłą chorobą nerek kwalifikowano chorych z eGFR mieszczącym się w granicach 20–59 l/min/1,73 m2 (ocenionym na podstawie wzoru MDRD), do grupy seniorów zakwalifikowano chorych w wieku co najmniej 75 lat, do grupy podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego zakwalifikowano chorych z objawową/subkliniczną chorobą sercowo-naczyniową oraz ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej wyższym niż 15% w skali Framingham. Skala ryzyka Framingham 1. Wykorzystuje dane w postaci wieku, płci, skurczowego ciśnienia tętniczego, stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, obecności cukrzycy, nikotynizmu, stosowania leczenia hipotensyjnego w celu przewidywania 10-letniego ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (choroba wieńcowa, udar, choroba tętnic obwodowych, niewydolność serca). Ryzyko przedstawione jest w wartościach procentowych. 2. Może być stosowana jedynie dla osób bez wywiadu choroby sercowo-naczyniowej. 3. Do szacowania ryzyka wykorzystuje bazę danych Framingham Heart Study. EKG – elektrokardiografia; eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłebuszkowego; HDL – lipoproteina wysokiej gęstości; MDRD – modyfikacja diety w chorobach nerek. śnieniem tętniczym < 140 mmHg, dążono do uzyskania wartości 135–139 mmHg. W grupie intensywnej kontroli starano się uzyskać ciśnienie tętnicze < 120 mmHg. W obu grupach uczestnikom badania wydano zalecenia dotyczące zmiany stylu życia. Analizę wyników wykonano także w podgrupach wydzielonych na podstawie funkcji nerek (uczestnicy z przewlekłą chorobą nerek lub bez niej), wieku (powyżej/poniżej 75. r.ż.), wyjściowego ciśnienia tętniczego skurczowego (< 132 mmHg, > 132 mmHg i < 145 mmHg, > 145 mmHg) (tab. 3). Me- diana czasu uczestniczenia w badaniu wyniosła nieco ponad 3 lata i 3 miesiące. WYNIKI BADANIA SPRINT Średnie skurczowe ciśnienie tętnicze w grupie intensywnej kontroli ciśnienia tętniczego wynosiło 121,5 mmHg. W grupie ze standardową kontrolą ciśnienia tętniczego uzyskano średnie ciśnienie skurczowe 134,6 mmHg. Pacjenci w grupie intensywnego leczenia ciśnienia tęt- Tabela 3. Badanie SPRINT w liczbach. Grupa leczona intensywnie < 120 mmHg Liczba uczestników – 4678, w tym: – powyżej 75. r.ż. – 1317 – z przewlekłą chorobą nerek – 1330 – z chorobą sercowo-naczyniową – 940 – kobiety – 1684. Średni wiek: 67,9 ± 9,4 r.ż. BMI: 29,9 ± 5 ,8 kg/m2. Liczba osób, które nie przyjmowały leków hipotensyjnych: 432. Grupa leczona standardowo < 140 mmHg Liczba uczestników – 4683, w tym: – powyżej 75. r.ż. – 1319 – z przewlekłą chorobą nerek – 1316 – z chorobą sercowo-naczyniową – 937 – kobiety – 1648. Średni wiek: 67,9 ± 9,5 r.ż. BMI: 29,8 ± 5,7 kg/m2.. Liczba osób, które nie przyjmowały leków hipotensyjnych: 450. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 28 2017-01-09 07:56:15 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? 29 tach intensywnego leczenia nadciśnienia tętniczego. Nie stwierdzono różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości występowania zawałów serca, ostrych zespołów wieńcowych ani udarów. Te wyniki pokazują, że chorzy mogą odnieść znaczącą korzyść z obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego do wartości ok. 120 mmHg. Warto podkreślić, że zysk z intensywnego leczenia nadciśnienia tętniczego – w postaci zmniejszonej częstości występowania pierwotnego punktu końcowego – odnieśli uczestnicy badania we wszystkich wyszczególnionych podgrupach: z przewlekłą chorobą nerek lub bez niej, powyżej i poniżej 75. r.ż., mężczyźni i kobiety, z chorobą sercowo-naczyniową i bez tego schorzenia. Korzyści były widoczne także w grupach wyróżnionych na podstawie rasy oraz wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego. niczego przyjmowali średnio 1 lek hipotensyjny więcej w porównaniu z grupą leczoną w sposób standardowy (średnio 2,8 vs 1,8). Pierwotny, złożony punkt końcowy badania osiągnęło 562 uczestników. Wykazano, że strategia intensywnego leczenia hipotensyjnego, przeprowadzonego zgodnie z protokołem badania, wiązała się ze zmniejszeniem o 25% ryzyka wystąpienia: zawału serca, udaru, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych – w stosunku do strategii standardowej (hazard względny wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego: 0,75; przedział ufności 0,64–0,89; p < 0,001) (ryc. 1). Co ciekawe, stwierdzono, że już po 1. roku intensywnej kontroli ciśnienia tętniczego chorzy odnoszą istotną statystycznie korzyść z tej interwencji w stosunku do postępowania standardowego. Niewątpliwy sukces intensywnego leczenia hipotensyjnego jest jednak okupiony pewnymi niekorzystnymi dla uczestników zdarzeniami. Większe obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się z istotnie częstszym występowaniem omdleń, hipotensji, zaburzeń elektrolitowych lub ostrej niewydolności nerek. Skutkowało to częstszymi wizytami na oddziałach ratunkowych właśnie z tych po- Wykazano także mniejsze ryzyko wystąpienia niewydolności serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w przypadku zastosowania strategii intensywnej kontroli ciśnienia. Zmniejszenie ogólnej umieralności było zauważalne już po 2 la- Rycina 1. Częstość występowania punktów końcowych oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupach z intensywną i standardową kontrolą ciśnienia tętniczego. 10 9 Częstość występowania (%) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Pierwotny punkt końcowy p < 0,001 n < 120 mmHg n < 140 mmHg Udar p = 0,5 Niewydolność serca p = 0,002 Zgon sercowo-naczyniowy p = 0,005 Zgon z jakiegokolwiek powodu p = 0,003 Pierwotny punkt końcowy lub zgon p < 0,001 0,9 1,3 1,3 0,8 3,3 7,1 0,9 1,5 2,1 1,4 4,5 9 Zawał serca p = 0,19 Ostry zespół wieńcowy p = 0,99 5,2 2,1 6,8 2,5 Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 29 2017-01-09 07:56:15 30 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? Rycina 2. Częstość występowania niekorzystnych zdarzeń w grupach z intensywną i standardową kontrolą ciśnienia tętniczego. 20 Częstość występowania (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Ostre uszkodzenie/niewydolność nerek p < 0,001 Hiponatremia p < 0,001 Hipernatremia p = 0,02 Hipokalemia p = 0,006 Hipotensja ortostatyczna p = 0,01 Hipotensja p = 0,001 Omdlenie p = 0,05 Zaburzenia elektrolitowe p = 0,02 n < 120 mmHg 2,4 2,3 3,1 4,1 3,8 0,1 2,4 16,6 n < 140 mmHg 1,4 1,7 2,3 2,5 2,1 0 1,6 18,3 wodów. W trakcie badania monitorowano także zmiany stężenia sodu i potasu. Istotnie częściej występowała hipokaliemia (stężenie potasu < 3 mmol/l), hipo- i hipernatremia (stężenie sodu odpowiednio: < 130 mmol/l i > 150 mmol/l) w grupie, w której stosowano strategię intensywną. Analizie poddano także częstość występowania hipotonii ortostatycznej – była stwierdzana istotnie częściej w grupie z niższym ciśnieniem tętniczym. Częstość występowania hipotonii współistniejącej z zawrotami głowy, upadków z urazem, hiperkaliemii, bradykardii była porównywalna w obu grupach (ryc. 2). INNE BADANIA Do badania SPRINT zostały zakwalifikowane osoby o podwyższonym ryzyku sercowo-naczyniowym: w podeszłym wieku, z chorobą nerek, z chorobą sercowo-naczyniową. Dlaczego wykluczono chorych z cukrzycą lub udarem? Przecież nie od dziś wiadomo, że te choroby stanowią uznane, ważne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Powodem niewłączenia tej grupy pacjentów jest fakt, że poświęcono im już osobne badania. Chorych z cukrzycą dotyczyło badanie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), a chorych z udarem badanie Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial (SPS3). Wnioski z tych trzech wzajemnie uzupełniających się badań pozwolą określić optymalne postępowanie u chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Komentując wyniki SPRINT, nie sposób nie wspomnieć o dwóch metaanalizach dotyczących podobnego tematu, które zostały opublikowane prawie jednocześnie z omawianym przez nas badaniem. Metaanaliza, którą przeprowadzili Ettehad i wsp., dotyczyła 123 badań [7]. Do analizy włączono badania z ostatniego półwiecza (01.1966–11.2015 r.), w których uczestniczyło co najmniej 1000 osób, w tym omawiane badanie SPRINT. W sumie metaanaliza objęła ponad 613 000 chorych. Autorzy oceniali wpływ obniżenia ciśnienia tętniczego o 10 mmHg na ryzyko sercowo-naczyniowe w grupach wyróżnionych na podstawie wyjściowych wartości ciśnienia skurczowego: < 130 mmHg, 130–139 mmHg, 140–149 mmHg, 150–159 mmHg oraz > 160 mmHg. Wykazali, że obniżenie wartości ciśnienia tętniczego o 10 mmHg wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z chorobą wieńcową, udarem, niewydolnością serca czy ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Nie stwierdzono związ- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 30 2017-01-09 07:56:15 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? ku pomiędzy obniżeniem ciśnienia tętniczego a zmniejszeniem częstości zdarzeń związanych z upośledzeniem czynności nerek. Co ciekawe, analizowano także wpływ poszczególnych grup leków hipotensyjnych na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Stwierdzono, że stosowanie diuretyków zmniejsza ryzyko wystąpienia niewydolności serca w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi. Podobny efekt zaobserwowano dla antagonistów kanałów wapniowych pod względem prewencji udaru. Leki z grupy antagonistów receptora β-adrenergicznego wykazały się najmniejszą skutecznością spośród podstawowych grup leków hipotensyjnych w zapobieganiu poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym, przewlekłej chorobie nerek, udarowi. Zarówno w analizie Ettehad, jak i w badaniu SPRINT analizie poddano dalsze losy sercowo-naczyniowe pacjentów z wysokim, ale nadal prawidłowym skurczowym ciśnieniem tętniczym, tj. 130–139 mmHg. Wykazano korzystny wpływ obniżenia ciśnienia u tych osób. Taki wniosek stoi w sprzeczności z aktualnymi wytycznymi; nie zaleca się rozpoczęcia leczenia „nadciśnienia tętniczego” w takiej sytuacji. Druga z metaanaliz, autorstwa Xie i wsp., dotyczyła 19 badań, które obejmowały prawie 45 tys. uczestników [8]. Do analizy nie włączono SPRINT. Autorzy wykazali redukcję częstości zawału serca, udaru, niewydolności serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w przypadku obniżenia ciśnienia tętniczego poniżej wartości zalecanych, czyli 140/90 mmHg; zwrócili także uwagę na konieczność zmian wytycznych leczenia nadciśnienia tętniczego w grupach wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. WNIOSKI Badanie SPRINT jest wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniem, które z pewnością będzie przez wiele lat komentowane i cytowane w kolejnych publikacjach i wytycznych. Zwracają uwagę świetna metodologia, zaangażowanie wielu ośrodków oraz wielkość próby. Wśród zarzutów kierowanych wobec badania SPRINT wymienia się metodę pomiaru ciśnienia tętniczego. Do 31 tego celu wykorzystano aparat automatycznie wykonujący trzykrotnie pomiar wartości ciśnienia tętniczego. Wynik uzyskany w ten sposób może być niższy nawet o 5–10 mmHg niż w pomiarze standardowym. Zdecydowanie lepszą metodą, dostarczającą większej ilości danych byłoby wykorzystanie 24-godzinnego pomiaru ciśnienia tętniczego. Nie zmniejsza to jednak podstawowej dla klinicystów wartości SPRINT – przecież pomiar ciśnienia w obu grupach odbywał się tą samą metodą. Być może informacja o docelowym ciśnieniu tętniczym jest nieco zafałszowana, jednak prawdziwy pozostaje podstawowy wniosek płynący z badania: redukcja ciśnienia tętniczego poniżej zaleconych w wytycznych wartości przynosi duże korzyści pacjentom. Algorytm terapeutyczny w badaniu SPRINT preferował wykorzystanie w pierwszej kolejności diuretyków. Potencjalnie stosowanie tych leków mogło się przyczynić do zwiększonej częstości zaburzeń jonowych, w szczególności w grupie leczonej intensywnie. Ewentualne zastrzeżenia do protokołu badania pod względem doboru leków hipotensyjnych są jednak bezzasadne. Stosując się do obowiązujących wytycznych, u większości chorych w tej grupie nie jesteśmy w stanie uniknąć podawania diuretyku; i tak zdecydujemy się na inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (lub antagonistę receptora dla angiotensyny), diuretyk (tiazydowy lub tiazydopodobny) oraz antagonistę kanałów wapniowych i/lub antagonistę receptora β-adrenergicznego (w szczególności u osób z chorobą niedokrwienną serca). Wyniki badania SPRINT i przedstawionych wyżej metaanaliz z pewnością przyczynią się do zmiany docelowych wartości ciśnienia skurczowego w wytycznych towarzystw naukowych. Z niecierpliwością będziemy oczekiwać na publikacje nowych zaleceń. Niestety uzyskanie celu terapeutycznego w postaci redukcji skurczowego ciśnienia tętniczego do wartości ok. 120 mmHg dla wielu pacjentów pozostanie niemożliwe. Docelową wartość ciśnienia tętniczego w grupie leczonej standardowo w badaniu SPRINT osiągnęło zdecydowanie więcej chorych niż w rzeczywistych warunkach. Nawet biorąc pod uwagę obowiązujące obecnie wytyczne, docelowe wartości ciśnienia tętniczego w trakcie leczenia osiąga zaledwie 26% chorych – wskazują na to wyniki badania NATPOL 2011. Mimo lepszych leków hipotensyjnych, większego rozpowszechnienia wiedzy o nadciśnie- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 31 2017-01-09 07:56:15 32 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? niu nadal większość pacjentów jest leczona nieskutecznie. Czy obniżenie docelowych wartości będzie możliwe w realnych, klinicznych warunkach? Czy też pozostanie martwym zaleceniem? Przed zakwalifikowaniem do badania SPRINT uczestnicy byli oceniani i wybierani pod względem przewidywanego czasu wytrwania w badaniu. Wielu pacjentów w warunkach rzeczywistych nie stosuje się do zaleceń lub też po pewnym okresie rezygnuje z leczenia. Już od dłuższego czasu wiadomo, że compliance chorych leczonych przewlekle jest wyższy, jeśli pacjent przyjmuje mniejszą liczbę tabletek. W grupie leczonej intensywnie w badaniu SPRINT uczestnicy wymagali większej liczby leków (średnio o jeden lek więcej). Wielu z nich wymagało stosowania 3–4 leków hipotensyjnych. Powstaje więc obawa, że pacjenci w warunkach realnych nie będą się stosować do zaleconego leczenia lub też będą z niego rezygnować, ze względu na większą liczbę tabletek do połknięcia. Na szczęście coraz więcej leków dostępnych jest w postaci preparatów złożonych z wielu substancji aktywnych, co pozwala odsunąć ten ważny problem. Badania SPRINT, ACCORD, SPS3 dotyczą pacjentów z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Oczekując na prawdopodobne zmiany w wytycznych w związku z omawianymi badaniami, należy pamiętać o jeszcze jednej grupie chorych. Brakuje dobrze zaprojektowanych, dużych prób klinicznych dla pacjentów młodych oraz obciążonych mniejszym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w których oceniono by zasadniczy, mierzalny cel terapii hipotensyjnej, jakim jest docelowa wartość ciśnienia tętniczego. W świetle wyników SPRINT pojawia się problem, jak leczyć takich chorych. Według aktualnych wytycznych terapia hipotensyjna powinna doprowadzić do obniżenia ciśnienia skurczowego do wartości < 140 mmHg. Ta wartość prawdopodobnie zostanie zmodyfikowana wtórnie do zmiany wytycznych dotyczących leczenia chorych odpowiadających profilowi uczestników SPRINT. Niezbędne są dalsze badania poświęcone grupie młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz obciążonych niższym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wyciągając praktyczne wnioski z wyników SPRINT, należy pamiętać, że skutki interwencji analizowano pod ką- tem wartości ciśnienia skurczowego. Nie można jednak zaniedbać wartości ciśnienia rozkurczowego. W literaturze opisuje się zjawisko pogorszenia rokowania u chorych, u których obniżono ciśnienie rozkurczowe poniżej 65 mmHg. W grupie leczonej intensywnie uczestniczącej w badaniu SPRINT wartość ciśnienia rozkurczowego zbliżyła się niebezpiecznie do tej wartości. Ciekawa byłaby retrospektywna analiza danych zebranych w ramach SPRINT, w której poddano by ocenie wpływ ciśnienia rozkurczowego na określone punkty końcowe. Mimo tych zalet i niewielu wad badania SPRINT praktykujący lekarze nadal nie uzyskali jednoznacznej odpowiedzi na podstawowe w warunkach klinicznych pytanie: Czy warto obniżać ciśnienie do wartości < 140/90 mmHg u konkretnego pacjenta? Czy też nadgorliwość w leczeniu nadciśnienia tętniczego będzie skutkować naruszeniem zasady primum non nocere? Niestety, odpowiedzi na to pytanie nie udzieli żadne, nawet najlepiej zaprojektowane badanie. Wydaje się, że do czasu pojawienia się nowych, globalnych wytycznych u pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania SPRINT, po podjęciu wspólnej decyzji wraz z chorym, powinno się podejmować próbę obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego do wartości ok. 120 mmHg. Decyzja, czy warto zaryzykować dalszą redukcję ciśnienia tętniczego, nadal pozostanie w gestii lekarza i pacjenta – będzie zależeć od doświadczenia, wzajemnego zrozumienia i zaufania oraz jakości interakcji pacjent–lekarz. Wkład autorów/Authors’ contributions: lek. Piotr Sobieraj – 90%, dr hab. n. med. Jacek Lewandowski – 10%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Piotr Sobieraj Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a e-mail: [email protected] Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 32 2017-01-09 07:56:15 P. Sobieraj, J. Lewandowski Badanie SPRINT – początek maratonu zmian w leczeniu nadciśnienia tętniczego? 33 STRESZCZENIE SPRINT jest przełomowym badaniem dotyczącym docelowych wartości ciśnienia tętniczego u chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym u chorych w podeszłym wieku. Porównuje strategię intensywną (obniżenie ciśnienia skurczowego do ok. 120 mmHg) w stosunku do postępowania standardowego (odpowiednio: do wartości niższych niż 140 mmHg). W artykule omówiono wyniki badania SPRINT w odniesieniu do wytycznych leczenia nadciśnienia tętniczego. Przedstawiono korzyści i negatywne skutki redukcji ciśnienia poniżej wartości obecnie zalecanych oraz zaprezentowano wnioski z ostatnio opublikowanych metaanaliz dotyczących docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Słowa kluczowe: badanie SPRINT, nadciśnienie tętnicze, cel terapeutyczny, ciśnienie tętnicze skurczowe ABSTRACT SPRINT is a crucial study concerning target blood pressure in patients with higher cardiovascular risk, also in elderly. It collates intensive treatment (systolic blood pressure reduction to circa 120 mmHg) with standard strategy (systolic blood pressure reduction below 140 mmHg). In the article the results of SPRINT are presented in reference to guidelines in hypertension treatment. The advantages and disadvantages of reduction of blood pressure below actually recommended values are discussed. The conclusions of recently published meta-analysis according to target blood pressure are also attached. Key words: SPRINT trial, hypertension, treatment target, systolic blood pressure Piśmiennictwo: 1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013; 31: 1281-1357. 2. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: 2015 Guidelines for the management of hypertension. Arterial Hypertens. 2015; 19(2): 53-83. 3. James P., Oparil S., Carter B. et al.: 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults. Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311(5): 507-520. 4. The SPRINT Research Group: A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2103-2116. 5. The SPRINT Research Group: Supplement to: The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure. [online: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1511939/suppl_file/nejmoa1511939_appendix.pdf] (dostęp 10 lipca 2016 r.). 6. The SPRINT Research Group: The design and rationale of a multi-center clinical trial comparing two strategies for control of systolic blood pressure: The Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT). Clin. Trials 2014; 11(5): 532-546. 7. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al.: Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387(10022): 957-967. 8. Xie X., Atkins E., Lv J. et al.: Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387(10017): 435-443. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 26-33 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 33 2017-01-09 07:56:15 PRACA POGLĄDOWA DOWODY MEDYCZNE DZIAŁ??? W KARDIOLOGII 34 Pracę otrzymano: 16.08.2016 Zaakceptowano do druku: 21.11.2016 “Copyright by Medical Education” Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie Newest recommendation of European Society of Cardiology for the diagnosis and treatment of heart failure – summary lek. Maciej Jelonek Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong W dniach 21–24 maja 2016 r. odbył się we Florencji kongres Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, podczas którego przedstawiono najnowsze wytyczne dotyczące rozpoznawania oraz leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca [1]. Analizując opublikowany tekst, szybko można dojść do wniosku, że w stosunku do wytycznych z 2012 r. nie wprowadzono radykalnych zmian, jednak w sekcji dotyczącej zarówno rozpoznawania, jak i leczenia niewydolności serca doszukać się można kilku istotnych różnic. W najnowszych wytycznych autorzy zaproponowali modyfikację dotychczasowej klasyfikacji chorych z niewydolnością serca. Do tej pory dokonywano podziału na dwie grupy: grupę ze zmniejszoną frakcją wyrzutową oraz grupę z zachowaną frakcją wyrzutową. W najnowszych wytycznych postanowiono wyodrębnić grupę chorych z nieznacznie zmniejszoną frakcją wyrzutową, definiowaną jako > 40%, a < 50%. Ponadto zmieniono próg procentowy dla chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową z dotychczasowych 35% na 40%. Zmiany te nie mają jednak wpływu na pozostałą treść wytycznych – zostały wprowadzone jako sugestia dla autorów przyszłych badań klinicznych, aby uwzględniać je podczas ich projek- towania. Gdy pojawią się wiarygodne dane naukowe, być może uda się zoptymalizować terapię dla chorych z grupy o nieznacznie zmniejszonej frakcji wyrzutowej. W rozpoznawaniu niewydolności serca w wytycznych z 2016 r. wzmocniono rolę peptydów natriuretycznych w badaniach wykluczających niewydolność serca jako przyczynę objawów charakterystycznych dla tej niewydolności. Dotychczas, zgodnie z wytycznymi z 2012 r., można było zrezygnować z echokardiografii (UKG) tylko w przypadku pacjentów z zupełnie prawidłowym obrazem elektrokardiografii (EKG) i niskimi stężeniami peptydów natriuretycznych. Obecnie stężenie BNP < 35 pg/ml lub NT-proBNP < 125 pg/ml u pacjentów, których stan zdrowia stopniowo się pogarsza, oraz BNP < 100 pg/ml lub NT-proBNP < 300 pg/ml u pacjentów z ostrymi objawami wykluczają niewydolność serca. Osłabiono natomiast rolę zdjęcia rentgenowskiego (RTG) klatki piersiowej. Choć badanie to jest wciąż uznawane za pomocne w diagnostyce różnicowej, zwłaszcza u pacjentów z ostrymi dolegliwościami, zostało usunięte z rutynowego algorytmu postępowania. Może to usprawnić proces diagnostyczno-terapeutyczny u chorych leczonych ambulatoryjnie, umożliwiając dostosowanie terapii tylko na podstawie Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 34-38 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 34 2017-01-09 07:56:15 M. Jelonek: Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie 35 wówczas obciążenie następcze serca i poprawia się jego funkcja. Peptydy natriuretyczne, jak sama nazwa wskazuje, działają też natriuretycznie, zwiększając diurezę. Nic dziwnego, że postanowiono wykorzystać ich naturalne występowanie u chorych z niewydolnością serca. Do badania PARADIGM-HF włączono w sumie ponad 8000 pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i randomizowano ich do dwóch grup. Grupa kontrolna przyjmowała inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę będący dotychczasowym złotym standardem – enalapril w dawce 2 × 10 mg, grupa badana natomiast – sakubitryl z walsartanem (LCZ696) objawów klinicznych, bez konieczności poświęcania czasu na wykonywanie dodatkowych badań. Prawdziwej rewolucji dokonano w sekcji dotyczącej leczenia niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (ryc. 1). 11 września 2014 r. opublikowano artykuł podsumowujący wyniki badania PARADIGM-HF [2], w którym analizowano nowy lek – inhibitor neprylizyny, czyli endogennej metaloproteinazy rozkładającej peptydy działające na mięśniówkę naczyń, w tym także peptydy natriuretyczne. Zwiększając ich stężenie w organizmie, obniża się opór obwodowy. Ponadto spada Rycina 1. Schemat postępowania w niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Jeśli LVEF ≤ 35% pomimo optymalnej terapii albo wywiad objawowego VT/VF, wskazane wszczepienie ICD Diuretyki do kontrolowania objawów i zastoju Pacjent z objawową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową n Klasa I n Klasa IIa Terapia ACE-I i β-blokerem (w dawkach eskalowanych do maksymalnych tolerowanych) Nie Wciąż objawowy i LVEF ≤ 35% Tak Dodaj antagonistę receptora mineralokortykoidowego (w dawkach eskalowanych do maksymalnych tolerowanych) Tak Nie Wciąż objawowy i LVEF ≤ 35% Tak Toleruje ACE-I lub ARB Rytm zatokowy i QRS > 130 ms Rytm zatokowy i HR > 70/min ARN-I zamiast ACE-I lub ARB Oceń wskazania do CRT Iwabradyna Powyższe mogą być stosowane jednocześnie, jeśli jest to wskazane Oporne objawy Tak Rozważ digoksynę lub H-ISDN, urządzenie wspomagające lewą komorę, przeszczepienie serca Nie Kontynuuj dotychczasową terapię, rozważ zmniejszenie dawki diuretyku ACE-I (angiotensin-converting-enzyme inhibitors) – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; ARB (angiotensin receptor blockers) – inhibitor receptora dla angiotensyny; ARN-I (angiotensyn receptor neprilisin inhibitor) – inhibitor receptora dla angiotensyny i neprylizyny; CRT (cardiac resynchronization therapy) – terapia resynchronizująca serce; H-ISDN (hydralazine and isosorbide dinitrate) – hydralazyna i dwuazotan izosorbidu; ICD (implantable cardioverter defibrillator) – kardiowerter defibrylator; LVEF (left ventricular ejection fraction) – frakcja wyrzutowa lewej komory; VT/VF (ventricular tachycardia/ventricular fibrillation) – częstoskurcz komorowy/migotanie komór. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 34-38 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 35 2017-01-09 07:56:15 36 M. Jelonek: Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie w dawce 2 × 200 mg. Jako pierwotny punkt końcowy określono zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca. Jako wtórny punkt końcowy oceniano także między innymi zgon z jakichkolwiek przyczyn. Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na zdecydowaną przewagę preparatu badanego w stosunku do grupy kontrolnej w prewencji występowania pierwotnego i wtórnego punktu końcowego (tab. 1). Należy także zwrócić uwagę na fakt, że do badania PARADIGM-HF kwalifikowani byli jedynie pacjenci z podwyższonym stężeniem peptydów natriuretycznych – jest to zupełnie zrozumiałe ze względu na mechanizm działania nowego leku. Autorzy zapewniają, że przekrój ostatecznie rekrutowanych chorych odpowiada przekrojowi populacji ogólnej osób z niewydolnością serca. Trzeba jednak pamiętać, że nie u wszystkich pacjentów, nawet tych z ciężką niewydolnością serca, występuje istotnie Tabela 1. PARADIGM-HF – wyniki. LCZ696 (N = 4187) Enalapril (N = 4212) Hazard ratio or difference (95% CI) P value Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca 914 (21,8) 1117 (26,5) 0,80 (0,73–0,87) < 0,001 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 558 (13,3) 693 (16,5) 0,80 (0,71–0,89) < 0,001 Pierwsza hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca 537 (12,8) 658 (15,6) 0,79 (0,71–0,89) < 0,001 Zgon z jakichkolwiek przyczyn 711 (17,0) 835 (19,8) 0,84 (0,76–0,93) < 0,001 Zmiana w punktacji na skali KCCQ* w ocenie po 8 miesiącach -2,99 ± 0,36 -4,63 ± 0,36 1,64 (0,63–2,65) 0,001 Nowo powstałe migotanie przedsionków 84 (3,1) 83 (3,1) 0,97 (0,72–1,31) 0,83 Pogorszenie się czynności nerek 94 (2,2) 108 (2,6) 0,86 (0,65–1,13) 0,28 Pierwotny, złożony punkt końcowy – liczba (%) Wtórny punkt końcowy – liczba (%) * KCCQ – The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Hazard ratio or difference – ryzyko względne lub różnica. P value – wartość P. Można się również zastanawiać, dlaczego nie stosowano połączenia inhibitora neprylizyny z inhibitorem konwertazy angiotensyny – przecież to one, a nie blokery receptora dla angiotensyny, miały wcześniej udokumentowaną skuteczność w redukowaniu śmiertelności chorych z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Jak się okazuje, początkowo podejmowano taką próbę, jednak tego typu połączenie powodowało występowanie poważnych obrzęków naczynioruchowych. W przypadku połączenia z walsartanem nie obserwowano takich działań niepożądanych (tab. 2). Nie można jednak nie wspomnieć, że spośród osób pierwotnie rekrutowanych do badania prawie 20% przedwcześnie przerwało stosowanie leku, najczęściej ze względu na działania niepożądane. W większości przypadków była to hipotonia, która występowała istotnie częściej u osób przyjmujących sakubitryl z walsartanem, choć rzadziej prowadziła do zaprzestania terapii; więcej osób przerywało leczenie w grupie przyjmującej enalapril. podwyższone stężenie peptydów natriuretycznych – np. wśród osób otyłych. Należy zatem zachować czujność i ordynować lek u tych chorych, u których ma on szansę działać. Kolejną zmianą w sposobie leczenia pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową jest szersze zastosowanie iwabradyny. Autorzy wytycznych z 2016 r. ponownie przyjrzeli się badaniu [3] oraz jego analizie post-hoc oceniającej wpływ wyjściowej dawki β-blokera na skuteczność terapii iwabradyną [4]. Okazało się, że na skuteczność iwabradyny nie miała istotnego wpływu dawka wcześniej przyjmowanego β-blokera, a jedynie wyjściowa czynność serca. Dlatego w nowych wytycznych autorzy polecają rozważyć włączenie iwabradyny nie tylko u chorych z czynnością serca > 70/min pomimo stosowania maksymalnej tolerowanej dawki β-blokera, lecz także u tych nietolerujących β-blokera. Pozostałych wskazań nie zmieniono – utrzymująca się frakcja wyrzutowa < 35% u pacjentów stosujących inhi- Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 34-38 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 36 2017-01-09 07:56:15 M. Jelonek: Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie 37 Tabela 2. PARADIGM-HF – najczęstsze działania niepożądane. LCZ696 (N = 4187) Enalapril (N = 4212) P value Objawowa 588 (14,0) 388 (9,2) < 0,001 Objawowa z ciśnieniem skurczowym krwi < 90 mmHg 112 (2,7) 59 (1,4) < 0,001 ≥ 2,5 mg/dl 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007 ≥ 3,0 mg/dl 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10 > 5,5 mmol/l 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15 > 6,0 mmol/l 181 (4,3) 236 (5,6) 0,007 Kaszel 474 (11,3) 601 (14,3) < 0,001 Niewymagający leczenia lub wymagający stosowania jedynie leków antyhistaminowych 10 (0,2) 5 (0,1) 0,19 Wymagający stosowania katecholamin lub glikokortykosteroidów, niewymagający hospitalizacji 6 (0,1) 4 (0,1) 0,52 Wymagający hospitalizacji bez niedrożności dróg oddechowych 3 (0,1) 1 (< 0,1) 0,31 Niedrożność dróg oddechowych 0 0 - Liczba (%) Hipotonia Podwyższone stężenie kreatyniny Podwyższone stężenie potasu Obrzęk naczynioruchowy P value – wartość P. bitor konwertazy angiotensyny lub bloker receptora dla angiotensyny oraz bloker receptora dla aldosteronu. Zmiany objęły także wskazania do terapii resynchronizującej (CRT, cardiac resynchronization therapy). W wytycznych z 2012 r. rozważano tę terapię jedynie u chorych w klasach NYHA II–IV i z czasem trwania zespołów QRS nawet od 120 ms w przypadku bloku lewej odnogi pęczka Hisa. W 2013 r. opublikowano wyniki badania Echo-CRT [5], a następnie, w 2015 r., ich dalszą analizę [4], w których wykazano nie tylko brak skuteczności takiej terapii u pacjentów z czasem trwania zespołów QRS < 130 ms, ale także ryzyko zwiększenia śmiertelności. Dlatego w nowych wytycznych CRT jest przeciwwskazane u wszystkich chorych z czasem trwania QRS < 130 ms. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Maciej Jelonek Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-28-28 e-mail: [email protected] STRESZCZENIE W artykule omówiono najważniejsze zmiany w diagnostyce i leczeniu niewydolności serca wprowadzone w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2016 r. Szczególną uwagę poświęcono inhibitorowi neprylizyny oraz szerszemu stosowaniu iwabradyny. Słowa kluczowe: wytyczne, ESC, 2016, Entresto, PARADIGM-HF Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 34-38 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 37 2017-01-09 07:56:15 38 M. Jelonek: Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca – podsumowanie ABSTRACT In this article we discuss major changes in diagnosis and treatment of heart failure that were published in European Society of Cardiology guidelines 2016. Special attention was given to neprilysin inhibitor and wider application of ivabradine. Key words: guidelines, ESC, 2016, Entresto, PARADIGM-HF Piśmiennictwo: 1. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016; 37: 2129-2200. 2. McMurray J.J.V., Packer M., Desai A.S. et al.: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 993-1004. 3. Swedberg K., Komajda M., Böhm M. et al.: Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur. J. Heart Fail. 2010; 12: 75-81. 4. Steffel J., Robertson M., Singh J.P. et al.: The effect of QRS duration on cardiac resynchronization therapy in patients with a narrow QRS complex: a subgroup analysis of the EchoCRT trial. Eur. Heart J. 2015; 36: 1983-1989. 5. Ruschitzka F., Abraham W.T., Singh J.P. et al.: Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1395-1405. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 34-38 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 38 2017-01-09 07:56:15 PRACA POGLĄDOWA DOWODY MEDYCZNE DZIAŁ??? W KARDIOLOGII 39 Pracę otrzymano: 7.09.2016 Zaakceptowano do druku: 27.10.2016 “Copyright by Medical Education” Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle wyników badania SPRINT Arterial blood pressure target values in the light of the SPRINT trial results dr n. med. Jarosław Góra Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Głównym celem leczenia nadciśnienia tętniczego jest zmniejszenie ryzyka zgonu oraz rozwoju powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek. Terapia hipotensyjna powinna prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego do wartości docelowych dla danego chorego. Aktualnym źródłem informacji na ten temat są opublikowane niedawno wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) – „Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok” [1]. Ich autorzy zalecają u większości pacjentów obniżanie ciśnienia tętniczego do wartości poniżej 140/90 mmHg. Dotyczy to również chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, po zawale serca lub udarze mózgu. W wytycznych PTNT znajdujemy dwa wyjątki od zaproponowanego ogólnego celu terapeutycznego: u chorych na cukrzycę ciśnienie tętnicze powinno być niższe niż 140/85 mmHg, natomiast u osób po 80. r.ż. należy zachować ostrożność przy obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP, systolic blood pressure) poniżej 150 mmHg. Wcześniejsze zalecenia, w tym wytyczne European Society of Hypertension (ESH) z 2007 r. i PTNT z 2008 r., rekomendowały bardziej intensywne leczenie hipotensyjne u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, a zmiana podejścia do terapii tej grupy pacjentów była związana z publikowanymi wynikami badań klinicznych wskazującymi na istnienie zjawiska krzywej J [2]. Debata o istnieniu krzywej J, czyli o problemie wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego przy zbyt intensywnym obniżaniu ciśnienia tętniczego trwa od kilkudziesięciu lat. W 1979 r. na łamach czasopisma „Lancet” ukazały się wyniki badań Stewarta, który na niezbyt licznej, ale stosunkowo długo obserwowanej grupie chorych z ciężkim nadciśnieniem tętniczym wykazał znacznie częstsze występowanie zawału serca u osób z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym (DBP, diastolic blood pressure) obniżonym do wartości poniżej 90 mmHg niż u osób leczonych mniej intensywnie [3]. Na związek DBP poniżej 85 mmHg z występowaniem zakończonego zgonem zawału serca wskazywali kilka lat później także Criuckshank i wsp. [4]. Podobne wnioski płynęły również z analizy danych z badania Framingham w odniesieniu do chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i DBP poniżej 75 mmHg [5]. Kolejne lata obfitowały w doniesienia zarówno potwierdzające teorię krzywej J, jak i podważające słuszność tej koncepcji. Publikowano wyniki badań, w których nie wykazano wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego przy obniżaniu ciśnienia tętniczego do 115/75 mmHg [6], udowadniane były błędy w projektowaniu prób klinicznych i analizie ich wyników, wskazywano także na znikomą liczbę badań naukowych zaplanowanych specjalnie w celu określenia wartości docelowych w leczeniu nadciśnienia tętniczego [7]. Obejmująca 420 000 chorych metaanaliza prospektywnych badań wykazała postępujący spadek ryzyka zawału serca i udaru mózgu przy obniżaniu DBP w zakresie 110–70 mmHg [8]. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 39-42 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 39 2017-01-09 07:56:15 40 J. Góra: Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle wyników badania SPRINT Zaprezentowane ostatnio wyniki kilku prób klinicznych stanowią istotny głos w dyskusji o optymalnych wartościach docelowych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jedną z nich było badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk on Diabetes). Do jego ramienia ciśnieniowego włączono 4733 chorych z cukrzycą, których randomizowano do leczenia z intencją obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP, systolic blood pressure) do wartości poniżej 140 mmHg lub poniżej 120 mmHg [9]. W trakcie obserwacji średnie ciśnienie tętnicze (BP, blood pressure) w grupie leczonej standardowo wyniosło 130,5/70,5 mmHg, a w grupie leczonej intensywnie – 119,3/64,4 mmHg. Nie wykazano różnic pomiędzy tymi grupami w częstości występowania głównego punktu końcowego, na który składały się zawał serca lub udar mózgu niezakończony zgonem, lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano natomiast częstsze (0,51% vs 0,32%) występowanie udarów mózgu w grupie leczonej standardowo [9]. Niewielka, w porównaniu z zakładaną, liczba udarów oraz selekcja chorych z niższym ryzykiem sercowo-naczyniowym do ramienia ciśnieniowego badania ACCORD utrudniają jednoznaczną interpretację jego wyników. Warto wspomnieć, że w grupie intensywnego leczenia obserwowano więcej działań niepożądanych, takich jak: hipotonia ortostatyczna, niewydolność nerek i zaburzenia elektrolitowe. Brak dodatkowych korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego poniżej 130 mmHg wykazano również w badaniu SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes). Rekrutowani do niego byli chorzy po udarze mózgu, których włączano do grup z docelowymi wartościami SBP w zakresie 130–150 mmHg oraz < 130 mmHg. Częstości występowania ponownego udaru mózgu, zawału serca oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych nie różniły się między grupami [10]. Mancia i wsp. przedstawili ostatnio wyniki reanalizy danych z badania VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), w którym porównywano pod kątem skuteczności hipotensyjnej amlodypinę z walsartanem u chorych po 50. r.ż. z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [11]. Badacze wykazali brak dalszego zmniejszania się ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych przy obniżaniu ciśnienia tętniczego z poziomu < 140/90 mmHg do < 130/80 mmHg, z wyjątkiem ryzyka udaru mózgu [11]. Dane z badania VALUE opracował także inny zespół, który obserwował brak istnienia zjawiska krzywej J w odniesieniu do zdarzeń i zgonów sercowo-naczyniowych [12]. Intensywna dyskusja rozgorzała po przedwczesnym zakończeniu i publikacji jesienią 2015 r. wyników badania SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) [13]. To największe w swoim rodzaju badanie miało na celu sprawdzenie, jak obniżanie ciśnienia tętniczego do wartości niższych niż aktualnie zalecane wpłynie na śmiertelność oraz występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych. Zostało ono zaprojektowane i było sponsorowane między innymi przez północnoamerykański National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Włączono do niego ponad 9300 chorych po 50. r.ż. z ciśnieniem skurczowym w granicach 130–180 mmHg i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, ale bez cukrzycy ani przebytego udaru mózgu. Uczestnicy badania przydzielani byli do grupy z docelowym skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 140 mmHg lub poniżej 120 mmHg. Różnica w wysokości ciśnienia tętniczego między grupami po pierwszym roku wynosiła 15/8 mmHg, przy średnich wartościach SBP odpowiednio 136,2 mmHg i 121,4 mmHg. Po trwającej średnio 3,26 roku obserwacji badanie zakończono z uwagi na stwierdzenie w grupie z wyższym SBP częstszego występowania zgonów oraz głównego złożonego punktu końcowego (zawał serca, ostry zespół wieńcowy, udar mózgu, niewydolność serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). Te dość nieoczekiwane wyniki zostały bezzwłocznie poddane wnikliwej analizie [14]. Jedną z podnoszonych kwestii była stosowana technika pomiaru ciśnienia. W badaniu SPRINT uczestnicy odpoczywali 5 min w cichym pomieszczeniu i dopiero po tym czasie automatyczny ciśnieniomierz dokonywał 3 pomiarów, z których następnie wyciągano średnią. Taki sposób pomiaru eliminuje efekt białego fartucha i może dawać niższe nawet o 20 mmHg wyniki w porównaniu ze standardowym pomiarem gabinetowym [15]. Być może więc średnie SBP o wartości 121,4 mmHg uzyskane w badaniu SPRINT odpowiada celowi terapeutycznemu zdefiniowanemu jako SBP < 140 mmHg w sytuacji, gdy posługujemy się tradycyjnym pomiarem gabinetowym [16]. Zwracano także uwagę na fakt, że różnica w częstości występowania głównego złożonego punktu końcowego wynika tylko z jednej jego składowej – niewydolności serca [17]. Zastanawiający jest brak różnic w częstości występowania zawału serca, a w szczególności udaru mózgu, co było obserwowane między innymi w podobnie zaprojektowanym badaniu ACCORD, mimo że liczba i średni wiek Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 39-42 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 40 2017-01-09 07:56:15 J. Góra: Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle wyników badania SPRINT jego uczestników były niższe [18]. Spekulowano, że może to być związane z wyborem leku hipotensyjnego, którym był chlortalidon w badaniu SPRINT, a hydrochlorotiazyd w badaniu ACCORD [18]. Trafne uwagi do wyników badania SPRINT przedstawił Mancia [19]. Sugeruje on, że z uwagi na fakt przyjmowania leków hipotensyjnych przez ponad 90% uczestników tej próby klinicznej w momencie randomizacji nieuprawnione byłoby wyciąganie wniosku o celowości podawania leków obniżających ciśnienie osobom z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym przy wysokim prawidłowym SBP (130–139 mmHg). Zwraca on także uwagę na częstsze stosowanie diuretyków w grupie intensywnie leczonej, co mogło maskować występowanie objawów niewydolności serca – czynnika, który zadecydował o wynikach badania. Diuretyki były lekami rekomendowanymi do modyfikacji terapii i być może część uczestników przydzielona do ramienia leczonego mniej intensywnie, z wyjściowym SBP niewiele powyżej 130 mmHg, miała odstawiony diuretyk w początkowej fazie obserwacji [14]. Badanie SPRINT nie będzie chyba stanowiło podstawy do wprowadzenia rewolucji w hipertensjologii. Poza przedstawionymi powyżej zastrzeżeniami oraz wątpliwościami 41 warto również wspomnieć o częstszym występowaniu działań niepożądanych w grupie intensywnie leczonej. Najbliższe lata pokażą, czy ostateczne wyniki tego badania, a także toczących się kolejnych prób klinicznych wpłyną na zmianę wytycznych towarzystw naukowych i postępowania z chorymi na nadciśnienie tętnicze. Na razie wobec jednoznacznie udowodnionych korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego do aktualnie rekomendowanych wartości należy dążyć do osiągnięcia tych celów terapeutycznych u wszystkich chorych na nadciśnienie tętnicze. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. Jarosław Góra Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a e-mail: [email protected] tel.: (22) 599-18-15 STRESZCZENIE Leczenie nadciśnienia tętniczego ma na celu zmniejszenie liczby zgonów i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Trwa dyskusja o docelowych wartościach, do jakich należy obniżać ciśnienie, oraz o istnieniu zjawiska krzywej J, czyli wzrostu częstości powikłań ze strony układu krążenia związanego z niskimi wartościami ciśnienia tętniczego. Wśród opublikowanych ostatnio wyników badań klinicznych poświęconych temu problemowi szczególne zainteresowanie wzbudziło badanie SPRINT. Jego autorzy wykazali większe ryzyko zgonu i zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie z docelowymi wartościami ciśnienia skurczowego poniżej 140 mmHg niż w grupie z docelowym ciśnieniem skurczowym poniżej 120 mmHg. Po szczegółowych analizach wyników oraz protokołu badania SPRINT powstało jednak wiele wątpliwości dotyczących jego ostatecznej interpretacji i płynących z niego wniosków. Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, krzywa J, wartości docelowe ciśnienia tętniczego, leczenie hipotensyjne ABSTRACT Reduction of mortality and cardiovascular events rate is the main aim of the antihypertensive treatment. There is an ongoing discussion on the target blood pressure values and the J curve phenomenon, which is an increase of the cardiovascular events associated with low arterial pressure. Several clinical trials on this issue were published recently, including one that was of particular interest – a SPRINT trial. The authors of this study reported an increased risk of cardiovascular events and death in the group with target systolic blood pressure of less than 140 mmHg, compared with the target of less than 120 mmHg. After a detailed analysis of the study protocol and results doubts are expressed about its final interpretation and conclusions. Key words: arterial hypertension, J curve, blood pressure target values, hypotensive therapy Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 39-42 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 41 2017-01-09 07:56:15 42 J. Góra: Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w świetle wyników badania SPRINT Piśmiennictwo: 1. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1(1): 1-70. 2. Sleight P., Redon J., Verdecchia P. et al.: Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J. Hypertens. 2009; 27(7): 1360-1369. 3. Stewart I.M.: Relation of reduction in pressure to first myocardial infarction in patients receiving treatment for severe hypertension. Lancet 1979; 1(8121): 861-865. 4. Cruickshank J.M., Thorp J.M., Zacharias F.J.: Benefits and potential harm of lowering high blood pressure. Lancet 1987; 1(8533): 581-584. 5. D’Agostino R.B., Belanger A.J., Kannel W.B. et al.: Relation of low diastolic blood pressure to coronary heart disease death in presence of myocardial infarction: the Framingham Study. BMJ 1991; 303(6799): 385-389. 6. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al.: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): 1903-1913. 7. Zanchetti A., Liu L., Mancia G. et al.: Blood pressure and low-density lipoprotein-cholesterol lowering for prevention of strokes and cognitive decline: a review of available trial evidence. J. Hypertens. 2014; 32(9): 1741-1750. 8. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al.: Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335(8692): 765-774. 9. Group A.S., Cushman W.C., Evans G.W. et al.: Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362(17): 1575-1585. 10. Group S.P.S.S., Benavente O.R., Coffey C.S. et al.: Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013; 382(9891): 507-515. 11. Mancia G., Kjeldsen S.E., Zappe D.H. et al.: Cardiovascular outcomes at different on-treatment blood pressures in the hypertensive patients of the VALUE trial. Eur. Heart J. 2015; 37(12): 955-964. 12. Kjeldsen S.E., Berge E., Bangalore S. et al.: No evidence for a J-shaped curve in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk: The VALUE trial. Blood Press. 2016; 25(2): 83-92. 13. Group S.R., Wright J.T. Jr., Williamson J.D. et al.: A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015; 373(22): 2103-2116. 14. Kjeldsen S.E., Narkiewicz K., Hedner T. et al.: The SPRINT study: Outcome may be driven by difference in diuretic treatment demasking heart failure and study design may support systolic blood pressure target below 140 mmHg rather than below 120 mmHg. Blood Press. 2016; 25(2): 63-66. 15. Myers M.G., Godwin M., Dawes M. et al.: Measurement of blood pressure in the office: recognizing the problem and proposing the solution. Hypertension 2010; 55(2): 195-200. 16. Cushman W.C., Whelton P.K., Fine L.J. et al.: SPRINT Trial Results: Latest News in Hypertension Management. Hypertension 2016; 67(2): 263-265. 17. Touyz R.M., Dominiczak A.F.: Successes of SPRINT, but Still Some Hurdles to Cross. Hypertension 2016; 67(2): 268-269. 18. Jones D.W., Weatherly L., Hall J.E.: SPRINT: What Remains Unanswered and Where Do We Go From Here? Hypertension 2016; 67(2): 261-262. 19. Mancia G.: The SPRINT Trial. Cons. [online: http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2015/12/01/10/04/the-sprint-trial-cons]. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 39-42 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 42 2017-01-09 07:56:15 PRACA POGLĄDOWA DOWODY MEDYCZNE W KARDIOLOGII 43 Pracę otrzymano: 14.11.2016 Zaakceptowano do druku: 28.11.2016 “Copyright by Medical Education” Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION Are there non-steroidal anti-inflammatory drugs safe for the heart? Practical implications from PRECISION Trial dr n. med. Jerzy Tyszkiewicz, dr n. med. Marcin Szulc, prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong WSTĘP Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą do najczęściej stosowanych na świecie preparatów, zarówno z przepisu lekarza (w wielu schorzeniach układu ruchu), jak i samodzielnie przez pacjentów (jako dostępne bez recepty środki przeciwbólowe). Ponadto kwas acetylosalicylowy i niektóre NLPZ (sulindak, celekoksyb, rofekoksyb) zmniejszają ryzyko raka jelita grubego [1]. NLPZ hamują aktywność cyklooksygenaz (COX) – kluczowych enzymów szlaku wytwarzania podstawowych tkankowych mediatorów zapalenia i bólu, jakimi są prostaglandyny. Jednocześnie w przewodzie pokarmowym prostaglandyny powstające pod wpływem COX działają ochronnie na błonę śluzową. Istnieją dwie podstawowe izoformy COX. Działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne wiąże się z typem 2, natomiast ochrona przewodu pokarmowego – z typem 1 enzymu. Aktywność COX-2 w tkankach najczęściej pozostaje niewielka, ale ulega stymulacji pod wpływem cytokin prozapalnych i niektórych czynników wzrostowych, w tym pojawiających się w przebiegu rozwoju blaszki miażdżycowej i zapalnych zmian w stawach oraz w niedokrwionych tkankach i komórkach nowotworowych. COX-2 ulega ekspresji w komórkach śródbłonka pod wpływem siły ścinającej płynącej krwi (shear stress). Aktywność COX-2 powoduje wytwarzanie prostacykliny, która chroni komórki śródbłonka przed działaniem siły ścinającej, ma działanie naczyniorozszerzające, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich i przeciwdziała agregacji płytek na powierzchni endotelium. Płytki krwi zawierają jedynie izoformę COX-1, która przekształca kwas arachidonowy w tromboksan – związek o silnych właściwościach naczyniokurczących i mogący wywoływać agregację płytek. KARDIOTOKSYCZNOŚĆ SELEKTYWNYCH INHIBITORÓW COX-2 Pod koniec ubiegłego milenium do praktyki zostały wprowadzone selektywne inhibitory COX-2 (koksyby), które miały nie działać toksycznie na przewód pokarmowy. Jednak w 2004 r. rofekoksyb – pierwszy i najczęściej przepisywany preparat z tej grupy – został wycofany z użycia, ponieważ stwierdzono, że zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Podobny zarzut wysunięto wobec innych przedstawicieli tej grupy, co w wielu krajach doprowadziło do ich usunięcia z rynku (lumirakoksyb, waldekoksyb) lub znacznego ograniczenia stosowania (etorykoksyb, parekoksyb). Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 43 2017-01-09 07:56:15 44 J. Tyszkiewicz, M. Szulc, Z. Gaciong: Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION Uważa się, że kardiotoksyczność koksybów wynika z blokowania aktywności COX-2 w śródbłonku, co z kolei hamuje wytwarzanie działających ochronnie na ściany naczynia prostaglandyn przy jednoczesnym braku wpływu na powstawanie prozakrzepowych tromboksanów w płytkach. W badaniach klinicznych stosowanie koksybów wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania choroby niedokrwiennej i niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego oraz udaru. Dostępne dane wskazują na zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca w trakcie podawania rofekoksybu, jednak takich obserwacji nie poczyniono w odniesieniu do pozostałych inhibitorów COX-2. Sugeruje się, że ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz z powinowactwem leku do izoformy COX-2, chociaż ich częstość zależy też od innych typowych dla NLPZ działań niepożądanych, takich jak zwiększenie ciśnienia tętniczego czy uszkodzenia nerek. Kardiotoksyczność zwiększa się wraz z dawką leku i dlatego jedyny stosowany w praktyce inhibitor COX-2 – celekoksyb – powinien być podawany przewlekle w dawce nie większej niż 200 mg/24 h [2]. KARDIOTOKSYCZNOŚĆ NIESELEKTYWNYCH NLPZ Zdecydowana większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ wynika z ich podstawowego mechanizmu działania, czyli hamowania cyklooksygenaz. Jako grupa nieselektywne NLPZ są substancjami o różnorodnej budowie chemicznej i odmiennych powinowactwach do izoform COX-1 i COX-2. Często stosowany podział tej grupy oparty na sile wiązania z poszczególnymi wariantami enzymu wyróżnia jeszcze grupę wybiórczych inhibitorów COX-2, które w mniejszym stopniu hamują COX-1 (zalicza się do nich meloksykam i nimesulid). W naszym kraju najczęściej stosowane są pochodne kwasu arylopropionowego (ibuprofen, naproksen, ketoprofen), mające większe powinowactwo do COX-1, i pochodna kwasu arylooctowego (diklofenak), w większym stopniu hamująca COX-2 niż COX-1. Należy jednak zaznaczyć, że nie istnieją leki o absolutnej swoistości wobec tylko jednej formy cyklooksygenazy. W dużych dawkach nawet preparaty wysoce selektywne wobec COX-2 hamują również izoformę COX-1. W przypadku niektórych preparatów selektywność wobec poszczególnych izoform zmienia się w zależności od czasu od przyjęcia. Bezpośrednio po podaniu diklofenak osiąga wysokie stężenie we krwi i hamuje COX-2 w większym stopniu niż COX-1, jednak wraz z obniżaniem się stężenia efekt hamowania COX-1 ustępuje, natomiast utrzymuje się blokada COX-2. Dane o kardiotoksyczności „klasycznych” NLPZ pochodzą z badań klinicznych i rejestrów. Należy zaznaczyć, że w badaniach stosowano jedynie kilka spośród wielu preparatów z tej grupy, ponadto zwykle były one podawane dłużej i niejednokrotnie z innych wskazań niż NLPZ przyjmowane w codziennej praktyce. W tym drugim przypadku leki zwykle są przyjmowane krócej, a podstawowym wskazaniem jest ból ostry [2]. W jednym z pierwszych opracowań, które obejmowało 138 randomizowanych badań klinicznych ze 145 373 pacjentami, wykazano, że stosowanie koksybów, podobnie jak diklofenaku w dużej dawce, wiązało się ze zwiększeniem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, zwłaszcza zawału serca, zjawiska tego nie stwierdzano zaś u przyjmujących naproksen [3]. Podobne wnioski płyną z innej metaanalizy, która uwzględniła jedynie 31 dużych badań obejmujących 116 429 chorych. Największa z opublikowanych dotychczas metaanaliz uwzględniła 280 badań porównawczych z placebo (124 513 pacjentów) i 474 badania z innymi NLPZ w grupie kontrolnej (229 296 chorych). Także jej wyniki wskazują, że diklofenak i duże dawki ibuprofenu zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe w stopniu porównywalnym z koksybami, a naproksen jest pod tym względem dość bezpieczny [4]. Liczne badania obserwacyjne zostały podsumowane w kilku metaanalizach. Największa z nich zebrała 21 badań z udziałem ponad 2,7 mln pacjentów przyjmujących różne NLPZ oraz 30 badań z grupami kontrolnymi. Liczba wszystkich zarejestrowanych powikłań sercowo-naczyniowych wyniosła w niej 184 946. Metaanaliza ta potwierdziła też, że koksyby i diklofenak zwiększają ich ryzyko, natomiast stosowanie ibuprofenu i naproksenu wiąże się z najniższym zagrożeniem. Wzrost ryzyka dotyczył zarówno pacjentów z wywiadem chorób układu krążenia, jak i osób bez wcześniejszych powikłań sercowo-naczyniowych. Cytowana analiza wykazała, że NLPZ zwiększają także ryzyko wystąpienia migotania przedsionków [5]. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 44 2017-01-09 07:56:15 J. Tyszkiewicz, M. Szulc, Z. Gaciong: Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION Niedawno ukazało się kolejne opracowanie oparte na danych rejestrowych z 4 krajów (Holandii, Włoch, Niemiec i Wielkiej Brytanii), w którym zebrano informacje o 37 mln pacjentów obserwowanych pomiędzy 1999 a 2010 r. Autorzy skupili się na ryzyku wystąpienia niewydolności serca, którą stwierdzono u 92 163 osób z rejestru, i wykazali większą o 19% częstość hospitalizacji z tego powodu u przyjmujących NLPZ. Najrzadziej nasilenie objawów niewydolności serca występowało u przyjmujących naproksen i ketoprofen [6]. INTERAKCJA MIĘDZY KWASEM ACETYLOSALICYLOWYM A NLPZ Małe dawki kwasu acetylosalicylowego są podstawą prewencji wtórnej chorób układu krążenia, bywają także zalecane pacjentom wysokiego ryzyka w ramach prewencji pierwotnej. Kwas acetylosalicylowy ponad 100 razy silniej hamuje COX-1 niż COX-2, co wynika z nieodwracalnej zmiany aktywnego miejsca enzymu. W ten sposób pod wpływem kwasu acetylosalicylowego zostaje trwale upośledzona zdolność płytek krwi do agregacji. Jeśli miejsce aktywne cyklooksygenazy w płytce jest połączone z NLPZ, to nie dochodzi do zablokowania enzymu przez kwas acetylosalicylowy. Ponieważ NLPZ blokują miejsce wiążące w sposób odwracalny, istnieje możliwość, że łączne stosowanie tych leków z kwasem acetylosalicylowym osłabi antyagregacyjne działanie tego ostatniego. Mechanizm przedstawiono na rycinie 1. 45 Istnienie takiej niekorzystnej interakcji wykazano w badaniach in vitro. Agregacja płytek pobranych od przyjmujących NLPZ nie ulegała zahamowaniu w obecności kwasu acetylosalicylowego. Mechanizm ten może mieć znaczenie praktyczne. W Physicians’ Health Study u badanych, którzy przyjmowali NLPZ łącznie z kwasem acetylosalicylowym dłużej niż przez 60 dni w roku, występowało ponaddwukrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia zawału, podczas gdy u stosujących wyłącznie kwas acetylosalicylowy było ono mniejsze o 44% niż w grupie placebo [7]. Co ciekawe, dostępne dane sugerują, że niekorzystna interakcja nie występuje między kwasem acetylosalicylowym a ketoprofenem [8]. NLPZ A RYZYKO SERCOWO-NACZYNIOWE: STANOWISKO EKSPERTÓW Agencje regulujące i nadzorujące stosowanie i bezpieczeństwo leków (FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency) podkreślają, że ryzyko zależy od dawki oraz czasu przyjmowania NLPZ, dlatego zalecają jak najkrótsze stosowanie jak najmniejszych dawek. Grupa ekspertów AHA (American Heart Association) podkreśla, że jako środki przeciwbólowe nie powinny one być stosowane dłużej niż przez 10 dni. Za leki szczególnie niebezpieczne uważa się koksyby oraz ibuprofen i diklofenak podawany w dużych dawkach. NLPZ po- Rycina 1. Mechanizm niekorzystnej interakcji między kwasem acetylosalicylowym a NLPZ. NLPZ AA Płytki Kwas acetylosalicylowy TxA2 Aktywacja płytek Skurcz naczynia COX-1 Hamowanie aktywacji płytek Rozkurcz naczynia NO Śródbłonek COX-2 eNOS NLPZ AA PGI2 Hamowanie aktywacji płytek Rozkurcz naczynia NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; COX – cyklooksygenaza; AA – kwas arachidonowy; PGI2 – prostacyklina; NO – tlenek azotu; TxA2 – tromboksan. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 45 2017-01-09 07:56:16 46 J. Tyszkiewicz, M. Szulc, Z. Gaciong: Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION winien zostać przyjęty co najmniej 2 h przed kwasem acetylosalicylowym, aby uniknąć niekorzystnej interakcji [2]. BADANIE PRECISION: OSTATECZNA ODPOWIEDŹ NA TEMAT BEZPIECZEŃSTWA NLPZ? Celekoksyb – selektywny inhibitor COX-2 – charakteryzuje się rzadszym wywoływaniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż nieselektywne NLPZ. Jedocześnie sugeruje się, że zwiększa on ryzyko sercowo-naczyniowe tylko wówczas, gdy jest stosowany w dawkach większych niż zalecane. Celem badania PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen) była ocena częstości występowania powikłań ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego i nerek u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego wymagających długotrwałego stosowania NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia lub zmian zwyrodnieniowych stawów. Bezpośrednio porównano 3 leki: celekoksyb, naproksen i ibuprofen. Według założeń badanie miało wykazać lub obalić hipotezę, że celekoksyb jest lekiem nie gorszym (non-inferior) niż 2 pozostałe NLPZ [9]. W badaniu udział wzięło łącznie 24 081 pacjentów, których losowo przydzielono do przyjmowania celekoksybu (średnia dawka dobowa 209 ± 37 mg), naproksenu (852 ± 103 mg) lub ibuprofenu (2045 ± 246 mg) przez średnio 20,3 ± 16 miesięcy. W trakcie obserwacji 68,8% chorych zaprzestało przyjmowania badanych leków. Pierwotnym punktem końcowym uwzględnionym w badaniu był zgon sercowo-naczyniowy, zgon z powodu powikłań krwotocznych i zawał lub udar niezakończony zgonem. Analiza wyników oparta na zamiarze leczenia (intention-to-treat) nie wykazała różnic między badanymi NLPZ ani w odniesieniu do określonego pierwotnego punktu końcowego, ani do ryzyka poważnych powikłań sercowo-naczyniowych (zgonu sercowo-naczyniowego, zawału lub udaru niezakończonego zgonem, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy czy przemijającego ataku niedokrwiennego, konieczności rewaskularyzacji). Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego było znacząco niższe u przyjmujących celekoksyb niż u otrzymujących naproksen lub diklofenak. Rzadziej również obserwowano objawy niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów stosujących celekoksyb. W stosunku do przyjmujących ibuprofen (lecz nie naproksen) chorzy z grupy celekoksybu mieli mniejsze ryzyko powikłań nerkowych oraz hospitalizacji z powodu nadciśnienia tętniczego. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie częstości zgonów ogółem oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca, nie uzyskano również danych wskazujących na możliwość niekorzystnej interakcji z kwasem acetylosalicylowym. Najważniejsze wyniki badania PRECISION przedstawiono na rycinie 2. Rycina 2. Podstawowe wyniki badania PRECISION. Analiza w oparciu o zamiar leczenia (intention-to-treat)*. p = 0,06 5 p = 0,64 (346) (337) 5 4 p = 0,12 p = 0,45 3 (188) (201) (218) 3 p = 0,002 p = 0,01 2 (119) (130) 2 % pacjentów % pacjentów 4 (384) (86) 1 0 1 Pierwotny punkt końcowy Poważne powikłania sercowo-naczyniowe celekoksyb naproksen Poważne powikłania z przewodu pokarmowego 0 ibuprofen * Wartości w nawiasach oznaczają liczbę pacjentów. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 46 2017-01-09 07:56:16 J. Tyszkiewicz, M. Szulc, Z. Gaciong: Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION Wyniki badania potwierdzają założenie, że celekoksyb nie jest lekiem gorszym niż naproksen czy ibuprofen pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego. Potwierdziły one również większe bezpieczeństwo celekoksybu dla przewodu pokarmowego. PODSUMOWANIE Podnosi się szereg zastrzeżeń do badania PRECISION, zwracając uwagę na niskie ryzyko sercowo-naczyniowe w badanej grupie, małą dawkę celekoksybu i brak porównania efektu przeciwbólowego, który jest głównym celem stosowania badanych leków [10]. Przy włączaniu chorych nie prowadzono przydziału w zależności od stosowania kwasu acetylosalicylowego. Ponieważ koksyby nie wchodzą z nim w interakcje, ryzyko powikłań może być większe u przyjmujących go z nieselektywnymi NLPZ. Badanie PRECISION nie potwierdziło poglądu, że naproksen jest najbezpieczniejszym dla serca NLPZ, na- 47 tomiast dowiodło, że celekoksyb w dawce 200 mg/24 h wpływa na serce podobnie jak inne NLPZ, ale stanowi mniejsze zagrożenie dla przewodu pokarmowego. Zatem w praktyce pozostaje przestrzeganie dotychczasowych wytycznych nakazujących ostrożne i ograniczone stosowanie leków z tej grupy. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-28-28 e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są często stosowanymi preparatami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi, dostępnymi także bez recepty. Od kilkunastu lat sugeruje się zwiększenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych wynikające z ich stosowania, a jednocześnie wskazuje się na możliwe różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami. W badaniu PRECISION porównano celekoksyb, naproksen i ibuprofen pod względem bezpieczeństwa dla układu krążenia, przewodu pokarmowego i nerek u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, którzy muszą długotrwale stosować NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia lub zmian zwyrodnieniowych stawów. Wyniki badania wskazują, że celekoksyb podawany w umiarkowanej dawce nie jest gorszy niż naproksen i ibuprofen w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego, za to powoduje mniej powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż oba badane NLPZ oraz mniej powikłań nerkowych niż ibuprofen. Wyniki badania PRECISION nie potwierdzają sugestii o różnicach w oddziaływaniu poszczególnych NLPZ na układ krążenia i nakazują zachowanie szczególnej ostrożności w ich stosowaniu. Słowa kluczowe: ryzyko sercowo-naczyniowe, koksyby, nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne ABSTRACT Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) are associated with increased cardiovascular risk and significant differences between various molecules were suggested. The PRECISION trial was designed to compare safety of celecoxib with non-selective NSAIDs (naproxen and ibuprofen) in a group of subjects with high cardiovascular risk and rheumatoid arthritis or osteoarthritis. The PRECISION trial showed the noninferiority of moderate doses of celecoxib, as compared with naproxen or ibuprofen, with regard to the primary cardiovascular outcome. Celecoxib treatment Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 47 2017-01-09 07:56:16 48 J. Tyszkiewicz, M. Szulc, Z. Gaciong: Czy istnieją bezpieczne dla serca niesteroidowe leki przeciwzapalne? Praktyczne wnioski z badania PRECISION also resulted in lower rates of gastrointestinal events than did either comparator drug and in lower rates of renal adverse events than did ibuprofen. The data from PRECISION trial did not confirm the notion on differences in cardiovascular safety of certain NSAIDs. Key words: cardiovascular risk, coxibs, non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs Piśmiennictwo: 1. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A. et al.: Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1071-1080. 2. Schmidt M., Lamberts M., Olsen A.M. et al.: Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2016; 37: 1015-1023. 3. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al.: Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086. 4. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al.; Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382: 769-779. 5. McGettigan P., Henry D.: Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011; 8: e1001098. 6. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al.: Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016; 354: i4857. 7. Kurth T., Glynn R.J., Walker A.M. et al.: Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191-1195. 8. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G. et al.: Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin. Am. J. Med. 2001; 111(4): 285-289. 9. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al.: Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N. Engl. J. Med. 2016 [doi: 10.1056/NEJMoa1611593]. 10. Fitzgerald G.A.: ImPRECISION: Limitations to interpretation of a large randomized clinical trial. Circulation 2016 [doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026324]. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 43-48 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 48 2017-01-09 07:56:16 REGULAMIN ZAMIESZCZANIA PRAC 49 Regulamin zamieszczania prac Zasady przyjmowania prac i ich publikacji w kwartalniku „Kardiologia w Praktyce” Kwartalnik „Kardiologia w Praktyce” jest czasopismem indeksowanym w INDEX COPERNICUS. „Kardiologia w Praktyce” zamieszcza prace poglądowe, oryginalne, kazuistyczne i inne dotyczące szeroko rozumianej problematyki kardiologicznej, koncentrując się na praktycznych aspektach diagnostyki i leczenia chorób układu krążenia. Prawa autorskie Przyjmując pracę do druku, wydawca nabywa na zasadzie wyłączności prawa autorskie do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych oraz publikacji w Internecie). Dopuszcza się jedynie drukowanie streszczeń bez zgody wydawcy. Autorzy mogą otrzymać 5 egzemplarzy kwartalnika. Format prac Prace należy nadsyłać na adres redakcji na CD-ROM-ie lub DVD-ROM-ie w formacie *.doc albo w wersji elektronicznej na adres mailowy: [email protected]. Należy zachować następujące zasady: wielkość czcionki 12 punktów, odstępy między wierszami 1,5 linii, margines lewy 2 cm, margines prawy 3 cm. Do pracy należy dołączyć zgodę wszystkich autorów na publikację. Zgoda na publikację jest jednoznaczna z oświadczeniem autorów, że praca nie była publikowana w całości w innym czasopiśmie medycznym (innym polskim czasopiśmie medycznym). Do pracy należy dołączyć oświadczenie podpisane przez wszystkich autorów stwierdzające, że brali udział w jej przygotowaniu i biorą odpowiedzialność za treść. Zgodę autorów oraz oświadczenie można przesłać również w wersji elektronicznej na adres mailowy: [email protected]. Tekst pracy oryginalnej powinien składać się z następujących części: wstęp, cel pracy, materiał i metody, wyniki, omówienie, wnioski, piśmiennictwo, opisy rycin i ryciny. Przy stosowaniu skrótów konieczne jest podanie rozwinięcia przy pierwszym użyciu. Wszystkie skróty muszą być wyjaśnione w artykule przy ich pierwszym użyciu, a także dodatkowo w każdym opisie wszystkich tabel i rycin i w obydwu wersjach językowych streszczenia. Na pierwszej stronie pracy należy podać: pełne imię i nazwisko autora (autorów), stopień, tytuł naukowy autora (autorów), tytuł pracy (polski i angielski), pełną nazwę ośrodka (ośrodków), z którego praca pochodzi, stopień, tytuł naukowy oraz imię i nazwisko kierownika ośrodka. Na dole strony należy umieścić adres, na jaki autor życzy sobie otrzymywać korespondencję, wraz z tytułem naukowym, pełnym imieniem i nazwiskiem oraz numerem telefonu (prosimy o zaznaczenie, czy autor wyraża zgodę na publikację numeru telefonu) i adresem poczty elektronicznej. Do pracy należy dołączyć streszczenie zarówno w języku polskim, jak i angielskim. Streszczenie pracy oryginalnej powinno składać się z ok. 150–250 słów. W streszczeniu nie należy stosować skrótów. Po streszczeniu należy podać słowa kluczowe (3–5) w języku polskim i angielskim. Piśmiennictwo Piśmiennictwo powinno być ułożone według kolejności cytowania w pracy. Przy opisach artykułów z czasopism należy podać: nazwisko autora, pierwszą literę imienia (jeśli autorów jest więcej niż czterech, podaje się tylko pierwszych trzech i adnotację „et al.”), tytuł pracy, skrót tytułu czasopisma, rok wydania, numer tomu (rocznika), numer pierwszej i ostatniej strony artykułu. Należy zachować zapis i interpunkcję ściśle według poniższego przykładu: Kowalski J.: Fibrates in treatment of CHD. Czynniki Ryzyka 1992; 70: 733-737. Przy opisach książek należy podać: nazwisko autora, pierwszą literę imienia, tytuł, oznaczenie kolejności wydania, wydawnictwo, miejsce i rok wydania, numery stron; przy pracach zbiorowych nazwisko redaktora odpowiedzialnego podaje się po tytule książki i skrócie „red.”. Należy zachować zapis i interpunkcję ściśle według poniższego przykładu: Kowalski J.: Zespół Metaboliczny 33 pytania. Medical Education, Warszawa 2008: 354-366. Zdjęcia, grafiki Zdjęcia i grafiki należy nadsyłać na adres redakcji na CD-ROM-ie lub DVD-ROM-ie w jednym z podanych formatów: *.jpg, *.eps, *.bmp, *.gif, *.tif, *.cdr, *.ai. Materiały skanowane powinny mieć rzeczywisty rozmiar, jaki ma być użyty w publikacji, oraz rozdzielczość 300 dpi. Wszystkie dostarczone materiały powinny być dokładnie opisane. Uwagi Nadesłane prace są kierowane do niezależnych recenzentów w celu zakwalifikowania do druku. Redakcja zastrzega sobie prawo opatrywania publikowanych prac komentarzem redakcyjnym oraz do redagowania tekstów. Prace przygotowane niezgodnie z zasadami zostaną zwrócone autorom do poprawienia. Redakcja nie odpowiada za treść zamieszczanych reklam. Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych. Vol. 10/Nr 2(36)/2016: 49 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 49 2017-01-09 07:56:16 50 Notatki Vol. 10/Nr 2(36)/2016 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 50 2017-01-09 07:56:16 Notatki 51 Vol. 10/Nr 2(36)/2016 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 51 2017-01-09 07:56:16 52 Notatki Vol. 10/Nr 2(36)/2016 Kw_Pra_2-2016_srodki_4stycznia2017.indd 52 2017-01-09 07:56:16
