Problemy Lekarskie 2010
advertisement
Me d i c a l P ro b l e m s Kw a r t a l n i k u k a z u j e s i ę o d 1 9 5 4 r. p aździer ni k-g r udzień 2010 ISSN 000-1323 | Tom 46 | Nr 1 Stężenie anty-CCP a stopnie zaawansowania RZS M. Wisłowska, A. Felis-Giemza, M. Matryba, A. Kapała Skuteczność radiosynowektomii u chorych z wysiękowymi zapaleniami stawów M. Matryba, J. Ćwikła, M. Wisłowska, P. Żbikowski Badanie porównawcze stężenia adiponektyny w surowicy M. Wisłowska, K. Olczyk-Wrochna, D. Jakubicz, E. Franek, M. Matryba, K. Stępień, M. Cicha Leki biologiczne w toczniu rumieniowatym układowym A. Kardynał, P. Traczewski, L. Rudnicka Artrogrypozy A. Jamrozik, A. J. Sybilski Zespół SAPHO I. A. Janecka, M. Kaniewska Europejskie standardy w polskiej reumatologii – wywiad z prof. dr hab. n. med. Witoldem Tłustochowiczem Pun kt ac j a M Ni S W: 2 Wyd awc a C ent ra lny Szpit a l K liniczny MSWiA Me d i c a l P ro b l e m s Czasopismo Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w w w.problemy lekarsk ie.pl Redakcja / Editorial office Rada naukowa / Editorial board Redaktor naczelny / editor-in-chief prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska prof. dr hab. n. med. Piotr Andziak (Warszawa) – chirurgia ogólna i naczyniowa prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska (Warszawa) – neurologia dr hab. n. med. Andrzej Deptała (Warszawa) – onkologia, hematologia dr n. med. Paweł Dobrzyński (Warszawa) – laryngologia dr hab. n. med. Marek Durlik (Warszawa) – chirurgia gastroenterologiczna, transplantologia, zarządzanie służbą zdrowia prof. dr hab. n. med. Andrzej M. Fal (Warszawa) – alergologia prof. dr hab. n. med. Edward Franek (Warszawa) – endokrynologia, diabetologia dr. n. przyr. Krzysztof Filczak (Warszawa) – mikrobiologia dr n. med. Andrzej Gietka (Warszawa) – choroby zakaźne, hepatologia prof. dr hab. n. med. Robert Gil (Warszawa) – kardiologia prof. dr hab. n. med. Stanisław Głuszek (Kielce) – chirurgia prof. dr hab. n. med. Artur Jakimiuk (Warszawa) – ginekologia i położnictwo dr hab. n. med. Marek Kochmański (Warszawa) – kardiologia, hipertensjologia dr n. med. Bogusław Kostkiewicz (Warszawa) – neurochirurgia dr hab. n. med. Ireneusz Kotela (Warszawa) – ortopedia dr hab. n. med. Anna Nasierowska-Gutmajer (Warszawa) – patomorfologia prof. dr hab. n. med. Michał Powolny (Warszawa) – ginekologia i położnictwo dr n. med. Wojciech Rogowski (Warszawa) – urologia prof. dr hab. n. med. Lidia Rudnicka (Warszawa) – dermatologia prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska (Warszawa) – gastroenterologia prof. dr hab. n. med. Andrzej Rydzewski (Warszawa) – nefrologia dr n. med. Joanna Sempińska-Szewczyk (Warszawa) – okulistyka dr. n. med. Adam J. Sybilski (Warszawa) – pediatria prof. dr hab. n. med. Jerzy Walecki (Warszawa) – radiologia prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska (Warszawa) – reumatologia Zastępcy redaktora ds. naukowych / co-editors dr hab. n. med. Marek Durlik dr n. med. Adam J. Sybilski Sekretarz redakcji / secretary of the editorial office mgr Magdalena Lewandowska Redaktorzy / associate editors mgr Edyta Grabowska-Woźniak mgr Barbara Kaliwoda Reklama mgr Magdalena Lewandowska tel. 602 288 148 Adres redakcji / Address CSK MSWiA 02-507 Warszawa ul. Wołoska 137 tel.+48 22 508 12 38; faks +48 22 508 10 44 e-mail: [email protected] Wydawca / Publisher CSK MSWiA Przygotowanie do druku i druk Piotr Kosowski, DTPress Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych, zastrzega sobie prawo do redagowania tekstów i nie odpowiada za treść zamieszczonych reklam. Za treść reklam umieszczanych w Problemach Lekarskich odpowiadają reklamodawcy. Reklamy leków wydawanych na receptę skierowane są tylko do lekarzy, którzy posiadają niezbędne uprawnienia do ich przepisywania. Zdjęcie na okładce iStockPhoto.com Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 1 Contents Original articles The correlation between the concentration of antibodies against cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and the stage of disease according to Larsen-Dale scale, the presence of rheumatoid factor and markers of inflammation and disease activity in patients with rheumatoid arthritis Małgorzata Wisłowska, Anna Felis-Giemza, Magdalena Matryba, Aleksandra Kapała . ............................................................................... 5 Assessment of radiosynovectomy efficiency in patients with chronic exudative arthritis Magdalena Matryba, Jarosław Ćwikła, Małgorzata Wisłowska, Piotr Żbikowski ......................................................................................... 12 A comparative study of serum adiponectin concentrations Małgorzata Wisłowska, Katarzyna Olczyk-Wrochna, Danuta Jakubicz, Edward Franek, Magdalena Matryca, Krystyna Stępień, Małgorzata Cicha .......................................................................................................................... 20 Kidney disease in rheumatoid arthritis Krzysztof Kanecki, Małgorzata Wisłowska ................................................................................................................................................... 25 Reviews Imaging of joints in rheumatoid arthritis Magdalena Matryba, Małgorzata Wisłowska . .............................................................................................................................................. 31 Are we able to prevent complications of juvenile idiopathic arthritis? Anna Chudoba, Tomasz Chudoba, Adam J. Sybilski ................................................................................................................................... 42 Skin lesions in collagen diseases in children Małgorzata Michalczuk, Adam J. Sybilski . ................................................................................................................................................... 48 Biological drugs in systemic lupus erythematosus Agnieszka Kardynał, Paweł Traczewski, Lidia Rudnicka .............................................................................................................................. 52 Layout RANK / RANK ligand / OPG and the treatment of osteoporosis Małgorzata Wisłowska .................................................................................................................................................................................. 59 Arhrogryposis – little-known interdisciplinary problem Agata Jamrozik, Adam J. Sybilski . ............................................................................................................................................................... 63 Case report SAPHO syndrome – a case report Izabella A. Janecka, Magdalena Kaniewska ................................................................................................................................................ 67 Limited systemic sclerosis – a case report Izabella A. Janecka, Małgorzata Wisłowska ................................................................................................................................................. 70 History Seven milestones in the history of rheumatology Adam J. Sybilski ............................................................................................................................................................................................ 75 Nursing Nursing care of patients with rheumatoid arthritis Agnieszka Jarosz , Barbara Kaliwoda , Adam J. Sybilski . ........................................................................................................................... 80 Interview European standards in Polish rheumatology – Edyta Grabowska-Woźniak talks with prof. Witold Tłustochowicz MD, national consultant of rheumatology Edyta Grabowska-Woźniak ........................................................................................................................................................................... 84 WHAT’S NEW What’s new in … rheumatology? Małgorzata Wisłowska .................................................................................................................................................................................. 87 Our Clinics The History of Department of Gastroenterological and Transplantation Surgery Hospital of Ministry of Internal Affairs and Administration in Warsaw ................................................................. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 2 89 Spis treści Prace oryginalne Korelacja pomiędzy stężeniem przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) a stopniem zaawansowania choroby wg Larsena-Dale’a, obecnością czynnika reumatoidalnego i markerów zapalenia oraz aktywnością choroby u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Małgorzata Wisłowska, Anna Felis-Giemza, Magdalena Matryba, Aleksandra Kapała . ............................................................................... 5 Ocena skuteczności zabiegu radiosynowektomii u chorych z przewlekłymi, wysiękowymi zapaleniami stawów Magdalena Matryba, Jarosław Ćwikła, Małgorzata Wisłowska, Piotr Żbikowski ......................................................................................... 12 Badanie porównawcze stężenia adiponektyny w surowicy Małgorzata Wisłowska, Katarzyna Olczyk-Wrochna, Danuta Jakubicz, Edward Franek, Magdalena Matryca, Krystyna Stępień, Małgorzata Cicha .......................................................................................................................... 20 Choroby w nerek w reumatoidalnym zapaleniu stawów Krzysztof Kanecki, Małgorzata Wisłowska ................................................................................................................................................... 25 Prace poglądowe Obrazowanie zmian stawowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów Magdalena Matryba, Małgorzata Wisłowska . .............................................................................................................................................. 31 Czy jesteśmy w stanie zapobiegać powikłaniom młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów? Anna Chudoba, Tomasz Chudoba, Adam J. Sybilski ................................................................................................................................... 42 Zmiany skórne w chorobach tkanki łącznej u dzieci Małgorzata Michalczuk, Adam J. Sybilski . ................................................................................................................................................... 48 Leki biologiczne w toczniu rumieniowatym układowym Agnieszka Kardynał, Paweł Traczewski, Lidia Rudnicka .............................................................................................................................. 52 Układ RANK/ RANK Ligand/ OPG a leczenie osteoporozy Małgorzata Wisłowska .................................................................................................................................................................................. 59 Artrogrypozy – mało znany problem interdyscyplinarny Agata Jamrozik, Adam J. Sybilski . ............................................................................................................................................................... 63 Prace kazuistyczne Zespół SAPHO – opis przypadku Izabella A. Janecka, Magdalena Kaniewska ................................................................................................................................................ 67 Twardzina układowa postać ograniczona – opis przypadku Izabella A. Janecka, Małgorzata Wisłowska ................................................................................................................................................. 70 Historia 7 kroków milowych w historii reumatologii Adam J. Sybilski ............................................................................................................................................................................................ 75 Pielęgniartwo Opieka pielęgniarska nad pacjentem z reumatoidalnym zapaleniem stawów Agnieszka Jarosz , Barbara Kaliwoda , Adam J. Sybilski . ........................................................................................................................... 80 Wywiad Europejskie standardy w polskiej reumatologii – wywiad z prof. dr hab. n. med. Witoldem Tłustochowiczem, krajowym konsultantem ds. reumatologii Edyta Grabowska-Woźniak ........................................................................................................................................................................... 84 Co nowego Co nowego w ... reumatologii Małgorzata Wisłowska .................................................................................................................................................................................. 87 Nasze Kliniki Historia Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSWiA w Warszawie .............. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 3 89 E D Y T O R I A L Szanowni Państwo, Na rynku medycznym funkcjonuje obecnie wiele pism o różnorodnej tematyce, począwszy od periodyków ogólnomedycznych, po takie, które są adresowane do wąskiego grona odbiorców. Pewnie warto zadać pytanie czy jest sens “wskrzeszać” jeszcze jedno, tym bardziej pismo, które ma ambicje bycia skierowanym do wszystkich lekarzy? Czy znajdzie się dla nas miejsce na tym dosyć konkurencyjnym rynku, czy uda się zdobyć, a właściwie odzyskać, wystarczająco dużą grupę czytelników? Myślę, że gdybyśmy teraz tworzyli pismo całkiem nowe, pewnie nasze szanse byłyby minimalne. Ale proszę pamiętać, że Problemy Lekarskie to periodyk z wieloletnimi tradycjami, można wręcz powiedzieć z historią. Historią, którą tworzyły m.in. osobowości takie jak pan profesor Jerzy Woy-Wojciechowski i wielu innych wybitnych pracowników Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA. Może właśnie dlatego, przez wzgląd na lata pracy naszych poprzedników, postanowiliśmy ponownie rozpocząć wydawanie tego kwartalnika. Mamy ambicje, aby pismo obejmowało zagadnienia z wielu dziedzin medycyny, aby mogło stanowić także pewną płaszczyznę porozumienia czy dyskusji nad problemami nie tylko ściśle merytorycznymi z poszczególnych dziedzin medycyny, ale także dotyczącymi zarządzania w opiece medycznej oraz wielu innych „problemów lekarskich” nie do końca związanych li tylko z medycyną. To przecież jest syndrom naszych czasów – lekarz nie tylko leczący, lekarz zarządzający, lekarz wprowadzający informatyzację szpitala, lekarz rozliczający i interpretujący koszty leczenia, itd... Zapraszamy do dyskusji o zagadnieniach dotyczących wszystkich problemów polskiej opieki zdrowotnej. Zapraszamy do czytania naszego pisma, do przedstawiania nie tylko prac naukowych, ale także swoich komentarzy na każdy temat związany z medycyną. Konstruktywna dyskusja jest nam na pewno potrzebna. Tak, więc mamy marzenia, mamy wyobraźnię wystarczającą, aby spróbować po raz kolejny. Czy pamiętają Państwo, co powiedział kiedyś Albert Einstein? Wyobraźnia jest ważniejsza od wiedzy, ponieważ wiedza jest ograniczona. Grażyna Rydzewska redaktor naczelna Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 4 P R A C E O R Y G I N A L N E Korelacja pomiędzy stężeniem przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) a stopniem zaawansowania choroby wg Larsena-Dale’a, obecnością czynnika reumatoidalnego i markerów zapalenia oraz aktywnością choroby u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów The correlation between the concentration of antibodies against cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and the stage of disease according to Larsen-Dale scale, the presence of rheumatoid factor and markers of inflammation and disease activity in patients with rheumatoid arthritis Małgorzata Wisłowska, Anna Felis-Giemza, Magdalena Matryba, Aleksandra Kapała Streszczenie Dotychczas najczęściej stosowanym testem serologicznym do potwierdzenia rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) było oznaczanie czynnika reumatoidalnego (RF). Jest to czuły, lecz mało specyficzny marker RZS. W ciągu ostatnich lat w surowicy krwi chorych na RZS wykryto obecność wielu autoprzeciwciał. Szczególne znaczenie mają przeciwciała skierowane przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP). Udowodniono wysoką specyficzność przeciwciał anty-CCP sięgającą 97% w diagnostyce RZS. Przeciwciała te mogą być wykrywane w bardzo wczesnym stadium choroby. U 30,8% chorych obecności przeciwciał anty–CCP towarzyszyła obecność czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi. Nasileniu zmian radiologicznych towarzyszył spadek stężeń przeciwciał antyCCP w surowicy chorych. Oznaczanie przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi u chorych z podejrzeniem RZS wydaje się być aktualnie najlepszym markerem serologicznym. Test ten jest wysoce specyficzny, bardzo czuły, ekonomiczny i łatwy do wykonania. Słowa kluczowe: przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowitrulinowe (antyCCP), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), markery serologiczne, czynnik reumatoidalny. ABSTRACT Rheumatoid factor (RF), which is actually the most common used, is a sensitive, but not highly specific serological marker for rheumatoid arthritis (RA) patients. In recent years many autoantibodies have been found in blood serum of RA patients. The most interesting are antibodies against citrullinated peptide (anti-CCP). Anti-CCP are highly specific – 97% – in RA diagnosis. These autoantibodies could be found in the very early stages of disease. In 30,8 % patients presence of anti-CCP was accompanied with presence of rheumatoid factor in sera. The intensity of radiological changes accompanied decrease antibodies anti-CCP levels in sera. Evaluation of anti-CCP levels seems to be the best serological marker in RA patients. This test is highly specific, sensitive, cheap and easy to conduct. Key words: antibodies against citrullinated peptide (anti-CCP), rheumatoid arthritis (RA), serological markers, rheumatoid factor (RF) Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 5 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 5-11 Otrzymano 29 lipca 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] P R A C E O R Wstęp W celu potwierdzenia rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) powszechnie stosuje się testy serologiczne wykrywające obecność czynnika reumatoidalnego. Czynnik reumatoidalny (ang. rheumatoid factor, skrót RF) to autoprzeciwciało skierowane przeciwko domenom CH2 i CH3 regionu Fc immunoglobuliny klasy G (IgG). Najczęściej, (ok. 85%), występuje w klasie IgM, ale może też występować jako przeciwciało w klasach IgG, IgA lub IgE. Czynnik reumatoidalny jest wykrywany u 70-80 % pacjentów chorujących na RZS [1]. Najczęściej stosowanymi testami serologicznymi do wykrywania RF są: 1. Odczyn Waalera-Rosego służący do wykrywania czynnika reumatoidalnego, zazwyczaj klasy IgM (rzadziej IgG lub IgA), metodą aglutynacji krwinek baranich opłaszczonych króliczą IgG pod wpływem badanej surowicy. Jest badaniem bardziej czułym w porównaniu do testu lateksowego. 2. Odczyn wiązania lateksu („test lateksowy”) jest testem aglutynacji wykorzystującym kuleczki lateksu opłaszczone przeciwciałami swoistymi wobec czynnika reumatoidalnego. Pozwala on na wykrycie w surowicy pacjenta obecności RF. Miano odczynów serologicznych rośnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zespole Sjögrena, mieszanej chorobie tkanki łącznej, krioglobulinemii, twardzinie. Dzięki zastosowaniu w diagnostyce metody immunoenzymatycznej (ELISA) poprawiono czułość i swoistość w ilościowym i jakościowym oznaczaniu czynnika reumatoidalnego w różnych klasach immunoglobulin (IgG-RF, IgA-RF i IgM-RF). Testy immunoenzymatyczne wykorzystują reakcje enzymatyczne do uwidocznienia reakcji immunologicznej. Cząsteczki enzymu związane są kowalencyjnie z przeciwciałami lub z biotyną. Po dodaniu do próbki substratu – chromogenu, enzym przekształca go w barwny produkt. W miejscu związania się przeciwciał pojawia się kolorowy precypitat. Testy wykrywające antygen lub przeciwciała w roztworze noszą nazwę testów ELISA. Czynnik reumatoidalny (RF) jest czułym, lecz mało specyficznym markerem RZS, ponieważ może pojawiać się również w innych chorobach reumatycznych, infekcjach a nawet u osób zdrowych (występuje u 3-5% osób) [1]. Obecnie, w leczeniu RZS zaleca się wczesne i agresywne stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD), dlatego niezbędne staje się zastosowanie wysoce specyficznych testów diagnostycznych. W ciągu ostatnich lat w surowicy krwi chorych na RZS wykryto obecność wielu autoprzeciwciał. Oprócz czynnika reumatoidalnego należą do nich: przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała skierowane przeciwko filagrynie (anty-keratynowe [AKA] i anty-czynnik okołojądrowy [APF]) oraz anty-RA 33 i anty-Sa. Filagryna to białko występujące w naskórku, łączące między sobą filamenty keratynowe. Przeciwciała przeciwkeratynowe (AKA) ocenia się testem immunofluorescencji pośredniej, Y G I N A L N E gdzie substratem jest warstwa kolczysta nabłonka przełyku szczura. Z kolei przeciwciała przeciwko czynnikowi okołojądrowemu (APF) obserwuje się w ciałkach wtrętowych cytoplazmy ludzkich komórek nabłonkowych śluzówki jamy ustnej. Swoistość tych testów nie jest jednak wystarczająca do zastosowania w praktyce klinicznej i podejmowania na ich podstawie decyzji terapeutycznych. Szczególne zainteresowanie badaczy wzbudziły przeciwciała skierowane przeciwko cytrulinie – rzadkiemu układowi aminokwasów występującemu w filagrynie i będącemu istotnym składnikiem epitopu antygenu. Cytrulina jest zmodyfikowaną postacią powszechnie występującego aminokwasu – argininy. Cytrulina występuje w filagrynie, stanowiąc jej epitop antygenowy. Po raz pierwszy przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) zostały opisane przez Schellekensa [2] i van Jaarsvelda [3] oraz współpracowników w 1998 roku. Udowodniono wysoką specyficzność przeciwciał anty-CCP sięgającą 97% w diagnostyce RZS [4]. Czułość oznaczeń anty-CCP zależy od substratu stosowanego w teście ELISA. W testach jako antygen stosuje się dwa rodzaje białek zawierających cytrulinę: linearne białko (czułość wynosi 35-49%) lub białko cykliczne (czułość do 70%) [4]. Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) najczęściej należą do klasy IgG. Obserwuje się je już we wczesnym stadium choroby i wykazują dużą wartość prognostyczną: pacjenci, u których wykryto obecność przeciwciał anty-CCP manifestują znacznie częściej zmiany radiologiczne niż pacjenci, u których nie stwierdza się obecności tych przeciwciał. Przeciwciała te posiadają dużo większą specyficzność niż czynnik reumatoidalny (anty-CCP: 97% vs RF: 62%) przy zachowaniu prawie tej samej czułości (anty-CCP: 80% vs RF: 79%) [5]. Obecność przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, podobnie jak czynnika reumatoidalnego, wykrywa się również w przypadku innych schorzeń: tocznia rumieniowatego układowego, zespołu Sjörgrena, sklerodermii, innych artropatii, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, fibromialgii, boreliozy i wiremii. Warto jednak zauważyć, że antyCCP wykrywa się w tych schorzeniach znacznie rzadziej niż czynnik reumatoidalny – np. w SLE anty-CCP – 8% podczas gdy RF-IgM – 46%, w zespole Sjörgrena: anty-CCP -3% a RF-73%, w innych artropatiach 6% (RF-22%), w sklerodermii 5% (RF-65%), we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego – 3% (RF-brak danych), boreliozie – 2% (RF-22%), wiremii-1% (RF-62%) [6]. Obecności przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi nie stwierdza się w poli/ dermatomiositis (RF-27%), MCTD (RF-10%), u dawców krwi (RF-21%) [7], autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy (RF-20%), ziarniniaku Wegenera (RF-brak danych), chorobie Crohna (RF-brak danych). Istotne jest jednak to, że dla RZS specyficzność anty-CCP jest znacząco wyższa, w porównaniu do RF i wynosi 97%, podczas gdy specyficzność RF-IgM, waha się i w zależności od źródła wynosi od 62% do 65% [8]. Turesson i wsp. [9], w grupie 12 badanych z zespołem Felty’ego, obserwowali u wszystkich pacjentów bardzo wysokie stężenia anty-CCP (CCP1 powyżej 1000 U/ml). Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 6 P R A C E O R W przypadkach seronegatywnych spondyloartropatii przeciwciała anty-CCP występują u ok. 2,5% pacjentów. Przeciwciała przeciwko CCP mogą również występować u chorych na łuszczycowe zapalenie stawów (wg piśmiennictwa 7,8-12,5%) [10,11]. Pacjenci chorujący na tą chorobę, u których stwierdzono obecność przeciwciał anty-CCP, mieli symetryczne zmiany stawowe z dużą ilością obrzękniętych stawów. Chociaż u niektórych z nich jest możliwe współistnienie RZS z łuszczycą skóry, to jednak jest też grupa, która zdecydowanie prezentuje objawy charakterystyczne dla łuszczycowego zapalenia stawów. Jedna z hipotez próbujących wyjaśnić to zjawisko mówi, że pacjenci z obecnymi przeciwciałami anty-CCP mają zespół nakładania, w którym RZS istnieje w fazie przedklinicznej. Istotnie, przeciwciała anty-CCP mogą być obecne na wiele lat przed manifestacją kliniczną RZS a leczenie lekami modyfikującymi może hamować pełen rozwój objawów RZS. Wobec powyższego ta grupa pacjentów wymaga bardziej wnikliwych i uważnych badań radiologicznych oraz klinicznych, aby nie przeoczyć ewentualnej ewolucji w kierunku RZS. Cel pracy W pracy tej oceniono związek stężeń przeciwciał anty-CCP u chorych z RZS z obecnością czynnika reumatoidalnego, z parametrami zapalnymi, nasileniem zmian radiologicznych oraz przebiegiem choroby i wskaźnikami aktywności choroby. Materiał Ogólna charakterystyka i kryteria doboru chorych. Badaniami objęto 182 chorych leczonych w latach 2008-2010 w Oddziale Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MSWiA, z rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR z 1987 roku [12] reumatoidalnym zapaleniem stawów. Do badań włączono tylko tych pacjentów, którzy spełniali 4 lub więcej zmodyfikowanych w 1987 roku kryteriów ARA dla RZS i mieli dodatni wynik przeciwciał anty-CCP. Wszyscy chorzy wyrazili zgodę na udział w badaniach. Wiek chorych w czasie badania wahał od 26 do 85 lat i wynosił średnio 59,1±14,1 lat. Ze względu na dużą liczebność próby pacjenci charakteryzowali się dużą rozpiętością czasu trwania choroby (od 2 do 40 lat, mediana wynosiła 4 lata). W badanej grupie chorych przeważały kobiety, które stanowiły 81,3% (148). W obrazie radiologicznym stwierdzano zmiany destrukcyjne w stawach rąk i/lub stóp, odpowiadające od I do IV okresu wg Steinbrockera [13], przy czym przeważali pacjenci z II i III okresem choroby (łącznie 76,4%). Podobnie największą liczebność chorych obserwowano w II i III stopieniu choroby wg. Larsena-Dale’a [14] (79%). Średnie liczby bolesnych oraz obrzękniętych stawów wynosiły odpowiednio 8±5, 4±3, zaś średni czas trwania sztywności porannej 1,6±1,1 godz. U badanych pacjentów obserwowano duże różnice w analizowanych wskaźnikach aktywności Y G I N A L N E choroby takich jak odczyn Biernackiego (od 2 do 120), HAQ (od 10 do 100) czy białka CRP (od 0,28 do 187). Prawie, co trzeci chory (30%) był seropozytywny (odczyn RF powyżej 8). 152 osoby (83%) zażywały kortykosteroidy w dawkach od 2 do 16 mg/dobę metylprednisolonu lub 2,5 do 15 mg/dobę prednisonu. Najczęściej stosowany był metyprednisolon (77%), rzadziej prednison (23%). Tabela I. Charakterystyka badanych chorych Table I. Characteristics of patients studied Badane parametry Płeć żeńska (n, %) Wiek chorych w czasie badania Czas trwania choroby (lata) BMI Okres RZS wg. Steinbrockera Metoda Larsena-Dale’a I II III IV I II III IV Liczba bolesnych stawów Liczba obrzękniętych stawów Sztywność poranna (godziny) Czynnik reumatoidalny>8 Odczyn Biernackiego [mm/godz.]. CRP [mg/l] DAS 28 VAS [mm] HAQ BMD (T-score) Wartość 148 (81%) 59,1 ± 14,1 (26 – 85) Mediana 4,0 (2 – 40) 26,8 ± 4,7 (21,2 – 37.7) 21 (11,5%) 59 (32,4%) 80 (44,0%) 22 (12,1%) 20 (11,0%) 56 (30,8%) 78 (42,9%) 28 (15,4%) 8 ± 5 (0 – 26) 4 ± 3 (0 – 20) 1,6 ± 1,1 (0 – 6) 56 (30,8%) 36 ± 25 (2-120) 8,3 (0,28-187) 5,1 ± 1,2 (2,11 – 8,2) 47,6 ± 18,0 (10 -100) 1,16 ± 0,49 (0,5 – 2,38) -1,5 ± 1,1 Tabela II. Wskaźniki wskaźniki morfologiczne, biochemiczne i lipidogram badanej grupy pacjentów Table II. The values of morphological indices, biochemical and lipid profile test of patients Wskaźnik Wartość Hemoglobina [g/l] 12,7 ± 1,4 Erytrocyty [T/l] 4,25± 0,42 Leukocyty [G/l] 8,91 ± 3,10 Trombocyty [G/l] 307 ± 98 Bilirubina [mg/dl} 0,47 ± 0,19 AspAT [j./l] 21,1 ± 9,3 AlAT [j./l] 22,1 ± 14,0 Mocznik [mg/dl] 35,8 ± 13,3 Kreatynina [mg/dl] 0,77 ± 0,24 Fosfataza alkaliczna [j./l] 89 ± 47 Glukoza [mg%] 89 ± 21 Albuminy [g/dl] 4 [2,7 – 51,4] Wapń [mmol/l] 2,29 ± 0,11 Fosfor [mg/dl] 3,40 ± 0,69 INR 1,04 ± 0,23 GRF [ml/min] 61 ± 15 Cholesterol [mg/dl] 194 ± 37 Cholesterol LDL [mg/dl] 116 ± 36 Cholesterol HDL [mg/dl] 56 ± 17 Triglicerydy [mg/dl] 116 ± 53 Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 7 P R A C E O R Tabela III. Terapia lekiem podstawowym stosowana w badanej grupie pacjentów Table III. A basic drug therapy used in the study group Leczenie N (%) metotreksat 115 (75,7%) sulfasalazyna 17 (11,2%) leflunamid 6 (3,9%) azatiopryna 5 (3,3%) leki biologiczne (infliksimab, etanercept) 5(3,3%) chlorochina 2 (1,3%) cyklosporyna 2 (1,3%) Charakterystykę demograficzną i kliniczną badanych chorych przedstawiono w tabeli I. Tabela II zawiera opis obrazu morfologicznego krwi, stężenia wybranych parametrów biochemicznych oraz lipidogram badanej grupy pacjentów. Tabela III przedstawia sposób leczenia chorych. Metodyka Badanie kliniczne Obraz kliniczny oceniano na podstawie wywiadu uzyskanego od chorych, wyników badania przedmiotowego i badań dodatkowych. Szczegółowo analizowano następujące dane: czas trwania choroby, liczbę bolesnych stawów, liczbę obrzękniętych stawów, czas trwania sztywności porannej, ogólną aktywność choroby ocenianą przez pacjenta w skali VAS, wskaźnik DAS 28 [15] i HAQ [16]. Badanie laboratoryjne U wszystkich chorych oznaczono: prędkość opadania krwinek czerwonych (OB.), skład morfologiczny krwi obwodowej oraz stężenie w surowicy albumin, białka C-reaktywnego (CRP), mocznika, kreatyniny, GFR, kwasu moczowego, bilirubiny, transaminaz (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej, glukozy, Ca, P, triglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego frakcji. Wykonano badania immunoenzymatyczne testem ELISA w celu wykrycia obecności czynnika reumatoidalnego klasy IgM, przyjmując wartość cut -off dla wyniku dodatniego >8 IU./ml. Przeciwciała anty-CCP oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA używając testu EURODIAGNOSTICA. Badanie radiologiczne Chorzy na RZS mieli oceniane radiogramy rąk i stóp i zgodnie z wynikiem badania byli zaliczani do odpowiedniego okresu choroby według Steinbrockera oraz Larsena-Dale’a. Badanie densytometryczne U chorych wykonano badanie densytometryczne metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (DEXA) przy użyciu Prodigy Lunar. W badaniach tych, przeprowadzonych w CSK MSWiA w Warszawie, mierzono gęstość minerału kostnego (BMD – bone mineral density) Y G I N A L N E w szyjce kości udowej. Za osteoporozę przyjmowano wartości T-score poniżej – 2,5 SD. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu statystycznego SAS 8e. Po ocenie charakterystyk rozkładów zmiennych ciągłych, a w szczególności ich zgodności z rozkładem normalnym, wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich arytmetycznych i odchyleń standardowych (dla rozkładów normalnych) lub median i interkwartyli (dla rozkładów istotnie różnych od rozkładu normalnego, w tym dla zmiennej anty-CCP). W niektórych przypadkach, jako miary rozrzutu, podano również wartość minimalną oraz maksymalną. Do oszacowania różnic pomiędzy stężeniami przeciwciał anty-CCP obserwowanymi w 2 grupach zastosowano nieparametryczny test Manna-Whitneya. Testem nieparametrycznym Kruskalla-Wallisa badano hipotezy zerowe zakładające brak różnicy pomiędzy stężeniami oznaczonymi w kilku grupach (stopnie choroby wg. Larsena-Dale’go). Siłę liniowych związków stężeń anty-CCP z innymi zmiennymi ilościowymi badano za pomocą współczynnika korelacji Spearmana. Cechy jakościowe przedstawiono w postaci liczebności oraz frakcji. Weryfikację hipotez przeprowadzono na poziomie istotności statystycznej α≤0,05. Wyniki Mediana stężeń przeciwciał przeciw cytrulinie (anty-CCP) w surowicy krwi wynosiła 443 j./ml, a indywidualne wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 25 do 5341 j./ml. Analizę statystyczną rozpoczęto od zbadania zależności stężenia anty-CCP od stopnia uszkodzenia stawów, mierzonego w skali Larsena-Dale’a, obecności guzków reumatoidalnych oraz wartości miana czynnika reumatoidalnego RF. Chociaż wraz ze wzrostem stopnia uszkodzenia stawów zaobserwowano spadek stężenia anty-CCP w surowicy krwi, to różnice (z powodu dużego rozrzutu wartości w tych samych stopniach choroby) nie uzyskały istotności statystycznej. Mediana stężenia anty-CCP w surowicy krwi pacjentów będących w I stopniu choroby według Larsena-Dale’a wynosiła 1179j/ml, w II – 528 j/ml, zaś w III i IV – 317 i 344 j/ml (tabela IV, rycina 1). Tabela IV. Stężenie anty-CCP w surowicy krwi badanych pacjentów w zależności od stopnia choroby według Larsena-Dale’a Table IV. The level of aCCP antibodies in the serum of the patients depending on the severity of the disease according to Larsen-Dale I II III IV 1179 [56-5340] 528 [25 – 3200] 317 [25 – 3200] 344 [25 – 3200] [278 – 1555] [133 – 1126] [101 – 1063] [141 – 1860] Mediana, [minimum-maksimum], [I kwartyl – II kwartyl] Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 8 P NS P R A C 2000 E O R 1860 1555 1500 1126 1063 1000 500 Stopień choroby 0 wg Larsena-Dale’a 1179 528 317 344 Mediana 278 133 101 141 Kwartyl dolny I II IV V Rycina 1. Stężenie przeciwciał anty-CCP w zależności od stopnia choroby według Larsen-Dale’a Figure 1. The level of aCCP antibodies in the serum of the patients depending on the severity of the disease according to Larsen-Dale Nie zaobserwowano zależności pomiędzy poziomem przeciwciał anty-CCP a występowaniem guzków reumatoidalnych, wartością miana czynnika reumatologicznego ani czasem trwania choroby. U pacjentów RF+ wielkość przeciwciał anty-CCP była taka sama jak u pacjentów RF- (mediany odpowiednio 488j/ml i 519j/ml) (tabela V, rycina 2). Tabela V. Stężenie anty-CCP w surowicy krwi badanych pacjentów w zależności od wartości czynnika reumatoidalnego, obecności guzków, czasu trwania choroby Table V. The level of aCCP antibodies in the serum of the patients, depending on rheumatoid factor, presence of nodules, disease duration RF- RF+ P 488 [25-3200] 519 [25 – 5341] [163 – 1321] [129 – 1356] Guzki - Guzki + 354 [32 – 1626] 350 [ 25-3200] [148 – 1010] [47 – 1461] Czas trwania choroby do 5 lat Czas trwania choroby powyżej 5 lat 468 [25 – 5341] 350 [29 – 3200] [116 – 1107] [148 – 2004] NS P NS Mediana, [minimum-maksimum, I kwartyl – II kwartyl] 2500 1500 2004 1321 500 0 1107 1010 1000 Kwartyl górny 1461 1356 488 519 354 350 468 350 Mediana 163 129 148 47 116 148 Kwartyl dolny RF– RF+ Guzki– Guzki+ G I N A L N E W badanej grupie pacjentów wykazano jedynie bardzo słabą, dodatnią, liniową korelację (r=0,16, r=0,15; na granicy istotności statystycznej) pomiędzy stężeniami anty-CCP a sztywnością poranną i ogólną aktywnością choroby ocenianą przez pacjenta w skali VAS (wizualnej skali analogowej), czyli subiektywnymi czynnikami oceniającymi aktywność choroby. Analiza nie wykazała natomiast korelacji pomiędzy stężeniami anty-CCP a wiekiem chorych, czasem trwania choroby, liczbą bolesnych i obrzękniętych stawów, oraz wskaźnikami aktywności choroby takimi jak: odczyn Biernackiego, CRP, DAS 28, HAQ oraz między wartością BMD (tabele VI i VII). Tabela VI. Korelacja stężenia anty-CCP z poziomem czynników wpływających i oceniających stopień zaawansowania choroby Table VI. Correlation of level of aCCP and evaluation of factors affecting severity of the disease Parametr Współczynnik korelacji Spearmana wiek 0,04 czas trwania choroby 0,03 liczba bolesnych stawów 0,11 liczba obrzękniętych stawów 0,07 sztywność poranna 0,16 (0,0377) odczyn Biernackiego 0,02 CRP -0,05 DAS 28 0,10 wydolność czynnościowa VAS 0,15 (0,0411) HAQ 0,13 BMD (T-score) -0,17 NS P 2000 Y <5 lat >5 lat czas trwania choroby Rycina 2. Stężenie przeciwciał anty-CCP w zależności od wartości czynnika reumatologicznego, obecności guzków reumatoidalnych oraz czasu trwania choroby Figure 2. The level of aCCP antibodies depending on rheumatoid factor, the presence of rheumatoid nodules and the duration of the disease Tabela VII. Korelacja wybranych parametrów obrazu morfologicznego krwi oraz parametrów biochemicznych z anty-CCP Table VII. Correlation of morphological image of the selected parameters of blood and biochemical parameters of aCCP Parametr Współczynnik korelacji Spearmana Hemoglobina [g/l] -0,10 Erytrocyty [T/l] -0,03 Leukocyty [G/l] -0,11 Trombocyty [G/l] 0,00 Bilirubina -0,07 ASPAT -0,10 Alat -014 Mocznik [mg%] 0,01 Kreatynina [mg%] -0,08 Fosfataza alkaliczna -0,15 Cukier -0,04 Albuminy -0,09 Wapń -0,09 Fosfor -0,08 INR 0,16 GRF 0,04 Cholesterol -0,03 Cholesterol LDL -0,09 Cholesterol HDL -0,06 Triglicerydy -0,06 Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 9 P Dyskusja R A C E O R W naszym materiale chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) tylko u 30,8% (56 chorych na 182) stwierdzono występowanie dodatniego miana czynnika reumatoidalnego. Potwierdza to, że oznaczanie przeciwciał anty-CCP u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest aktualnie najlepszym markerem serologicznym. Przeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi mogą być obecne już w bardzo wczesnej fazie rozwoju choroby. I tak Nielen i wsp. [7] stwierdzili, że przeciwciała antyCCP były obecne w ich materiale chorych już na 14 lat przed pierwszymi objawami RZS. Podobnie Rantapaa-Dahlqvists i wsp. [17] wykryli anty-CCP u 25% pacjentów na 1,5-9 lat przed pierwszymi objawami RZS, a czułość badania rosła, zwłaszcza na 1,5 roku przed manifestacją choroby. Mediana stężeń przeciwciał przeciw anty-CCP w surowicy krwi wynosiła 443 j./ml, a wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 25 do 5341 j./ml. Zakres stężeń okazał się zatem bardzo szeroki. Co ciekawe, wraz ze wzrostem okresu choroby według Larsena-Dale’a zaobserwowaliśmy spadek miana anty-CCP, co można wiązać z agresywnym leczeniem chorych. Chociaż wraz ze wzrostem stopnia uszkodzenia stawów stwierdzono spadek stężenia anty-CCP w surowicy krwi chorych, to jednak różnice nie uzyskały istotności statystycznej z powodu dużego rozrzutu wartości u poszczególnych chorych w tych samych okresach choroby. Y G I N A L N E Alessandri i wsp. [18] obserwowali spadek stężeń przeciwciał anty-CCP u pacjentów leczonych infliximabem i metotreksatem łącznie. Natomiast nie stwierdzono znaczących zmian w poziomach anty-CCP u pacjentów leczonych samym metotreksatem. Wykazano również współzależność pomiędzy dobrą odpowiedzią kliniczną na leczenie infliksimabem a wartościami przeciwciał anty-CCP. Pacjenci z najlepszą odpowiedzią kliniczną na leczenie mieli najwyższy spadek stężenia przeciwciał anty-CCP po skutecznej terapii. Nie zaobserwowano u naszych chorych zależności pomiędzy poziomem przeciwciał a występowaniem guzków reumatoidalnych, wartościami miana czynnika reumatoloidalnego ani czasu trwania choroby. W badanej grupie pacjentów wykazano jedynie bardzo słabą, dodatnią, liniową korelację pomiędzy stężeniami anty-CCP a czasem trwania sztywności porannej i ogólną aktywnością choroby ocenianą przez pacjenta w skali VAS, czyli subiektywnymi czynnikami oceniającymi aktywność choroby. Analiza nie wykazała natomiast korelacji pomiędzy stężeniami anty-CCP a wiekiem chorych, czasem trwania choroby, liczbą bolesnych i obrzękniętych stawów, oraz wskaźnikami aktywności choroby takimi jak: odczyn Biernackiego, CRP, DAS 28, HAQ oraz wartościami BMD. Na podstawie przeprowadzonych badań własnych i innych można stwierdzić, że oznaczanie przeciwciał anty-CCP ma duże znaczenie w diagnostyce RZS oraz w przyszłości stanie się prawdopodobnie jednym ze sposobów monitorowania skuteczności terapii, szczególnie w odniesieniu do leków biologicznych [19-21]. Piśmiennictwo: 1. Smollen JS, Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: van Venrooij WJ, Maini RN, et all. Manual of biological markers of disease. Dordrecht: Kluwer, 1996, C1. 1/1-18. 2. Schellekens GA, de Jong BA, van der Hoogen FH at al, Citruline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies; J Clin Invest 1998; 101: 273-81. 3. van Jaarsveld CH, van der Borg EJ, Jacobs JW et al, The prognostic value of the antiperinuclear factor, anticitrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 17:689-97. 4. Greiner A, Pilschke H, Keller H et al, Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibodies, Anti-Citrullin Antibodies, and IgM and IgA Rheumatoid Factors with Serological Parameters of Disease Activity in Rheumatoid Arthritis; Ann N Y Acad Sci, 2005; 1050:295-303. 5. Vallbracht I, Ricber J, Oppermann M et al, Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis; Ann Rheum Dis. 2004; 63:1079-1084. 6. Van der Helm-val Mil A, Verpoort KN, Bredveld FC et al, Antibodies to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis; Arthritis Res Ther. 2005; 7: 949-958. 7. Nielen MM, Scaardenburg D, Reesink HW et al, Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum. 2004; 50: 2423-7. 8. Sauerland U, Becker H, Seidel M et al, Clinical utility of the Anti-CCP Assay: Experiences with 700 Patients; Ann N Y Acad Sci. 2005; 1050:314-318. 9. Turesson C, Jacobsson LT, Sturfelt G et al, Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis. 2007;66:59-64. 10. Van der Cruyssen B, Hoffman M, Zmierczak H et al, Anti-citrullinated peptide antibodies may occur in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:1145-1149. 11. Inanc N, Dalkilic E, Kamali S et al, Anti-CCP antibodies in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clin Rheumatol. 2007;26:17-23. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 10 P R A C E O R Y G I N A L N E 12. Arnett FC, Edworthy SM, Block DA et al.: The American Rheumatiism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324. 13. Steinbrocker O, Treger H, Cornelius H. Therapeutic criteria in reheumatoid arthritis. JAMA 1049; 140: 659-661. 14. Larsen A, Dale K, Eek M: Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol Diagn 1977; 18: 481-491. 15. Van der Heijde DMFM, van’t Hof MA, van Riel PLCM et al. Development of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists. J Rheumatol 1993; 20: 579-581. 16. Fries JR, Spitz PW, Young DY. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire, disability and pain scales. J Rheumatol 1982;7: 789-793. 17. Rantapaa-Dahlqvists S, de Jong BL, Berglih E et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 2701-2705. 18. Alessandri C, Bombardieri M, Papa N et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNF alpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1218-1221. 19. Ząbek J, Brzezicki J, Biernacka E i wsp. Przeciwciała przeciwko cytokeratynie jako marker wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2001; 39: 303-314. 20. Tuchocka-Piotrowska A, Białkowska-Puszczewicz G, Puszczewicz M. Porównanie częstości występowania i znaczenia diagnostycznego przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowa nemu peptydowi oraz czynnika reumatoidalnego w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Reumatologia 2007; 45: 59-64. 21. Felis-Giemza A, Wisłowska M. Zależności pomiędzy przeciwciałami przeciwcytrulinowymi, czynnikiem reumatoidalnym w klasie IgM, białkiem C-reaktywnym a okresem reumatoidalnego zapalenia stawów według kryteriów Steinbrockera. Reumatologia 2008; 46 (supl.2), s 143. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 11 P R A C E O R Y G I N A L N E Ocena skuteczności zabiegu radiosynowektomii u chorych z przewlekłymi, wysiękowymi zapaleniami stawów Assessment of radiosynovectomy efficiency in patients with chronic exudative arthritis Magdalena Matryba1, Jarosław Ćwikła2, Małgorzata Wisłowska1, Piotr Żbikowski3 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 12-18 Otrzymano 15 czerwca 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Wewnętrznych O i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska 2 Pracownia Medycyny Nuklearnej Zakładu Diagnostyki Radiologicznej, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Kierownik Pracowni: dr n. med. Jarosław B. Ćwikła, Kierownik Zakładu Diagnostyki Radiologicznej: prof. dr hab. n. med. Jerzy Walecki 3 Oddział Ortopedii i Traumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr hab. n. med. Ireneusz Fotela 1 Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] Streszczenie Wstęp: Radiosynowektomia (radiosynowiorteza, RS) to metoda miejscowego leczenia przewlekłych zapaleń stawów, stanowiąca alternatywę dla chirurgicznej synowektomii. Stosuje się ją w przypadku nieskuteczności standardowych terapii oraz dostawowych iniekcji GKS. Jej istota opiera się na antyproliferacyjnym i przeciwzapalnym działaniu promieniowania jonizującego. Celem pracy było określenie skuteczności zabiegu u chorych z zapaleniami stawów o różnym podłożu w odniesieniu do występujących objawów klinicznych, co uzupełniono oceną ultrasonograficzną stawów przed i po zastosowanym leczeniu. Materiał i metody: Badaniem objęto 47 chorych w wieku od 18 do 81 lat (średnia wieku – 53,15 lat) poddanych zabiegowi radiosynowektomii z dostawowym podaniem radionuklidów itru-90, renu-186 i erbu-169. U wszystkich chorych przed (średnio 102 dni) i po (średnio 56 dni) zabiegu wykonano badanie ultrasonograficzne stawów. Badania: Odsetek pacjentów odczuwających ból i obrzęk stawu zmniejszył się o odpowiednio 26,8% i 66,1%. Większą efektywność zabiegu w zakresie redukcji bólu stawu stwierdzono u kobiet (52% vs 19%), a w zakresie ograniczenia wysięku wśród mężczyzn (56 % vs 35%). Większe ograniczenie bólu i obrzęku występowało w grupie chorych powyżej 50 roku życia – odpowiednio (36% vs 18%) i (57% vs 30%). Najlepsze efekty zabiegu w zakresie redukcji obrzęku obserwowano w przypadku RS PIP, a w zakresie redukcji bólu dla stawów łokciowych. W najliczniej reprezentowanej podgrupie chorych z RZS redukcja obrzęku i bólu stawu wystąpiła u 43,5% leczonych, u pozostałych pacjentów zmniejszenie wysięku w stawie obserwowano w 50%, a ograniczenie dolegliwości bólowych w 43,3% przypadków. Wykazano korelację między obserwowaną redukcją występujących objawów klinicznych po zabiegu a wyjściowym obrazem ultrasonograficznym błony maziowej. Wnioski: Uzyskane wyniki pozwalają stwierdzić, iż radiosynowektomia jest skuteczną metodą leczenia przewlekłych, wysiękowych zapaleń stawów, szczególnie w grupie chorych powyżej 50 roku życia, poddawanych RS stawów PIP i łokciowych. Korzystne oddziaływanie synowiortezy radioizotopowej na funkcję błony maziowej stawów prowadzące do redukcji wysięku, dolegliwości bólowych oraz poprawy ruchomości stawu znalazło odzwierciedlenie w wykonywanych badaniach USG po zabiegu. Słowa kluczowe: przewlekłe wysiękowe zapalenie stawów, radiosynowektomia ABSTRACT Background: Radiosynovectomy (radiosynoviorthesis, RSV/RSO) is method of local treatment of chronic inflammatory joint disease, alternative to surgical synovectomy, used in case of inefficiency of standard therapies and intra-articular injection of glucocorticoids. It’s base on anti-proliferative and antiinflammatory character of ionizing radiation. The aim of the study was to assess the effect of radiosynovectomy in patients with different etiology of arthritis according to clinical symptoms, what was completed ultrasonographic evaluation of joints before and after treatment. Material and methods: Forty-seven patients (aged 18-81 years; mean age 53,15 years) treated by radiosynovectomy, using intraarticular injection of radionuclides Yttrium-90, Rhenium-186 and Erbium-169, were included in the study. All patients were underwent USD examination before (mean 102 days) and after (mean 56 days) treatment. Results: A percentage of patients with pain and exudate decreased about 26,8 % and 66,1% after treatment. Better results of therapy in relief of pain were observed in women (52% vs 19%), and the reduction of swelling was often in men (56 % vs 35%). More limitation of pain and exudate was present in the patients over 50 years old (36% vs 18%) and (57% vs 30%). The biggest reduction of swelling was observed after phalangeal joint’s radiosynovectomy and the most effective relief of pain after elbow joints treatment. In the main group of rheumatoid arthritis patients reduction of joint’s swelling and pain was present in 43,5%, and in the rest of patients in 50 % and 43,3%. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 12 The correlation between reduction of clinical symptoms after therapy and initial picture of synovium in USD was revealed. Conclusions: The obtained results permit the conclusion that radiosynovectomy for chronic exudative arthritis is an effective treatment modality, especially in patients up 50-years old, in a case of phalangeal and elbow joint’s therapy. Therapeutic influence of radiosynovectomy on synovium function leads to reduction of swelling, pain and improves joint mobility – this effect was confirmed in USD examination after treatment. Key words: chronic exudative arthritis, radiosynovectomy Wstęp Radiosynowektomia to metoda miejscowego leczenia przewlekłych zapaleń stawów, wykorzystująca anty-proliferacyjne i przeciwzapalne działanie promieniowania jonizującego. Koloidalne cząsteczki radionuklidu są fagocytowane przez makrofagi zmienionej zapalnie błony maziowej. Pod wpływem promieniowania beta emitowanego przez radiofarmaceutyk dochodzi do martwicy skrzepowej synowiocytów, które pochłonęły lek. Dzięki zabiegowi dochodzi do wyraźnej redukcji liczby i rozmiarów kosmków błony maziowej, a także ograniczenia nacieku błony maziowej przez komórki jednojądrowe z jej postępującym, trwającym do kilku miesięcy procesem włóknienia. RS pozwala przywrócić fizjologiczną budowę i właściwości błony maziowej, zahamować destrukcję struktur stawowych, umożliwia powrót pełnej funkcji stawu, jeżeli terapia została zastosowana we wczesnym okresie choroby. Odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest z opóźnieniem – zwykle po upływie miesiąca do pół roku po zabiegu i może być poprzedzona przejściowym nasileniem stanu zapalnego błony maziowej oraz dolegliwości bólowych. Redukcja bólu następuje zwykle 1-3 tygodnie po zabiegu, a ewentualny brak odpowiedzi na leczenie można stwierdzić po upływie 6 tygodni. Kolejne nieudane podanie radioizotopu po upływie 6 miesięcy wskazuje ostatecznie na nieskuteczność powyższej metody leczenia u danego chorego. Korzystne efekty zabiegu mogą mieć charakter długotrwały. Radiosynowektomia znalazła zastosowanie w terapii chorych z przewlekłymi, zapalnymi schorzeniami narządu ruchu takimi jak: reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, reaktywne zapalenie stawów, zapalenia stawów towarzyszące przewlekłym, nieswoiste zapalenie jelit, dna moczanowa, chondrokalcynoza, borelioza, choroba Behcet'a, artropatia hemofilowa, kosmkowo-guzkowe barwnikowe zapalenie błony maziowej, niezróżnicowane zapalenia stawów, nawracające wysięki w przebiegu choroby polietylenowej po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego oraz w przebiegu choroby zwyrodnieniowej – głównie gonartrozy. Stanowi ona alternatywę dla chirurgicznej synowektomii i dostawowych iniekcji GKS. W porównaniu z leczeniem operacyjnym, RS jako zabieg mało inwazyjny, może być wykonywana w warunkach ambulatoryjnych, bez konieczności stosowania obciążającej anestezji, długotrwałego unieruchomienia i rehabilitacji. Wymaga również mniejszych nakładów finansowych, jest zabiegiem powtarzalnym, a korzystne efekty zabiegu mogą mieć charakter długotrwały. Dzięki powyższym czynnikom radiosynowektomia stanowi obiecującą metodę leczenia chorób reumatycznych, dlatego piśmiennictwo ostatnich lat obfituje w liczne prace badawcze wykorzystujące kolejne radiofarmaceutyki dla lepszej efektywności zabiegu. Celem pracy była ocena skuteczności zabiegu w zakresie redukcji klinicznych objawów zapalenia, takich jak obecność obrzęku i bólu oraz towarzyszącego im ograniczenia ruchomości stawu w odniesieniu do wyjściowego podłoża chorobowego, rodzaju leczonego stawu, płci i wieku badanych. Ocenę wpływu radiosynowektomii na poziom nasilenia stanu zapalnego stawów weryfikowano badaniami ultrasonograficznymi wykonywanym przed i po zabiegu. Przeprowadzona analiza miała wyodrębnić grupę chorych odnoszących największe korzyści z powyższego leczenia. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 47 chorych, 23 mężczyzn (49%) i 24 kobiet (51%), poddanych łącznie 56 zabiegom radiosynowektomii w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Warszawie w okresie od XI.2004r. do IV.2009r. z powodu klinicznych objawów stanu zapalnego stawów. Pacjenci byli w wieku od 18 do 81 lat, średnia wieku badanych wynosiła 53.15 ± 19.08 lat. Czas trwania choroby wynosił 7,51 lat (± 11.59). Z badania wyłączono osoby: - poniżej 18 roku życia, - u których przed i po zabiegu radiosynowektomii wykonywano inne niż ultrasonograficzne badania obrazowe stawów, - u których nie wykonano jednocześnie ultrasonograficznego badania stawów zarówno przed jak i po zabiegu radiosynowektomii. Wśród badanych było 19 (40,4%) chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 10 (21,3%) chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów, 5 (10,6%) z artropatią hemofilową, 3 (6,4%) z niezróżnicowanym zapaleniem stawów, 2 (4,2%) z wywiadem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, 2 (4,2%) z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2 (4,2%) dną moczanową, 2 (4,2%) z reaktywnym zapaleniem stawów, 1 osoba (2,1%) z zapaleniem Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 13 stawów w przebiegu nieswoistego zapalenia jelit i 1 (2,1%) z pourazowym zapaleniem stawów. Badani chorzy byli leczeni następująco – lekami modyfikującymi przebieg choroby (57%), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (26%), glikokortykosteroidami w formie doustnej (24%) i iniekcji dostawowych (19%), zabiegami fizyko- i kinezyterapii (19%). 13 chorych (24%) miało wykonaną wcześniej artroskopię stawu, w tym 11-stu stawu kolanowego, a 2-je stawu skokowego. W 6 przypadkach (11%) chorzy byli uprzednio poddawani zabiegowi radiosynowektomii, a odstęp czasowy między zabiegami wynosił średnio 11 miesięcy (±9,79). U 6 chorych (11%) przed zabiegiem radiosynowektomii wykonywano punkcje chorego stawu. 5 chorych (9%) było wcześniej leczonych chirurgicznie, a 2 (4%) przyjmowało inhibitor oksydazy ksantynowej. Kwalifikacja do zabiegu radiosynowektomii odbywała się w trakcie konsultacji w Poradni Medycyny Nuklearnej tutejszego ośrodka, gdzie była nadzorowana przez zespół lekarski składający się ze specjalistów Medycyny Nuklearnej, Radiologii oraz Ortopedii i Traumatologii, w tym lekarzy posiadających doświadczenie w wykonywaniu badań ultrasonograficznych narządu ruchu. W trakcie kwalifikacji brano pod uwagę dotychczasowy wywiad chorobowy, uwzględniający zwłaszcza występujące objawy i dolegliwości, współistniejące schorzenia układu kostno-stawowego, wyniki dotychczasowego leczenia i przeprowadzonych wcześniej badań obrazowych stawu, szczególnie ultrasonograficznych. Uwzględniano również odstęp czasowy od wcześniejszej punkcji stawu (minimum 2 tygodnie), artoskopii lub zabiegu chirurgicznego stawu (minimum 6 tygodni), poprzedniej radiosynowektomii (minimum 6 miesięcy). Kandydat do leczenia za pomocą radiosynowektomii otrzymywał pisemną i ustną informację o planowanej procedurze medycznej uwzględniającą podstawowe dane na temat jej mechanizmów działania, zasad przeprowadzenia, wskazań i przeciwwskazań do zabiegu, konieczności unieruchomienia stawu po zabiegu przez okres 72 godzin i przestrzegania rygorystycznych zasad higieny osobistej przez około tydzień po zabiegu, ewentualnych powikłaniach, skuteczności terapii, w tym możliwości przejściowego nasilenia stanu zapalnego stawu, występowania opóźnionej odpowiedzi na leczenie – zwykle po ok.14-30 dniach od podania radioizotopu. Po zapoznaniu się z powyższymi informacjami każdy chory podpisywał formularz zgody na leczenie. Radiosynowektomie przeprowadzał odpowiednio przeszkolony personel lekarsko-pomocniczy. Zabiegi wykonywano zgodnie z wytycznymi ochrony radiologicznej zatwierdzonymi przez dostępne regulacje prawne odpowiednich organów. Pomieszczenie, w którym je wykonywano spełniało stosowne wymogi szpitalne, sanitarne oraz ochrony radiologicznej, było wyposażone w sterylny zestaw do iniekcji. U 4 chorych bezpośrednie podanie izotopu poprzedzała ewakuacja płynu stawowego. Zabieg przeprowadzano w miejscowym znieczuleniu z użyciem 2% roztworu Lidokainy. Prawidłowe umieszczenie igły w stawie było weryfikowane pod kontrolą USG aparatem Esaote Mylab 50 wyposażonym w głowicę o częstotliwości 5 MHz z opcją kolorowego Dopplera (colour Doppler, CD) i Dopplera mocy (power Doppler, PD), a w przypadku stawu kolanowego potwierdzono je także aspiracją płynu stawowego. Do zabiegów używano radioizotopów 90Y, 186Re lub 169Er wyprodukowanych w Świerku, które podawano zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej (EANM). Przed i po podaniu radioizotopu wykonywano dokładny pomiar dawki z wyskalowaniem na emitery beta. U wszystkich chorych po zabiegu przeprowadzono badanie poterapeutyczne z użyciem Gamma-kamery oceniające właściwe rozmieszczenie radioznacznika w obrębie stawu. Igłę przed i po podaniu radioizotopu przepłukiwano roztworem 0,9% soli fizjologicznej. Materiał i sprzęt użyte do przeprowadzenia procedury leczniczej podlegały ochronie radiologicznej. Po zabiegu staw zabezpieczano jałowym opatrunkiem. Ocenę klinicznej efektywności zabiegu opierano na wyniku badania fizykalnego stawu przeprowadzonego pod kątem obecności takich objawów jak: ból, obrzęk i ograniczenie zakresu ruchomości stawu. Nasilenie powyższych objawów określano przy pomocy 3-stopniowej skali (poprawa, brak, pogorszenie). Skuteczność zabiegu określano również w oparciu o wyniki badań ultrasonograficznych stawów wykonywanych przed i po zabiegu. Do oceny zmian widocznych w badaniach USG użyto 5-stopniowej skali nasilenia stanu zapalnego błony maziowej (tabela I). Szczególną uwagę zwrócono w nich na następujące objawy: - obecność płynu w stawie, - obecność obrzęku błony maziowej, stopień jej przerostu i echogeniczność, - stopień unaczynienia błony maziowej. Nasilenie poziomu wysięku określano w 4-stopniowej skali (brak, niewielki, umiarkowany, znaczny). Stopień pogrubienia błony maziowej oceniano w następujący sposób: obrzęk, przerost – niewielki, umiarkowany, duży, masywny. Unaczynienie błony maziowej określano w 4-stopniowej skali (brak, I stopień – pojedyncze naczynia, II stopień – liczne naczynia, III stopień – bardzo liczne naczynia tworzące konglomeraty). Badanie uzyskało akceptację lokalnej komisji etycznej. Dane demograficzne grupy badanej przeanalizowano za pomocą metod statystyki opisowej. Obliczeń statystycznych dokonywano przy użyciu arkusza kalkulacyjnego Excel. W analizie statystycznej wykorzystano tabele wielodzielnicze, dla zmiennych ciągłych wyniki badań przedstawiono w postaci średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego, ocenę wartości średnich zmiennych losowych dokonano testem t-Studenta. Wyniki W badanej grupie chorych wykonano łącznie 56 zabiegów radiosynowektomii, w tym 39 stawów kolanowych z użyciem radioizotopu itru (cytrynian/ Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 14 Tabela I. Rodzaj używanych radioznaczników, ich dawki i miejsce podania w badanej grupie chorych Table I. Type of used radionuclides, their activity and place of injection in examined group of patients Rodzaj stawu Liczba chorych Rodzaj radioznacznika Kolanowy Łokciowy Skokowogoleniowy PIP Nadgarstkowy 39 7 90Y 186Re Średnia aktywność radioznacznika (MBq) 222,9 ± 29,3 112,4 ± 40,8 5 186Re 91,6 ± 19,5 1,6 ±0,4 3 2 169Er 186Re 23,3 ± 5,7 71,5 ± 9,1 0,6 ± 0,2 1,15 ±0,2 Średnia objętość preparatu (ml) 2,34±0,8 1,44 ±0,4 krzemian90 Y), 7 stawów łokciowych, 5 stawów skokowych i 2 nadgarstkowych z użyciem radioizotopu renu (siarczek186 Re) oraz 3 stawów międzypaliczkowych bliższych z zastosowaniem radionuklidu erbu (cytrynian169 Er). W podgrupie chorych, u których wykonano radiosynowektomię stawu kolanowego, było 16 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 9 chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów, 3 z niezróżnicowanym zapaleniem stawów, 3 z wywiadem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, 2 z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2 z zapaleniem stawów w przebiegu nieswoistego zapalenia jelit, 2 z dną moczanową i 2 z reaktywnym zapaleniem stawów. U wszystkich chorych wyjściowo stwierdzano obrzęk i bolesność stawu, a ograniczenie jego ruchomości u 7 z nich (17,9%). W podgrupie z zajęciem stawu łokciowego było 5 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i 2 z artropatią hemofilową. U wszystkich chorych stwierdzano przed zabiegiem obrzęk i bolesność stawu, jego przykurcz występował u 4 (57,2%) z nich. W podgrupie poddanej radiosynowektomii stawu skokowego było 3 chorych z artropatią hemofilową i 2 z niezróżnicowanym zapaleniem stawów. U wszystkich chorych przed leczeniem obecny był bolesny obrzęk stawu, a ograniczenie jego ruchomości u 2 (40%) z badanych. Wszyscy pacjenci, u których wykonano radiosynowektomię stawów międzypaliczkowych bliższych, mieli rozpoznane reumatoidalne zapalenie stawów. Obrzęk i bolesność stawu stwierdzano u każdego z leczonych, a ograniczenie jego ruchomości u 2 (66,6%) z nich. Oboje chorych, poddanych radiosynowektomii stawów nadgarstkowych z uwagi na bolesne obrzęki, leczyło się z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wszystkie zabiegi przeprowadzono bez powikłań. W 37 przypadkach (66,1%) po zabiegu stwierdzono redukcję obrzęku stawu, w tym u 7 z nich (12,5%) doszło do jego całkowitego ustąpienia. Redukcja wysięku najczęściej występowała po RS stawu międzypaliczkowego bliższego – wszyscy chorzy i RS stawu skokowego – u 60% leczonych. W 16 przypadkach (28,6%) nie zaobserwowano wpływu zabiegu na redukcję wysięku stawowego, a u 3 (5,3%) nastąpiło jego nasilenie. Całkowita regresja obrzęku nastąpiła u chorego z zapaleniem stawów towarzyszącym nieswoistym zapaleniom jelit i u 50% chorych z dną moczanową, a jego zauważalna redukcja u wszystkich chorych z ZZSK, niezróżnicowanym i pourazowym zapaleniem stawów, u połowy chorych z ŁZS, dną moczanową, chorobą zwyrodnieniową, u 43,5% chorych z RZS i 40% chorych z artropatią hemofilową. Jedynie u chorych z reaktywnym zapaleniem stawów nie stwierdzono istotnego wpływu zabiegu na obrzęk stawu. Zmniejszenie nasilenia bólu rejestrowano w 15 przypadkach (26,8%), w tym najczęściej po RS stawu łokciowego – u 28,6% chorych. Całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych miało miejsce w 4 przypadkach (7,1%), jego przejściowe nasilenie w 2 (3,5%), a w pozostałych nie obserwowano znaczących zmian w jego natężeniu. Ustąpienie bólu po zabiegu zgłaszali wszyscy chorzy z zapaleniem stawów towarzyszącym nieswoistym zapaleniom jelit. Ograniczenie dolegliwości bólowych wystąpiło u połowy chorych z chorobą zwyrodnieniową, ŁZS i dną moczanową, u 43,5% chorych z RZS, 40 % chorych z artropatią hemofilową i u co 3-ego pacjenta z niezróżnicowanym zapaleniem stawów. Chorzy z ZZSK, pourazowym i reaktywnym zapaleniem stawów nie odczuli redukcji bólu stawu po zabiegu (rycina 5). 100 90 80 70 60 przed RS po RS 50 40 30 20 10 0 Obrzęk Ból Rycina 1. Skuteczność radiosynowektomii u kobiet Figure 1. Efficiency of radiosynovectomy in women * wyniki podano w postaci: % badanej populacji 100 90 80 70 60 przed RS po RS 50 40 30 20 10 0 Obrzęk Ból Rycina 2. Skuteczność radiosynowektomii umężczyzn Figure 2. Efficiency of radiosynovectomy in men * wyniki podano w postaci: % badanej populacji Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 15 100 90 80 70 60 przed RS po RS 50 40 30 20 10 0 Obrzęk Ból Rycina 3. Skuteczność radiosynowektomii w grupie chorych poniżej 50 roku życia Figure 3. Efficiency of radiosynovectomy according in patients below 50 years old * wyniki podano w postaci: % badanej populacji 100 90 80 70 60 przed RS po RS 50 40 30 20 10 0 Obrzęk Ból Rycina 4. Skuteczność radiosynowektomii w grupie chorych powyżej 50 lat Figure 4. Efficiency of radiosynovectomy according in patients above 50 years * wyniki podano w postaci: % badanej populacji Poprawę zakresu ruchomości stawu stwierdzono w co czwartym przypadku, w tym najczęściej po RS stawu kolanowego – u co 3-go pacjenta oraz u chorych z dną moczanową i ŁZS – u połowy z nich. W innych przypadkach pozostawała ona niezmieniona. Skuteczność radiosynowektomii względem płci i wieku przedstawiono na rycinach 1, 2, 3, 4. Nie znaleziono zależności między liczbą wcześniej wykonanych synowiortez a skutecznością zabiegu. Badanie ultrasonograficzne stawów wykonywano w odstępie 102 ± 150 dni przed zabiegiem i 56 ± 21 dni po nim. W badaniu ultrasonograficznym przed zabiegiem obecność wysięku zapalnego w obrębie stawu stwierdzano w 47 przypadkach (83,9%), w tym u 24 chorych był on umiarkowanego stopnia, u 15 niewielkiego, a u 8 chorych znaczący. Przerost błony maziowej stwierdzono w 53 przypadkach (94,6%), w tym umiarkowanego stopnia w 35 badaniach, niewielki w 4, duży w 5, masywny w 6, jednorazowo ujawniono jedynie mierny obrzęk synovium. W badaniu ultrasonograficznym po zabiegu obecność wysięku zapalnego w obrębie stawu stwierdzono w 43 przypadkach (76,8%), w tym u 21 chorych był on umiarkowanego stopnia, u 19 niewielkiego, a u 3 chorych znaczny. Przerost błony maziowej stwierdzono w 49 badaniach (87,5%), w tym umiarkowanego stopnia w 29 przypadkach, niewielki w 12, duży w 6, a masywny w 2. Aktywność stanu zapalnego stawów widoczną w obrazie ultrasonograficznym przed i po zabiegu radiosynowektomii przedstawiono w tabeli II, dodatkowo na rycinie 6 ujęto procentowo obserwowaną redukcję dolegliwości bólowych i obrzęków stawu po zastosowanym leczeniu w odniesieniu do występującego nasilenia procesu zapalnego stwierdzanego w USG przed zabiegiem. 100 90 80 70 60 obrzęk ból 50 40 30 20 10 0 staw kolanowy staw łokciowy staw skokowy staw PIP staw nadgarstkowy Rycina 5. Odsetek chorych, u których wystąpiła poprawa po zabiegu w zależności od leczonego stawu Figure 5. Percentage patients with improvement after therapy according to treated joint *wyniki podano w postaci: % badanej populacji Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 16 Tabela II. Aktywność stanu zapalnego stawów w obrazie USG w badanej grupie chorych przed i po zabiegu radiosynowektomii Table II. Activity of arthritis in USD examination in patients before and after radiosynovectom Liczba chorych* Stopień nasilenia zmian w obrazie USG przed po Wczesny odczyn zapalny, przeciążeniowy – Obecny płyn, bez lub z niewielkim obrzękiem błony maziowej, brak naczyń 4 (7,1%) 0 (0 %) Mała aktywność stanu zapalnego – obecny płyn w stawie, pochewkach, kaletkach, hipoechogeniczna, pogrubiała błona maziowa, unaczynienie Iº – pojedyncze, trudne do uwidocznienia naczynia w błonie maziowej, w stawie, w zarysie kości 2 (3,6%) 25 (44,6%) Średnia aktywność stanu zapalnego – obecny płyn w ilości od dużej do małej, duży przerost, obrzęk błony maziowej, jej duża hipoechogeniczność lub niejednorodna echogeniczność z włóknistymi zmianami, unaczynienie IIº – liczniejsze naczynia, szybciej i łatwiej uwidaczniane w pogrubiałej błonie maziowej 7 (12,5%) 18 (32,1%) Duża aktywność stanu zapalnego – obecny płyn w ilości od dużej do małej, bardzo duży przerost, obrzęk błony maziowej, jej bardzo duża hipoechogeniczność lub niejednorodna echogeniczność z włóknistymi zmianami w kolejnych nawrotach, unaczynienie IIIº – bardzo liczne naczynia, tworzące konglomeraty, zwykle agresywnie wnikające w chrząstkę i kość 6 (10,7%) 1 (1,8%) Przewlekły stan zapalny o niskiej aktywności – różnego stopnia pogrubienie, przerost błony maziowej, niejednorodna echogeniczność z ogniskami hipo- i hiperechogenicznymi (zwłóknienia, zwapnienia), unaczynienie-brak naczyń, ich mała liczba, Iº, IIº 37 (66,1%) 12 (21,4%) *wyniki podano w postaci: liczba (% badanej populacji) 65 60 55 50 45 40 35 obrzęk ból 30 25 20 15 10 5 0 duża aktywność średnia aktywność mała aktywność przewlekła niska aktywność wczesny odczyn zapalny Rycina 6. Odsetek chorych, u których wystąpiła poprawa po zabiegu w zależności od nasilania aktywności stanu zapalnego w obrazie USG Figure 6. Percentage patients with improvement after therapy according to activity of inflammation in USD examination * wyniki podano w postaci: % badanej populacji Omówienie wyników i dyskusja Chociaż w większości dotychczasowych badań [1, 2] nie znaleziono statystycznie istotnych zależności między płcią chorych a efektywnością radiosynowektomii, w niniejszej pracy zaobserwowano znacząco częstszą redukcję obrzęku stawu po zabiegu wśród mężczyzn (56 % vs 35%), a w grupie kobiet istotnie częstsze zmniejszenie dolegliwości bólowych (52% vs 19%). W prezentowanym materiale stwierdzono również wyraźnie większą efektywność radiosynowektomii u chorych powyżej 50 roku życia – grupie tej wykazano dwukrotnie częściej występujące ograniczenie bólu po zabiegu (36% vs 18%) oraz obrzęku stawu (57% vs 30%). Istotną korelację efektów zabiegu z wiekiem chorych wykazano także w innych pracach [2, 3, 4], choć większość doniesień nie potwierdza takiej zależności [1]. W badanej grupie chorych największą efektywność zabiegu w odniesieniu do rodzaju leczonego stawu w zakresie redukcji wysięku wykazano w przypadku stawów międzypaliczkowych bliższych, a w zakresie ograniczenia bólu dla stawów łokciowych. Podobnie, jak w większości innych prac, nie znaleziono zależności między liczbą wcześniej wykonanych synowiortez a skutecznością zabiegu [1]. W metaanalizie Kresnika i wsp. opartej na wynikach 2190 zabiegów, stwierdzono zależność skuteczności radiosynowektomii od wyjściowej etiologii choroby i stopnia morfologicznej destrukcji stawu [5]. W dotychczasowych pracach skuteczność kliniczna radiosynowektomii jest Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 17 najlepiej udokumentowana dla RZS i artropatii hemofilowych. W przedstawionej pracy z powodu małej liczebności występujących podgrup pacjentów interpretacja efektywności zabiegu w aspekcie podłoża zapalenia stawu wydaje się ograniczona. W najliczniej reprezentowanej podgrupie chorych z RZS, redukcja obrzęku i bólu stawu wystąpiła u 43,5% leczonych, w tym najlepsze efekty lecznicze podobnie, jak we wcześniejszych obserwacjach [1, 6], stwierdzano po RS stawów PIP palców rąk – redukcja wysięku nastąpiła u wszystkich pacjentów, oraz po RS stawów kolanowych – poprawę stwierdzano u 68,7% chorych. U pozostałych leczonych, z inną niż reumatoidalna etiologią zapalenia stawów, zmniejszenie wysięku w stawie obserwowano w 50%, a ograniczenie dolegliwości bólowych w 43,3% przypadków – wyniki te są porównywalne z rezultatami prac Krögera i wsp. [7] oraz innych badań, w których dobre rezultaty leczenia osiągano u ok. 40% do 80% leczonych [2, 8]. Dokonana ocena skuteczności zabiegu, oparta na wyniku badania ultrasonograficznego, określająca stopień nasilenia stanu zapalnego błony maziowej, potwierdziła istniejące doniesienia na temat korelacji zmian anatomicznych z efektami terapii [9, 10, 11, 12]. Wskazuje to na przydatność badania USG w ocenie skutków zabiegu, co tłumaczyć można jego dużą czułością. Największą skuteczność zabiegu stwierdzono w odniesieniu do stawów, w których przed zabiegiem obraz USG wskazywał na przewlekle niską lub małą aktywność stanu zapalnego – redukcja bólu występowała odpowiednio w 32,4% i 50 % przypadków, a obecność obrzęku w 64,9% oraz 50 %. Dodatkowo, po przeprowadzonym leczeniu zaobserwowano znaczący spadek odsetka osób z dużym nasileniem synovitis (spadek z 10,7% do 1,8%). Wnioski Uzyskane wyniki pozwalają stwierdzić, iż radiosynowektomia jest skuteczną metodą leczenia przewlekłych, wysiękowych zapaleń stawów, szczególnie w grupie chorych powyżej 50 roku życia, poddawanych RS stawów PIP i łokciowych. Korzystne oddziaływanie synowiortezy radioizotopowej na funkcję błony maziowej stawów prowadzące do redukcji wysięku, dolegliwości bólowych oraz poprawy ruchomości stawu znalazło odzwierciedlenie w wykonywanych badaniach USG po zabiegu. Piśmiennictwo: 1. Zwolak R. Radiosynowiorteza w codziennej praktyce. Przegląd Reumatologiczny 2008; 3-4:1-2. 2. 60.Farahati J, Schulz G, Wendler J. Multivariate analysis of factors influencing the effect of radiosynovectomy. Nuklearmedizin. 2002;41:114–119. 3. Schneider P, Farahati J, Reiners C. Radiosynovectomy in rheumatology, orthopedics, and hemophilia.J Nucl Med. 2005;46 Suppl 1:48S-54S. 4. Markou P, Chatzopoulos D.Yttrium-90 silicate radiosynovectomy treatment of painful synovitis in knee osteoarthritis. Results after 6 months. Hell J Nucl Med. 2009 Jan-Apr;12(1):33-6. 5. Kresnik E, Mikosch P, Gallowitsch HJ, et al. Clinical outcome of radiosynoviorthesis: a meta-analysis including 2190 treated joints. Nucl Med Commun 2002; 23:683–8. 6. Troise Rioda W, Nervetti A, et al. Knee radiosynovectomy with Y90 in patients with rheumatoid arthritis: our experiences. Reumatismo. 2008;60:206-11. 7. Kröger S, Sawula JA, Klutmann S, et al. Efficacy of radiation synovectomy in degenerative inflammatory and chronic inflammatory joint diseases. Nuklearmedizin. 1999;38:279-84. 8. Siegel HJ, Luck VJ Jr, Siegel ME, Quinones C. Phosphate-32 colloid radiosynovectomy in hemophilia. Clin Orthop Rel Res. 2001;392:409–417. 9. Gratz S, Göbel D, Behr TM, Herrmann A, Becker W.J Correlation between radiation dose, synovial thickness, and efficacy of radiosynoviorthesis. Rheumatol. 1999 Jun;26(6):1242-9. 10. Li P, Yu J, Chen G, Jiang X, Tang Z, Chen S, Jiang L, Tang L, Yin D.Applied radioactivity in radiation synovectomy with [188Re]rhenium sulfide suspension.Nucl Med Commun. 2006 Aug;27(8):603-9. 11. Shin K, Lee JC, Choi HJ, Jeong JM, Son M, Lee YJ, Lee EB, Hong SH, Song YW.Radiation synovectomy using 188Retin colloid improves knee synovitis as shown by MRI in refractory rheumatoid arthritis. Nucl Med Commun. 2007 Apr;28(4):239-44. 12. Pirich C, Schwameis E, Bernecker P, Radauer M, Friedl M, Lang S, Kritz H, Wanivenhaus A, Trattnig S, Sinzinger H.Influence of radiation synovectomy on articular cartilage, synovial thickness and enhancement as evidenced by MRI in patients with chronic synovitis.J Nucl Med. 1999 Aug;40(8):1277-84. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 18 P R A C E O R Y G I N A L N E Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 19 P R A C E O R Y G I N A L N E Badanie porównawcze stężenia adiponektyny w surowicy A comparative study of serum adiponectin concentrations Małgorzata Wisłowska1, Katarzyna Olczyk-Wrochna1, Danuta Jakubicz1, Edward Franek2, Magdalena Matryba1, Krystyna Stępień3, Małgorzata Cicha3 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 20-24 Otrzymano 15 czerwca 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Wewnętrznych O i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska 2 Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Edward Franek 3 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Kierownik: dr n. med. Krystyna Stępień 1 Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] Streszczenie Wprowadzenie: Adiponektyna jest aktywnym biologicznie białkiem. Podejrzewa się, że adiponektyna uczestniczy w procesie zapalnym i jej stężenie w surowicy i w błonie maziowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest wyższe niż w grupie kontrolnej. Cel: Celem badania było porównanie stężenia adiponektyny w surowicy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), chorobie zwyrodnieniowej stawów (ChZS) i u zdrowych ludzi w różnych ich charakterystykach demograficznych. Metody: Do badania zakwalifikowano 45 kobiet z RZS, 45 kobiet z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych (ChZS) i 30 zdrowych ochotniczek. U chorych na RZS oceniano liczbę obrzękniętych i bolesnych stawów oraz odczyn Waalera-Rosego. Według odpowiedniego wzoru był obliczany DAS 28. Wyniki: Nie znaleziono różnic znamiennych statystycznie w stężeniu adiponektyny pomiędzy chorymi na RZS (mediana 14.91 µg/ml), chorymi na ChZS (mediana 10.07 µg/ml) i zdrowymi ochotniczkami (mediana 9.3 µg/ml), jak również pomiędzy podgrupami z różnym wiekiem i BMI. Jednakże stężenie adiponektyny u chorych na RZS było wyższe, ale bez znamienności statystycznej. Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny a BMD u chorych na RZS (r= – 0.35; p< 0.05) I ChZS (r= – 0.42; p< 0.05). Nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a stopniem uszkodzenia tkanek i aktywnością choroby u chorych na RZS. Nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a czasem trwania choroby u chorych na RZS, w przeciwieństwie do chorych na ChZS, gdzie wyższe stężenia adiponektyny zanotowano u chorych z dłużej trwającą chorobą (r= 0.43, p < 0.05). Wniosek: Stężenie adiponektyny u kobiet chorych na RZS jest nieznamiennie wyższe w porównaniu z grupą zdrowych ochotniczek. Słowa kluczowe: adiponektyna, BMD, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów ABSTRACT Introduction: Adiponectin is a active protein. Adiponectin is suspected to contribute to inflammatory damage and it’s concentrations in sera and synovial membranes in RA are higher then in the control groups. Objective: The aim of the study was to compare serum concentrations of adiponectin in rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA) patients and the healthy controls, as well as in OA, RA and control subsets of different demographic characteristics. Methods: 45 RA female patients, 45 women with knee OA and 30 healthy volunteers were included in the study. In RA patients the number of swollen and painful joints and Waaler-Rose’s test were recorded. DAS 28 was counted from the appropriate formula. Results: No statistically significant differences in adiponectin concentrations were noted between RA (median 14.91 µg/ml), OA patients (median 10.07 µg/ml) and in healthy controls (median 9.3 µg/ml), neither between subsets of different age nor BMI in groups. Adiponectin concentrations in RA individuals however were nonsignificantly higher. A negative correlation between adiponectin concentrations and BMD was found in RA (r= – 0.35; p< 0.05) and in OA groups (r= – 0.42; p< 0.05). No connection between adiponectin concentrations and the disease degree nor activity was revealed in RA. No correlation was found between adiponectin concentrations and the disease duration in RA, contrary to OA, where higher adiponectin concentrations were noted in longer-lasting disease (r= 0.43, p < 0.05). Conclusions: Adiponectin concentrations in RA nonsignificant statistically surpass the values observed in healthy individuals. Keywords: adiponectin, BMD, rheumatoid arthritis, osteoarthritis. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 20 Wprowadzenie Adiponektyna (ACRP30, AdipoQ, GBP28) jest to białko aktywne biologicznie, zbudowane z 244 aminokwasów, o masie cząsteczkowej około 28 kDa, kodowane przez gen ACDC (APM1) [1, 2]. W budowie tego białka wyróżnia się dwie domeny: jedną globularną, położoną na końcu karboksylowym, której sekwencja wykazuje duże podobieństwo do sekwencji jednego z białek dopełniacza – C1q oraz drugą, włóknistą, znajdującą się na końcu aminowym, której struktura przypomina kolagen typu VIII i X [1, 2]. W surowicy ludzkiej można wyróżnić trzy główne frakcje adiponektyn: o najmniejszej masie cząsteczkowej – LMW (low molecular weight), średniej – MMW (middle molecular weight) i wysokiej – HMW (high molecular weight). Adiponektyna HMW strukturalnie przypomina TNF-α. Trimer adiponektyny (LMW) łączy się z receptorem Adipo R1 na błonach komórkowych. Receptor Adipo R2 wykazuje większe powinowactwo do multimerów wyższego rzędu MMW i HMW [3]. Adiponektyna zapobiega powstawaniu i narastaniu zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych poprzez stymulację produkcji tlenku azotu przez komórki śródbłonka naczyniowego, hamowaniu gromadzenia lipidów w makrofagach oraz ich przemiany w komórki piankowe, ograniczeniu proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich naczyń. Oddziałuje także na insulinowrażliwość tkanek, zmniejszając insulinooporność [4, 5, 6]. U chorych na RZS obserwowano znacząco wyższe stężenia adiponektyny w surowicy krwi, w porównaniu z grupą kontrolną [7]. Jej wyższe stężenia w błonie maziowej stawów stwierdzono u chorych na RZS, w porównaniu z chorymi na chorobę zwyrodnieniową stawów [8]. W to białko są bogate również synowialne fibroblasty [9]. Adiponektyna stymuluje syntezę IL-6 i białka chemotaktycznego monocytów (MCP-1) oraz ekspresję onkogenu- α w fibroblastach i chondrocytach [9]. Stwierdzono również wpływ anty-TNF-α adiponektyny i ujemną korelację pomiędzy adiponektyną a stężeniem CRP. Dodatkowo adiponektyna hamuje fagocytozę makrofagów i proloferację monocytów oraz promuje transkrypcję inhibitora metaloproteinazy w fibroblastach [10]. Adiponektyna znacząco redukuje proliferację stymulowanych przez IL-1β fibroblastów, przez co zmniejsza zapalenie stawów indukowane przez kolagen u myszy [11]. Przypuszcza się, że adiponektyna przeciwdziała leptynie w rozwoju zapalenia [12]. Sugeruje się, że hypoadiponektynemia promuje apoptozę i fagocytozę, co działa jako mechanizm wyzwalający proces zapalny [13]. Przypuszcza się także, że leczenie blokerami TNF częściowo swój dobroczynny efekt zawdzięcza wzrostowi stężenia adiponektyny [10]. Te sprzeczne rezultaty spowodowały, że postanowiliśmy na naszym materiale chorych prześledzić rolę adiponektyny w procesach reumatoidalnych. Materiał i metody Pacjenci Do badania włączono 45 kobiet w wieku 3881 lat (średni wiek 61±11) ze zdefiniowanym lub klasycznym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) według kryteriów American Rheumatism Association (ARA) [14], leczonych w Poradni Reumatologicznej CSK MSWiA w Warszawie. Według kryteriów Larsena-Dale’a [15] 6 chorych było w okresie II, 28 w okresie III i 11 w okresie IV choroby. Wszystkie chore w badaniach radiologicznych miały wykazaną obecność geod i nadżerek na powierzchniach stawowych kości. Indeks aktywności choroby (Disease Activity Index -DAS 28) był dokładnie liczony [16]. Dwie chore miały wartość DAS 28 między 2,4 a 3,7, u 43 chorych wartość DAS 28 była ponad 3,7. Liczba bolesnych stawów wynosiła od 3 do 14 (średnio: 8,3±2,9), a liczba obrzękniętych stawów wynosiła od 1 do 11 (średnio: 4,9±2,5). Czas sztywności porannej wynosił średnio 1,2±0,7 i wahał się od 0,5 do 5 godzin. Czas trwania choroby wynosił od 1 do 54 lat (średnio: 13,4±11,6 lat). Indeks masy ciała (body mass index – BMI) był pomiędzy 22 a 29 (średnio 25±4,6). Wartość miana Waalera-Rosego poniżej 16 stwierdzono u 2 (4.4%) chorych (surowiczoujemne chore) i ponad 16 u 43 (95.6%) (surowiczododatnie). Wszystkie chore na RZS miały stosowane leki modyfikujące przebieg choroby (disease modifying anti-rheumatoid arthritis drugs -DMARDs): 21 przyjmowały leflunomid, 15 metotreksat, 5 sulfasalazynę i 4 chlorochinę. 40 (88.8%) chorych było leczonych małymi dawkami prednisolonu (<10 mg dziennie). 45 kobiet z chorobą zwyrodnieniową stawów według kryteriów ARA [17] było leczonych w Poradni Reumatologicznej CSK MSWiA w tym samym czasie, co chore na RZS. Chore były w wieku 29-79 lat (średni wiek: 58±12 lat), z BMI pomiędzy 26 a 32 (średnio 27±4,3). Czas trwania choroby wynosił od 1 do 18 lat (średnio 4,1±3,0 lat). Dwadzieścia pacjentek miało obustronną chorobę zwyrodnieniową stawów a 25 jednostronną. Średni indeks skali bólu WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) dla kończyn dolnych [18] wynosił 9,1±2,3. Według skali Kellgrena i Lawrence’a [19] 23 chorych było w okresie I i II, a 22 w okresie III i IV. Grupę referencyjną stanowiło 30 zdrowych kobiet, przebadanych w Klinice Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA. Były to kobiety w wieku 37-72 lat (średni wiek: 59±8 lat), BMI było pomiędzy 24 a 30 (średnio 26±4,8). Na badanie uzyskano zgodę Komisji Etycznej Badanie adiponektyny Stężenie adiponektyny oznaczono metodą immunoenzymatryczną ELISA. Badanie wykonano w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej CSK MSWiA w Warszawie. Inne badania U wszystkich chorych na RZS I OA oznaczono: prędkość opadania krwinek czerwonych (OB), skład morfologiczny krwi obwodowej oraz stężenie w surowicy białka całkowitego i jego frakcji, fos- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 21 fatazy alkalicznej, elektrolitów (Ca, P), kreatyniny, kwasu moczowego, cholesterolu i jego frakcji, triglicerydów i stężenie adiponektyny w surowicy krwi oraz oznaczono GRF. U chorych na RZS wykonano badania serologiczne w celu wykrycia obecności czynnika reumatoidalnego klasy IgM testem Waalera-Rosego przyjmując za miano dodatnie powyżej 16. Ból był mierzony na 100 mm wizualnej skali analogowej (VAS). Badanie radiologiczne Chorym na reumatoidalne zapalenie stawów oceniano radiogramy rąk i stóp, by zgodnie z wynikiem badania ocenić okres choroby według skali Larsena-Dale’a. U chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych wykonano radiogramy stawów kolanowych i oceniono zwężenie szpary stawowej oraz obecność osteofitów. Badanie densytometryczne U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych wykonano badanie densytometryczne metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (DEXA) przy użyciu Lunar Prodigy (GE Medical Systems, Madison, WI, USA). W badaniach tych mierzono gęstość minerału kostnego (BMD- bone mineral density) w szyjce kości udowej. Za osteoporozę przyjmowano wartości T-score poniżej 2,5 SD. Analiza statystyczna Analiza statystyczna była wykonana używając statystycznego pakietu SPSS/PC+. Stosowano następujące testy [21]: 1. Wyniki zmiennych ciągłych pochodzących z populacji o rozkładach normalnych przedstawiono w postaci średnich arytmetycznych oraz odchyleń standardowych. Do oszacowania różnic między wartościami średnimi tych zmiennych zastosowano test T- Studenta. Zmienne ciągłe o innych rozkładach scharakteryzowano poprzez podanie median oraz wartości kwartylu pierwszego i kwartylu trzeciego. Różnice między takimi zmiennymi weryfikowano za pomocą testu nieparametrycznego Manna-Whitneya. Do badania zmiennych ciągłych pochodzących z trzech populacji (gdy istnieją trzy poziomy analizowanego czynnika) zastosowano metodę nieparametryczną ANOVA Kruskala-Wallisa. 2. Analizę korelacji badano za pomocą współczynników korelacji Pearsona oraz Spearmana. Hipotezy zerowe weryfikowano za pomocą testów dwustronnych na poziomie istotności statystycznej p<0,05 [21]. Wyniki Nie stwierdzono różnic znamiennych statystycznie w stężeniu adiponektyny pomiędzy grupą chorych na RZS a ChZS, jak również w podgrupach chorych na RZS I ChZS różnych wiekowo i z innym BMI. Stężenie adiponektyny w surowicy u chorych na RZS, ChZS i w grupie referencyjnej było odpo- wiednio (mediana 14,91 µg/ml, kwartyle pierwsze i trzecie) 9,06 do 20,08, (mediana 10,07 µg/ml, kwartyle pierwsze i trzecie) 7,49 do 13,97, (mediana 9,3 µg/ml, kwartyle pierwsze i trzecie) 7,56 do 11,42. Stężenie adiponektyny u chorych na RZS (mediana 14,91 µg/ml) nie jest znacząco wyższe w porównaniu z grupą referencyjną kobiet zdrowych (mediana 9,3 µg/ml) (rycina 1). Adiponektyna [µg/ml] 25 20 20,08 15 14,91 10 13,97 10,07 9,06 7,49 11,42 9,30 7,56 5 0 RA OA Grupa referencyjna RA – RZS OA – ChZS Rycina 1. Stężenia adiponektyny w grupie chorych na RZS, ChZS oraz w grupie referencyjnej (mediany, kwartyle pierwsze i trzecie) Figure 1 Adiponectin concentrations in patients with RA, OA and the reference group (median, first and third quartiles) Nie stwierdzono różnic znamiennych statystycznie w badaniach laboratoryjnych pomiędzy grupą RZS a ChZS (tabela I) Nie stwierdzono znamiennych statystycznych zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a różnymi okresami uszkodzenia stawów zgodnie Tabela I. Charakterystyka chorych na RZS I CHZ Table I. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis and CHZ Parametry RZS OA p Wiek chorych 61±11 58±12 NS BMI 25±4,6 27±4,3 NS <0,0001 Czas choroby [lata] 13,4±11,6 4,1±3,0 BMD – T-score -1,78±0,92 -1,52±1,47 NS OB [mm/h] 33±21 12±9 <0,0001 CRP [mg/l] 28,3±27,5 - NA Białko [g%] 7,0±0.7 7,0±0.4 NS Kreatynina [mg/dl] 0,75±0.23 0,72±0.1 NS Kwas moczowy [mg/dl] 4,2±1,4 4,5±0,8 NS GFR [ml/min] 98,6±45,5 87,4±26,2 NS Fosfataza alkaliczna [U/l] 87,6±42,1 70,3±27,4 NS Ca [mmol/l] 2,3±0,24 2,3±0,15 NS P [mg/dl] 3,3±0,68 3,1±0,44 NS Cholesterol [mg/dl] 210±53 207±38 NS HDL [mg/dl] 63±17 58±22 NS LDL [mg/dl] 125±46 122±31 NS Triglicerydy [mg/dl] 126±52 110±39 NS Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 22 ze skalą Larsena i Dale’a u chorych na RZS ani pomiędzy tymi z dłuższym i krótszym okresem choroby. Według współczynników korelacji stężenie adiponektyny w surowicy jest niezależne od wieku chorych na RZS (r=-0.18; p=NS), liczbą bolesnych stawów (r=0.05; p= NS), obrzękniętych stawów (r=0.04; p=NS), czasem trwania sztywności porannej (r=0.24; p=NS) i czasem trwania choroby (r=0.02; p=NS). Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny a BMD u chorych na RZS (r= – 0.35; p< 0.05) i grupą OA (r= – 0.42; p< 0.05). W grupie ChZS zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem cholesterolu i jego frakcji HDL a stężeniem adiponektyny w surowicy (r=0,43; p<0,05; r=0,41; p<0,05). Zaobserwowano znaczącą ujemną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny i stężeniem kwasu moczowego w grupie ChZS (r= – 0,48; p<0,05; r= – 0,64; p<0,05). Nie znaleziono korelacji pomiędzy stężeniem adiponektyny a czasem trwania choroby u chorych na RZS, w przeciwieństwie do chorych na ChZS, gdzie wyższe stężenia adiponektyny stwierdzono w dłużej trwającej chorobie (r= 0,43; p < 0,05). Dyskusja Liczne prace podkreślają znaczenie adiponektyny w reumatoidalnych procesach zapalnych i chociaż jej rola nie jest ustalona do końca, jednak dokładne jej zdefiniowanie może być pomocne w zrozumieniu dróg rozwoju tych patologicznych schorzeń i opracowaniu ich skutecznego leczenia. Otrzymywane wyniki badań w tych schorzeniach mają niekwestionowane znaczenie. Celem badania było poszukiwanie zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny w surowicy krwi w reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobie zwyrodnieniowej stawów u naszych chorych. W tym celu zrandomizowaliśmy 45 chorych na RZS, 45 chorych na ChZS i 30 zdrowych kobiet włączonych do badania. W pracy nie stwierdzono różnic znamiennych statystycznie w stężeniu adiponektyny w surowicy krwi u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i chorobę zwyrodnieniową stawów. Zaobserwowano jednak nieznamiennie wyższe stężenie adipo- nektyny w surowicy u chorych na RZS w porównaniu ze zdrową grupą referencyjną. Obserwacje te są zgodne z spostrzeżeniami Senolta i wsp. [22], którzy nie stwierdzili różnic w stężeniu adiponektyny w surowicy krwi między grupą chorych na RZS i grupą kontrolną zdrowych ochotniczek i porównywalne wartości stężenia adiponektyny odnotowali u chorych na RZS i chorobę zwyrodnieniową stawów. Stężenie adiponektyny w surowicy krwi w ich badaniach nie było zależne od wieku chorych, wagi ciała, wskaźnika masy ciała, długości trwania choroby ani aktywności choroby u chorych na RZS, podobnie jak w naszej pracy. Natomiast zaobserwowaliśmy znaczącą negatywną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny i stężeniem kwasu moczowego u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów, podobnie, jak Bo i wsp. [23], Tamba i wsp. [24] i Oshima [25]. Stwierdziliśmy również pozytywną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny i długością choroby u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów, co może być zależne od protekcyjnej roli adiponektyny w chorobie zwyrodnieniowej stawów proponowanej przez Chena i wsp. [26]. Znaleźliśmy znamienną negatywną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny w surowicy i gęstością mineralną kości, która jest zgodna z innymi obserwacjami, gdzie wzrostowi stężenia adiponektyny towarzyszy spadek masy kostnej [27, 28] i wzrost stężenia markerów resorpcji kostnej: N-końcowego usieciowanego telopeptydu łańcucha alfa kolagenu typu I (NTx) i C-końcowego usieciowanego telopeptydu łańcucha alfa kolagenu typu I (CTx) [29]. Oshima i wsp. jednakże opisali, że adiponektyna powoduje wzrost gęstości mineralnej kości [25]. Chcielibyśmy podkreślić doniosłość uzyskiwanych wyników w pracach badawczych nad stężeniem adiponektyny. Jednakże ich praktyczne implikacje wymagają następnych badań. Wnioski Stężenie adiponektyny w surowicy krwi w RZS nieznamiennie statystycznie przewyższa wartości obserwowane u zdrowych osób. Stężenie adiponektyny koreluje ze stopniem utraty BMD u chorych na RZS I ChZS. Piśmiennictwo 1. Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ, et al. Adiponectin – a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 264-280. 2. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA cloning an d expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (adipose most abundant gene transcript 1. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221:286-289. 3. Waki H, Yamauchi T, Kamon J, et al. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. J Biol Chem 2003; 278: 40352-40363. 4. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinaze. Nat Med 2002; 8: 1288-1295. 5. Eynatten M, Hamman A, Twardella D Relationship of adiponectin with markers of systemic inflammation, atherogenic, dyslipidemia and heart failure in patients with coronary heart disease Clin Chem 2006; 52: 853-859. 6. Cong J, Gasser J, Zhao J, et al. Human adiponectin inhibits cell growth and induces apoptosis in human endometrial carcinoma cells, HEC-1-A and RL95 2. Endocr Relat Cancer 2007; 14:713-720. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 23 7. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2006; 65: 1198-1201. 8. Harfarth H, Tarner IH, Anders S, et al. The potential of adiponectin in driving arthritis J Immunol 2006; 176: 4468S-4478S. 9. Tan W, Wang F, Zhang M, et al. High adiponectin and adiponectin receptor 1 expression in synovial fluids and synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2008 (4) [Epub ahead of print]. 10. Serelis J, Kontogian MD, Katsiougianis S, et al. Effects of anti-TNF treatment on body composition and serum adiponectin levels of women with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 795-797. 11. Lee SW, Kim JH, Park MC, et al. Adiponectin mitigates the severity of arthritis in mice with collagen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2008; 37: 260-268. 12. Fantuzzi G Adipose tissue, adipokines and inflammation. J Alergy Clin Immunol 2005; 115: 911-919. 13. Takemura Y, Ouchi N , Shibata R, et al. Adiponectin modulates inflammatory reaction via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies. J Clin Invest 2007; 117:375-386. 14. Arnett FC Revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Bul Rheum Dis 1989; 38: 1-6. 15. Larsen A, Dale K, Eek M Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol Diagn 1977; 18: 481-491. 16. Van der Heijde DMFM, van’t Hof MA, van Riel PLCM, et al. Development of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists. J Rheumatol 1993; 20: 579-581. 17. Altman R Classification of disease: osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 1991; 21 (Suppl2) : 40-47. 18. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, et al. Validation study of Womac: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988; 15: 1833-1840. 19. Kellgren JH, Lawrence SJ Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957; 16:494-502. 20. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C1q produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746-26749. 21. Robert R, Sokal F, Rohlf J Biometry. Freeman , New York, 1983; pp 354-359, 691-714. 22. Senolt L, Pavelka K, Housa D, et al. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine 2006; 246: 247-252. 23. Bo S, Gambino R, Durazzo M, et al. Associations between serum uric acid and adipokines, markers of inflammation and endothelial dysfunction. J Endocrinol Invest 2008; 31:499-504. 24. Tamba S, Nishizawa H, Funahashi T, et al. Relationship between the Serum Uric Acid Level Visceral Fat Accumulation and Serum Adiponectin Concentration in Japanese Men. Intern Med 2008; 47:1175-1180. 25. Oshima K, Nampein A, Matsuda M, et al. Adiponctin increases bone mass by suppressing osteclasts and activating osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun 2005; 331: 520-526. 26. Chen TH, Chen L, Hseh MS, et al. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis. Biochim Biophys Acta 2006; 1762: 711-718. 27. Zoico E, Zamboni M, Di Francesco V, et al. Relation between adiponectin and bone mineral density in elderly postmenopausal women: role of body composition, insulin resistance and dehydroepiandrosterone sulphate. J Endocrinol Invest 2008; 31:297-302. 28. Yang LF, Xie H, Yuan LQ, et al. Serum adiponectin and leptin levels and bone mineral density in 232 men. Zhong Nen Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2008; 31:523-256. 29. Peng XD, Xie H, Zhao Q, et al. Relationships between serum adiponectin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in Chinese men. Clin Chim Acta 2008; 387:31-35. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 24 P R A C E O R Y G I N A L N E Choroby nerek w reumatoidalnym zapaleniu stawów Kidney disease in rheumatoid arthritis Krzysztof Kanecki, Małgorzata Wisłowska Streszczenie Wśród następstw RZS oraz leczenia z nim związanego, ważną rolę odgrywa występowanie chorób nerek. Celem niniejszej pracy była analiza korelacji wybranych zmiennych demograficznych, biochemicznych i klinicznych takich jak wiek, płeć, poziom hemoglobiny, parametry morfologii krwi (RBC, WBC, PLT), aminotransferazy (ASPAT, ALAT), białko całkowite osocza, albuminy osocza, obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM, OB, CRP, DAS28, VAS, okres RZS wg Steinbrockera, czas trwania RZS, BMI, obecność wybranych chorób jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroby niedokrwiennej serca, osteoporozy a z drugiej strony wybranych parametrów oceny funkcji nerek takich jak wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR), kreatynina w surowicy krwi, obecność proteinurii, hematurii. W pracy przeanalizowano dane dotyczące 101 pacjentów (84 kobiety, 17 mężczyzn, w wieku 68,5 lat ± 12,2 lata) leczonych z powodu RZS, wśród których stwierdzono cechy upośledzonej funkcji nerek. Upośledzenie funkcji nerek było wyrażone jako obecność proteinurii bądź krwiomoczu lub wartości kreatyniny w surowicy, czy GFR powyżej wartości prawidłowych. Stwierdzono istotną statystycznie korelację stężenia kreatyniny z wartością masy ciała (r=0,48; p<0,037) i z wartością wskaźnika BMI (r=0,46; p<0,047). Obecność proteinurii była istotnie statystycznie dodatnio skorelowana z płcią męską (r=0,47; p<0,04), z obecnością nadciśnienia tętniczego (r=0,48; p<0,036), obecnością choroby niedokrwiennej serca (r=0,54; p<0,015). Obecność krwiomoczu nie korelowała istotnie statystycznie z analizowanymi zmiennymi, chociaż ujemnie korelowała z obecnością proteinurii (r= -0,49; p<0,031). Powyższe dane mogą być pomocne w dalszych badaniach nad chorobami nerek wśród pacjentów z RZS. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, białkomocz, hematuria, skrobiawica ABSTRACT Kidney diseases play important role as complications of rheumatoid arthritis (RA) and its treatment. The aim of this study was analysis of correlations between two groups of factors. Between demographic, biochemical and clinical factors as age, sex, blood cells parameters, aminotransferases, serum protein, serum albumin, RF IgM, ESR, CRP, DAS28, VAS, RA stage, RA duration, presence of hypertension, diabetes, ischemic heart disease, osteoporosis, and factors describing kidney functions (GFR, serum creatinine, proteinuria, hematuria). This study contained data of 101 patients (84 F, 17 M, age 68,5 y. ± 12,2 y.) treated because of RA and having kidney failure symptoms. Kidney failure was described as presence of proteinuria or hematuria or increase in GFR and serum creatinine over the normal range. The results of the study shoved significant statistical correlations of serum creatinine and body weight (r=0,48; p<0,037), serum creatinine and body mass index (BMI) (r=0,46; p<0,047). Presence of proteinuria was significantly correlated with male sex (r=0,47; p<0,04), presence of hypertension (r=0,48; p<0,036), presence of ischemic heart disease (r=0,54; p<0,015). Hematuria was not significantly correlated with analyzed factors except the presence of proteinuria (r= -0,49; p<0,031). These data can be helpful in further studies on kidney diseases in RA patients. Key words: rheumatoid arthritis, proteinuria, hematuria, amyloidosis Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 25 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 26-29 Otrzymano 30 lipca 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWIA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] Wprowadzenie Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową, autoimmunologiczną chorobą o podłożu zapalnym i nieznanej etiologii [1]. Proces chorobowy ma zwykle charakter postępujący, prowadzi do destrukcji stawów, zajęcia narządów wewnętrznych, niepełnosprawności, inwalidztwa i przedwczesnej śmierci. Do innych następstw choroby należą gorsze funkcjonowanie w społeczeństwie oraz pogorszenie dobrostanu psychicznego. Dodatkowym, istotnym elementem związanym z leczeniem RZS są koszty związane z terapią oraz jej konsekwencje, wśród których istotną rolę odgrywają choroby nerek. Świadczą o tym dane wskazujące choroby nerek jako trzecią, po chorobach układu krążenia i infekcjach, najczęstszą przyczynę śmierci chorych na RZS [2]. Przyczynami występowania chorób nerek w RZS najczęściej są: - przewlekły stan zapalnego w przebiegu RZS, - występowanie innych chorób wtórnych do RZS. Tę grupę chorób można podzielić na podgrupy: •choroby nerek jako efekt chorób wywołanych przez RZS, •choroby nerek jako efekt chorób wywołanych przez stosowane leki w leczeniu RZS, - następstwa infekcji dróg moczowych związanych o obecnością RZS i ich powikłań oraz następstwa stosowanego leczenia. Ocena funkcji nerek w przypadku RZS jest o tyle ważna, że choroby nerek w istotny sposób modyfikują dobrostan oraz komfort życia pacjenta i niezależnie od obecności RZS mogą wpływać na długość życia a także zwiększać ryzyko innych chorób. W literaturze wskazuje się na związek RZS z rozwojem chorób, które mogą pogarszać przebieg RZS oraz utrudniać uzyskanie dobrej kontroli tej choroby. Choroby nerek nie są „klasyczną” manifestacją RZS, aczkolwiek donoszono o częstym współistnieniu nefropatii w przebiegu RZS. W pracy przeprowadzono ogólna analizę występowania chorób nerek w badanej populacji pacjentów z RZS. Przeanalizowano korelacje wybranych zmiennych z parametrami opisującymi funkcję nerek. Materiał i metodyka W badaniu przeanalizowano grupę 101 pacjentów hospitalizowanych w Oddziale Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MSWIA w Warszawie, z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów (kryteria ACR 1987 r.) oraz obecnością proteinurii lub krwiomoczu lub upośledzenia funkcji nerek. W badaniu uczestniczyło 84 kobiet i 17 mężczyzn. Średnia wieku dla całej grupy wynosiła 68,5 roku (odchylenie standardowe 12,2 lat, maksimum 92 lata, minimum 35 lat.). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w wieku między grupami kobiet i mężczyzn. Parametrem oceniającym funkcję nerek był GFR – wskaźnik filtracji kłębuszkowej, mierzony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta. Dla oceny obecności proteinurii przyjęto wartości powyżej 20 mg/l jako wykładnik proteinurii. Krwinkomocz był charakteryzowany jako ilość krwinek czerwonych stwierdzanych w badaniu ogólnym moczu przekraczającym liczbę 3-4 komórek w polu widzenia. Liczbę pacjentów w grupach podzielonych ze względu na wartości GFR, obecność proteinurii czy hematurii przedstawiono w tabeli I. Tabela I. Liczba pacjentów pod względem oceny funkcji nerek Table I. Patients by renal function GRF (ml/min) >=90 60-89 30-59 <30 bez proteinurii i bez krwiomoczu 0 2 20 2 proteinuria 14 22 12 3 krwiomocz 4 6 0 2 proteinuria + krwiomocz 1 9 4 0 Przeanalizowano czynniki mogące wpływać na wystąpienie chorób nerek oraz inne parametry demograficzne, biochemiczne. Badano następujące zmienne: - zmienne demograficzne: wiek, płeć, - zmienne biochemiczne: poziom hemoglobiny (HGB), parametry morfologii krwi (RBC, WBC, PLT), aminotransferazy (ASPAT, ALAT), białko całkowite osocza, albuminy osocza, obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM, - parametry stanu zapalnego: OB, CRP, - parametry oceny aktywności choroby: DAS28, VAS, - parametry kliniczne: czas trwania RZS, okres RZS wg Steinbrockera, BMI (wskaźnik masy ciała), obecność wybranych chorób jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroby niedokrwiennej serca, obecność osteoporozy. Dokonano analizy korelacji wybranych zmiennych z paramentami oceny funkcji nerek, czyli wyliczonej wartości GRF, poziomu kreatyniny we krwi oraz wystąpienia proteinurii albo krwinkomoczu (krwiomoczu). Wyniki badania Stwierdzono istotną statystycznie korelację wartości GFR z wiekiem (r= – 0,53; p<0,018), wartością kreatyniny (r= – 0,55; p<0,015), ale może to wynikać z sposobu wyliczania GFR. Nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji GRF z masą ciała, płcią pacjentów oraz innymi analizowanymi zmiennymi. Dodatkowo, poziom kreatyniny istotnie korelował z takimi zmiennymi jak masa ciała (r=0,48; p<0,037) i wartość BMI (r=0,46; p<0,047). Obecność proteinurii była dodatnio skorelowana z płcią męską i (r=0,47; p<0,04), z obecnością nadciśnienia tętniczego (r=0,48; p<0,036), obecnością choroby niedokrwiennej serca (r=0,54; p<0,015) czy obecnością krwinkomoczu (-0,49; p>0,031). Obecność krwiomoczu istotnie ujemnie korelowana z obecnością białkomoczu (-0,49; p>0,031). Omówienie Istnieje niewiele badań oceniających upośledzenie funkcji nerek wśród pacjentów z RZS. Problem ten jest o tyle ważny, że choroby nerek mogą wy- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 26 nikać zarówno z obecności RZS, jak i obecności innych chorób współistniejących czy wpływu stosowanego leczenia RZS na funkcje nerek. W pracy nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji GFR z analizowanymi zmiennymi. Zatem wydaje się, że w patogenezie upośledzenia GFR udział analizowanych czynników nie był znaczący lub wystąpienie upośledzenia GFR może być zależne od innych czynników. Obecność proteinurii częściej występowała wśród płci męskiej, co być może wskazuje na wpływ płci na przebieg uszkodzenia nerek w RZS. Korelacja obecności proteinurii i obecności nadciśnienia tętniczego czy choroby niedokrwiennej serca wskazuje na istotną rolę, jaką odgrywa proteinuria w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych, co podkreślano także w innych badaniach [3, 4]. W badaniu prospektywnym (mediana obserwacji 42 miesiące) Koseki i wsp. [3], analizujący dane pacjentów z świeżo rozpoznanym RZS, stwierdzili wzrost kreatyniny u 5 % pacjentów, proteinurię u 7% pacjentów, hematurię u 13%, hematurię i proteinurię u 3,8% a jednoczesną hematurię i wzrost kreatyniny u 1,3%. Autorzy badania wskazywali na leki jako możliwą przyczynę proteinurii czy wzrostu kreatyniny. Odnośnie hematurii nie stwierdzono powiązania jej występowania z przyjmowanymi lekami, aczkolwiek obserwowano częstszy jej związek z wiekiem i nasileniem stanu zapalnego w RZS. Wśród objawów chorób nerek w RZS ważnym objawem jest obecność proteinurii. Donoszono, że mikroalbuminuria występowała u 27,7 % pacjentów z RZS (z wykluczeniem innych chorób wywołujących proteinurię jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, poprzednio stwierdzona choroba nerek) w stosunku do 7,8% w grupie kontrolnej [4]. Proteinuria może wystąpić jako bezpośredni efekt działania RZS na czynność nerek, jak i efekt działania stosowanych leków, bądź też być wynikiem działania obydwu wymienionych czynników. Również choroby współistniejące niezależnie od RZS lub wynikające z obecności RZS, a także związane z nimi leczenie, mogą sprzyjać wystąpieniu proteinurii. W analizowanym materiale własnym stwierdzono 2 przypadki z amyloidozą towarzyszącą RZS. Czas trwania RZS, a także obecność niewydolności nerek sprzyjają wystąpieniu wtórnej amyloidozy [5, 6]. Amyloidoza w badaniach Helin [5] była najczęściej stwierdzaną zmianą morfologiczną w badaniu nerek u pacjentów z RZS oraz zespołem nerczycowym. Zapalenie naczyń w przebiegu RZS było rzadko stwierdzane wśród pacjentów z RZS oraz proteinurią [7, 8]. Co ciekawe, w odniesieniu do stosowanych leków z grupy NLPZ wskazywano, że leki te rzadko powodują proteinurię [9, 10]. Warto także wspomnieć, że proteinuria izolowana, bądź związana z hematurią, może być przyczyną zwiększonej śmiertelnością wśród pacjentów z RZS [11, 12]. Prawdopodobnie tłumaczy to obecność amyloidozy [13, 14]. Ciekawym spostrzeżeniem poczynionym w badaniu jest obecność ujemnej korelacji między występowaniem proteinurii i hematurii. Być może istnieją odrębne patomechanizmy występowania proteinurii i hematurii wśród pacjentów z RZS. Hematuria może pojawić się wśród pacjentów z RZS stosunkowo często. Donoszono o częstości jej występowania od 4,8 % do 9% wśród pacjentów z RZS [15, 16]. Różnice te mogą zależeć od metodyki badania. W nowszych, prospektywnych badaniach wczesnego RZS trwającego poniżej roku, wskazano na jej obecność u 18% badanych pacjentów [17]. W odniesieniu do nawracającej izolowanej hematurii u pacjentów z RZS, najczęstszym wynikiem badania histologicznego nerki jest mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek [18, 19]. Nie znaleziono związku z izolowanej hematurii i stosowaniem leków z grupy LMPCh, NLPZ [20, 21] ani czasem trwania RZS [22]. Zauważono także, że hematuria częściej występowała u osób powyżej 50 roku życia [23]. W innym badaniu hematuria częściej występowała u osób powyżej 55 roku życia, ale dotyczyło to tylko mężczyzn [24]. W kolejnym z badań nie potwierdzono zwiększonej śmiertelności związanej z obecnością izolowanej hematurii u pacjentów z RZS [25]. W prospektywnym badaniu 102 osób z RZS (czas trwania RZS 9,5 ± 7,6 roku), wskazano, że niewydolność nerek występuje na poziomie 18,6% [26]. Niewydolność nerek definiowano jako poziom kreatyniny w osoczu powyżej 106 µmol/l u mężczyzn oraz 80 µmol/l wśród kobiet [26]. W innym prospektywnym badaniu, w grupie pacjentów z rozpoznanym wczesnym RZS (czas trwania RZS poniżej roku) podwyższony poziom kreatyniny w osoczu (>115 µmol/l u mężczyzn, >97 µmol/l u kobiet oraz wzrost kreatyniny powyżej 26 µmol/l w stosunku do wartości wyjściowej) był obserwowany wśród 6% pacjentów [27]. Wśród czynników sprzyjających wystąpieniu przewlekłej niewydolności nerek wymienia się zarówno leki jak i powikłania RZS. Cyklosporyna i NLPZ mogą powodować niewydolność nerek [28-30]. Preparaty złota czy D-penicylamina mogą indukować najczęściej łagodną i przejściową niewydolność nerek i są związane z błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek [31]. U osób z RZS może występować przewlekła niewydolność nerek i towarzyszyć nadciśnieniu tętniczemu czy obecności miażdżycy naczyń [32, 33]. Obecność podwyższonej wartości kreatyniny wśród pacjentów z wczesnym RZS może wiązać się ze stosowaniem takich leków jak LMPCh, diuretyki, NLPZ, inhibitory konwertazy angiotensyny [34]. W zaawansowanym RZS niewydolność nerek może być objawem amyloidozy nerek i najczęściej może jej towarzyszyć proteinuria [35]. Niewydolność nerek jest związana z czasem trwania RZS i zaawansowaniem choroby [36]. Izolowana niewydolność nerek może być związana z wiekiem, czy obecnością nadciśnienia tętniczego u pacjentów z RZS [37] i wydaje się być obciążona mniejszą śmiertelnością niż śmiertelność z powodu niewydolności nerek i innymi towarzyszącymi zmianami w obrębie nerek [38]. Najczęstsze choroby nerek, stwierdzane wśród pacjentów z RZS w badaniu histopatologicznym, to nefropatia błoniasta, wtórna amyloidoza, ogniskowa, mesangialna proliferacyjna gromerulopatia, waskulopatia Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 27 w przebiegu RZS oraz obecność nefropatii analgetycznej [39, 40]. W odniesieniu do częstości występowania chorób nerek w przebiegu RZS wskazuje się na dość szerokie granice częstości występowania tych chorób od 5 do 50% [41]. Wnioski Wśród pacjentów z RZS przeanalizowano korelację parametrów oceny funkcji nerek (GFR, kreatynina w osoczu obecność proteinurii, krwiomoczu) z wybranymi zmiennymi jak wiek, płeć, BMI, parametrami morfologii krwi (HGB, RBC, WBC, PLT), wartościami aminotransferaz (ASPAT, ALAT), stężeniem białka osocza oraz albumin osocza, obecnością czynnika reumatoidalnego we krwi w klasie IgM, parametrami stanu zapalnego (OB, CRP), parametrami oceny aktywności RZS (DAS28, VAS, okres RZS), wybranymi parametrami klinicznymi (czas trwania RZS, obecność nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, choroby niedokrwiennej serca, osteoporozy). Stwierdzono istotną statystycznie korelację stężenia kreatyniny we krwi z wartością masy ciała i z wartością wskaźnika BMI. Obecność proteinurii była istotnie statystycznie dodatnio skorelowana z płcią męską, z obecnością nadciśnienia tętniczego i z obecnością choroby niedokrwiennej serca oraz ujemnie skorelowana z obecnością krwinkomoczu. Obecności krwiomoczu istotnie statystycznie, ujemnie korelowała z obecnością białkomoczu. Piśmiennictwo 1. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358: 903-911. 2. Mutru D, Laakso M, Isomaki H, et al. Ten year mortality and causes of death in patients with rheumatiod arthritis. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290: 1797-9. 3. Koseki Y, Terai C, Moriguchi M et al. A prospective study of renal disease in patients with early rheumatoid arthritis Ann Rheum Disease 2001;60:327. 4. Pedersen LM, Nordin H, Svensson B et al. Microalbuminuria in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1995; 54: 189-192. 5. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT et al. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 242-247. 6. Nakano M, Ueno M, Nishi S et al. Analysis of renal pathology and drug history in 158 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Clin Nephrol 1998; 50: 154-160. 7. Helin 1995, op. cit. 8. Niederstadt C, Happ T, Tatsis E et al. Gromerular and tubular proteinuria as markers of nefropathy in rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 28-33. 9. Pedersen 1995, o. cit. 10. Koseki 2001, op. cit. 11. Jacobsson LT, Knowler WC, Pillemer S et al. Rheumatoid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum 1993; 36: 1045-1053. 12. Sihnonen S, Korpela M, Mustonen J et al. Renal disease as a predictor of increased mortality among patients with rheumatoid arthritis Nephron Clin Pract 2004; 96: c107-114. 13. Korpela M. Rheumatoid arthritis and kidneys. A cross-sectional study on prevalence, clinical significance and risk of renal and urinary tract disease in patients with rheumatoid arthritis. Publications of the Social Insurance institution ML:122, Helsinki, 1993. 14. Sivhonen 2004, op. cit. 15. Richards IM, Fraser SM, Capell HA et al. A survey of renal function in outpatients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1988; 7: 267-271. 16. Korpela M, Mustonen J, Heikkinen A et al. Isolated microscopic hematuria in patients with rheumatoid arthritis compared with age and sex controls. A population based study. J Rheumatol 1995; 22: 427-431. 17. Koseki 2001, op. cit. 18. Cantagrel A, Pourrat J, Fournie B et al. Renal involvment in rheumatoid polyarthritis. Rev Rhum Mal Osteoartic1990; 57: 303-307. 19. Korpela 1995, op. cit. 20. Korpela 1995, op. cit. 21. Koseki 2001, op. cit. 22. Korpela 1995, op. cit. 23. Koseki 2001, op. cit. 24. Korpela 1993, op. cit. 25. Sihvonen 2004, op. cit. 26. Karie S, GandjbakhchF, Janus N et al. Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: The MATRIX study. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 350-354. 27. Koseki 2001, op. cit. 28. Blackhear JL, Napier JS, Davidman M et al. Renal complications of nonsteroidal anti-inflamatory drugs: identyfication and monitoring of these at risk. Semin Arthritis Rheum 1985; 14: 163-175. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 28 29. Dijkmans BA, van Rijthoven AW, Goei The HS et al. Effect of cyclosporin on serum creatinine in patients with rheumatoid arthritis Eur J Clin Pharmacol 1987; 31: 541-545. 30. Weinblat ME, Coblyn JS, Fraser PA et al. Cyclosporin A treatment of refractory rheumatoid arthritis . Arthritis Rheum. 1987; 30: 11-17. 31. Gold and D-penicillamine induced renal gromerular disease. In The Kidney in Rheumatic Disease 1982, pp. 246-266. Eds. PA Bacon and NM Handler , Butterworths, London. 32. Korpela 2003, op. cit. 33. Lamb EJ, O`Riordan SE, delaney MP. Kidney function in older people: pathology, assessment and management. Clin Chim Acta 2003; 334: 25-40. 34. Koseki 2001, op. cit. 35. Boers M, Croonen AM, Dijkmans BA et al. Renal findings in rheumatoid arthritis: clinical aspects of 132 necropsies. Ann Rheum Dis 1987; 46: 658-663. 36. Sorensen AWS. The Kidney function in patients with rheumatoid arthritis in relation to the commencement of the disease Acta Rheum Scand 1964; 10: 11-28. 37. Korpela 1993, op. cit. 38. Sihvonen, 2004, op. cit. 39. Helin HJ 1995, op. cit. . 40. Nakano 1998, op. cit. 41. Karstila K; Korpela M; Sihvonen S et al. Prognosis of clinical renal disease and incidence of new renal findings in patients with rheumatoid arthritis: follow-up of a population-based study. Clin Rheumatol 2007 Dec;26(12):2089-95. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 29 P R A C E O R Y G I N A L N E SIŁA PRZECIW ZŁAMANIOM Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 30 P P R R A A CC E E OP RO Y G G L I Ą N D A O L WN E E Obrazowanie zmian stawowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów Imaging of joints in rheumatoid arthritis Magdalena Matryba, Małgorzata Wisłowska Streszczenie Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła immunologicznie zależna, zapalna, układowa choroba tkanki łącznej, charakteryzująca się niespecyficznym zapaleniem symetrycznych stawów i występowaniem zmian pozastawowych, prowadząca do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci. Wczesne rozpoczęcie leczenia może ograniczać postęp choroby, a nawet ją całkowicie zahamować, dlatego skuteczna diagnostyka chorych powinna mieć charakter priorytetowy. Celem pracy było przedstawienie badań obrazowych wykorzystywanych w ocenie zmian strukturalnych stawów w tej chorobie. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, badania obrazowe, diagnostyka ABSTRACT Rheumatoid arthritis is a chronic, inflammatory, systemic connective tissue disease of autoimmunity etiology, characterizing non-specific, symmetric joints inflammation and presence of non-articular changes, leads to disablement, invalidism and premature death. Early treatment may reduce progress of disease and sometimes stop it, so effective diagnostics should be a priority. The aim of the study was the presentation of using different imaging methods in evaluation of structural damages of joints identified in this illness. Key words: rheumatoid arthritis, imaging, diagnostics Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 31 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 31-41 Otrzymano 16 czerwca 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] P R A C E O R Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła immunologicznie zależna, zapalna, układowa choroba tkanki łącznej, charakteryzująca się niespecyficznym zapaleniem symetrycznych stawów, występowaniem zmian pozastawowych i objawów układowych, prowadząca do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci. Jako jednostka chorobowa została po raz pierwszy opisana przez Garroda w 1859 r. W patogenezie choroby udział mają czynniki genetyczne, w tym obecność antygenów MHC klasy II, głównie HLA-DRB1, środowiskowe (np. zakażenia wirusowe, mykoplazmatyczne i bakteryjne) i immunologiczne. W początkowych stadiach choroby dochodzi do obrzęku tkanek i gromadzenia złogów włóknika, a następnie do przerostu komórek błony maziowej, nacieków komórek jednojądrowych takich jak limfocyty B i T, makrofagi, plazmocyty. W dalszych etapach, na skutek rozplemu komórek śródbłonka, ma miejsce rozbudowa sieci naczyniowej. Charakterystyczne dla RZS jest powstawanie inwazyjnej tkanki synowialnej, tak zwanej łuszczki (pannus), która bierze udział w niszczeniu chrząstki i tworzeniu nadżerek stawowych. Pochodzenie komórek ją tworzących nie jest dokładnie poznane, choć przypuszcza się, iż ich źródłem mogą być synowiocyty typu B, podobne do fibroblastów. W surowicy ok. 80 % chorych na RZS obecny jest czynnik reumatoidalny, czyli autoprzeciwciało skierowane przeciwko domenom CH2 i CH3 regionu Fc immunoglobuliny G, choć we wczesnym okresie choroby odsetek osób seronegatywnych może być znacznie większy. Wysokie stężenie czynnika reumatoidalnego IgM koreluje z szybką destrukcją stawów i wystąpieniem zmian pozastawowych. U 33 % chorych z seronegatywną postacią RZS, serologicznym markerem choroby są autoprzeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (tzw. anty-CCP). Przeciwciała te swoiście reagują z determinantami antygenowymi zawierającymi cytrulinę powstałą w wyniku potranslacyjnej modyfikacji reszt argininy przez dezaminazę peptydyloargininową obecną w makrofagach i granulocytach. Oznaczenia ich miana dokonuje się w surowicy metodą ELISA, ich czułość w rozpoznawaniu RZS wynosi 98%, a swoistość 98%. Ich obecność wiążę się z tendencją do powstawania nadżerek. Szacuje się, iż choroba ta dotyka ok. 0,3-1,5 % ogółu populacji, jej szczyt zachorowania przypada na 4 i 5 dekadę życia, a stosunek zachorowalności kobiet do mężczyzn wynosi 3:1. U 55-65 % pacjentów choroba rozwija się podstępnie, w ciągu kilku tygodni, u kolejnych 15-20 % w okresie kilkunastu dni z nasilonymi objawami ogólnoustrojowymi, w 10-15 % przypadków objawy występują nagle w ciągu kilku dni, często z niesymetrycznym zajęciem stawów. Nietypowy początek choroby charakteryzuje się zapaleniem jednego stawu lub rzadziej krótkotrwałym zapaleniem stawów, często wędrującym. Rozpoznanie RZS ustala się na podstawie spełnienia przynajmniej 4 kryteriów klinicznych opracowanych przez ACR (American Collage of Rheumatology) i zdefiniowanych w 1987r. Kryteria od 1 do 4 muszą być spełnione, co najmniej przed 6 tygodni. Y G I N A L N E Tabela I. Kryteria klasyfikacyjne RZS (wg ACR, 1987r) Table I. Diagnostic criteria for classification of rheumatoid arthritis (by ACR, 1987r) Kryteria Definicja Sztywność poranna Sztywność poranna w stawach i wokół nich, utrzymująca się, co najmniej 1 godzinę do wystąpienia znaczącej poprawy. Zapalenie trzech lub więcej stawów Jednoczesny obrzęk lub wysięk trzech stawów, stwierdzony przez lekarza. (14 możliwych stawów po stronie prawej lub lewej to PIP, MCP, nadgarstkowe, łokciowe, kolanowe, skokowe i MTP). Obecność tylko kostnego pogrubienia stawu nie spełnia kryterium. Zapalenie stawów ręki Zapalenie, co najmniej jednego stawu (dotyczy stawu nadgarstkowego, MCP i PIP). Symetryczne zapalenie stawów Jednoczesność i jednoimienność obustronnych zmian zapalnych. Obustronne zapalenie MCP, PIP, MTP spełnia kryterium bez zachowania absolutnej symetryczności. Guzki reumatoidalne Stwierdzone przez lekarza nad wyniosłościami kostnymi po stronie wyprostnej lub w okolicach stawów. Obecność czynnika reumatoidalnego Wykrywana metodami, których odsetek dodatnich wyników kontroli nie przekracza 5 %. Zmiany radiologiczne Dotyczą obecności nadżerek i osteoporozy okołostawowej zajętych stawów w przedniotylnym radiogramie ręki lub nadgarstka (obecność tylko osteoporozy jest wykluczeniem) Głównym objawem RZS jest ból i obrzęk symetrycznych stawów rąk i stóp, rzadziej dużych stawów, czemu towarzyszy uczucie sztywności porannej o różnym czasie trwania, zwykle >1 godziny, wywołane gromadzeniem się płynu obrzękowego podczas snu w zmienionych zapalnie tkankach. Nad stawami mogą tworzyć się guzki reumatoidalne. U części chorych występują także stany podgorączkowe, bóle mięśni, uczucie zmęczenia, brak łaknienia, utrata masy ciała. W typowym przebiegu choroby stawy nadgarstkowe, międzypaliczkowe bliższe, śródręczno-paliczkowe i śródstopno-paliczkowe, kolanowe są zajęte we wczesnym okresie, a stawy kończyn górnych są znacznie częściej zajęte niż stawy kończyn dolnych. Zapaleniu stawów towarzyszą zapalenie pochewek ścięgnistych i kaletek maziowych oraz zmiany w ścięgnach i więzadłach, co prowadzi do uszkodzenia pozastawowego aparatu ruchu. Zajęciu stawów rąk towarzyszą zaniki mięśni międzykostnych i glistowatych, poza tym stwierdza się rumień dłoniowy w okolicy kłębu kciuka i kłębika u nasady piątego palca. Typową i najczęściej występującą deformacją jest odchylenie łokciowe palców rąk, często dochodzi także do podwichnięcia dłoniowego paliczków, przykurczy zgięciowych i przeprostów w stawach międzypaliczkowych bliższych, u 5% chorych na skutek resorbcji chrząstki i kości paliczki placów ulegają znacznemu skróceniu. Zmiany w stawach nadgarstka mogą prowadzić do powstania zespołu kanału nadgarstka z objawami ucisku na nerw pośrodkowy. W przypadku uszkodzenia nerwu łokciowego dochodzi do zaniku mięśni kłębika. Czasami występuje zaczerwienie ręki po stronie dłoniowej oraz objaw Raynauda. Zaawansowane uszkodzenia prowadzą do usztywnienia nadgarstka. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 32 P R A C E O R Zapalenie stawów stóp, głównie stawów śródstopno-paliczkowych, jest bardzo często wczesnym objawem choroby, a deformacje palców stóp bywają podobne, jak w przypadku rąk. Podwichnięcia w stawach śródstopno-paliczkowych mogą prowadzić do martwicy główek kości śródstopia. Zajęcie stawów barkowych bywa wczesnym objawem RZS, przebiega z zapaleniem błony maziowej stawu panewkowo-ramiennego, kruczoramiennego i barkowo-obojczykowego, a także zapaleniem kaletek, stożka rotatorów, okolicznych mięśni i ścięgien. Głównym objawem jest bolesne ograniczenie ruchomości barku, a w przypadku uszkodzenia stożka rotatorów dochodzi do podwichnięcia w stawie. Stawy łokciowe zajęte są u 50-60 % chorych, często ulegają przykurczowi, rzadziej występują objawy ich niestabilności. Zapalenie stawów kolanowych jest częstym powodem unieruchomienia chorego. Wczesnym objawem zajęcia tych stawów jest ograniczenie wyprostu z tendencją do przykurczu zgięciowego, a także zaniki mięśni czworogłowych uda. Uszkodzenie więzadeł obocznych powoduje niestabilność stawów, ich szpotawość lub koślawość. W stawach kolanowych dochodzić może do gromadzenia się znacznej ilości wysięku, jak również do obrzęku i przerostu kaletki podkolanowej. Płyn stawowy może zbierać się w kaletce maziowej mięśnia półścięgnistego lub w łączącej się z jamą stawową przepuklinie tylnej ściany torebki stawowej, tworząc torbiel tzw. cystę Bakera. Powiększająca się cysta powoduje wzrost ciśnienia w dole podkolanowym i ucisk otaczających tkanek, a w razie jej pęknięcia dochodzi do bolesnego obrzęku podudzia z przykurczem w stawie kolanowym. Stawy skokowe zajęte są najczęściej w ciężkiej postaci RZS. Na skutek uszkodzenia aparatu więzadłowego stawu dochodzi do jego niestabilności i ustawienia stopy w odwróceniu. Zajęciu stawów towarzyszyć może zapalenie mięśni strzałkowych i ścięgna Achillesa z możliwością jego zerwania. Zajęcie stawów biodrowych następuje w późniejszym etapie choroby, objawia się bólem w okolicy pachwinowej i narastającymi trudnościami w chodzeniu. Wczesnym objawem zapalenia stawu jest ograniczenie ruchomości, głównie rotacji wewnętrznej. Obecność wysięku wiąże się z nasileniem bólu i ustawieniem kończyny w zgięciu i rotacji zewnętrznej. W coxitis reumatoidea często występuje wgłobienie głowy kości udowej w kierunku panewki (protrusio acetabuli) i dążenie głowy w głąb miednicy. Głowa nierzadko ulega martwicy aseptycznej, zwłaszcza u chorych leczonych przewlekle glikokortykosteriodami. RZS nawet we wczesnym okresie może przebiegać z zajęciem stawów kręgosłupa, zwłaszcza odcinka szyjnego, powodując dolegliwości bólowe i ograniczenie jego ruchomości. Zmiany mogą obejmować więzadło poprzeczne kręgu szczytowego, trzony i wyrostki kolczyste kręgów, stawy międzykręgowe, unkowertebralne i krążkowo-kręgowe prowadząc do podwichnięć, mikrozłamań, destrukcji chrząstki krążka międzykręgowego i jego wypadnięcia. Najgroźniejszym następstwem zmian Y G I N A L N E w kręgosłupie jest podwichnięcie w stawie szczytowo-obrotowym, które na wskutek ucisku na rdzeń kręgowy może prowadzić do porażeń, a nawet nagłej śmierci. U ok. 55% chorych na RZS zajęte są stawy skroniowo-żuchwowe. Występują wówczas bóle w okolicy stawów, trudności w otwieraniu ust i jedzeniu. W przebiegu RZS zajęte mogą być także inne stawy: pierścienno-nalewkowe, mostkowo-obojczykowe. Badania radiologiczne Podstawowym badaniem obrazowym w diagnostyce RZS pozostaje tradycyjna radiografia. Klasyczne zdjęcia są wykonywane, w co najmniej dwóch prostopadłych do siebie płaszczyznach, niekiedy przydatne są także badania czynnościowe wykonywane w ustawieniach krańcowych – maksymalnym zgięciu i wyproście. Duże znaczenie mają zdjęcia porównawcze, czyli rentgenogramy dwóch symetrycznych okolic ciała wykonane na tej samej błonie RTG, a więc podlegające identycznym warunkom ekspozycji i obróbki cieniowej. Badanie radiologiczne odzwierciedla przebieg choroby, choć bywają sytuację, gdy u chorego z dużym natężeniem procesu zapalnego nie obserwuje się istotnych zmian i odwrotnie. Z reguły wykazanie, iż doszło do zahamowania lub zwolnienia progresji zmian radiologicznych, oznacza, iż aktywność choroby między kolejnymi badaniami RTG była minimalna. Progresja zmian widocznych w badaniu RTG nie jest obarczona dużą zmiennością i może służyć jako ważny parametr w ocenie skuteczności leków modyfikujących przebieg choroby [1]. W badaniu RTG u chorych z RZS można stwierdzić obrzęk przystawowych tkanek miękkich spowodowany zapaleniem małych naczyń błony maziowej i przylegających struktur miękkich, szczególnie widoczny w otoczeniu stawów rąk i stóp, obecność osteoporozy okołostawowej wywołaną miejscowym przekrwieniem kości oraz nasiloną resorbcją kostną na tle zapalnym, zwężenie szerokości szpary stawowej spowodowane zniszczeniem chrząstki stawowej. Typowe dla RZS jest występowanie zmian destrukcyjnych powstałych w wyniku rozrastania się ziarniny zapalnej (tzw. łuszczki, pannus) w obrębie błony maziowej i w przestrzeniach międzybeleczkowych kości gąbczastej nasad. Początkowo, ma ono miejsce w podchrzęstnej warstwie kości beleczkowej w postaci geod zapalnych, a następnie prowadzi do powstawania nadżerek stawowych. Nadżerki powstają w pierwszej kolejności w obrębie torebki stawowej na powierzchni kości pozbawionej chrząstki stawowej jako tzw. nadżerki brzeżne. Na skutek ich stopniowego powiększania się dochodzi do niszczenia kości tworzących nasady. Uszkodzenie powierzchni stawowych doprowadza do ich całkowitego zarośnięcia, powstawania zrostów kostnych lub włóknistych (tzw. ankylozy) ze zniesieniem ruchomości stawów – ma to miejsce szczególnie w stawach palców i nadgarstków. W obrazach RTG widoczne są również inne rodzaje deformacji stawów – odchylenie łokciowe w stawach śródręcznopaliczkowych i boczne w stawach śródstopno-pa- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 33 P R A C E O R liczkowych, podwichnięcia, przykurcze w stawach powstałe na skutek uszkodzenia aparatu torebkowo-więzadłowego i przyczepów mięśni, koślawość stawów kolanowych będącą przejawem zniszczenia bocznej części chrząstki stawowej. Poza tym, w RZS stwierdza się osteolizę fragmentów kostnych – najczęściej dotyczy ona paliczków rąk i stóp, ale może także dotyczyć końca barkowego obojczyka, końca dalszego kości promieniowej, łokciowej i wyrostków kolczystych kręgów szyjnych. Na zdjęciu bocznym kości piętowych widoczny może być nieregularny i nieostry obrys tylnej części guza piętowego związany z zapaleniem kaletki ścięgna Achillesa. W przypadku podwichnięcia w stawie szczytowo-obrotowym na zdjęciu RTG w projekcji bocznej przy zgięciu głowy stwierdza się zwiększoną (> 3mm) odległość miedzy zębem obrotnika a łukiem kręgu szczytowego. W codziennej praktyce klinicznej nasilenie zmian destrukcyjnych w stawach określane jest według kryteriów Steinbrockera. Tabela II. Kryteria oceny zmian destrukcyjnych w RZS wg Steinbrockera Table II. Criteria of destructive changes in rheumatoid arthritis by Steinbrocker Okres I (wczesny) Zgrubienie części miękkich okołostawowych, osteoporoza okołostawowa. Okres II (umiarkowany) Zwężenie szpar stawowych, podchrzęstne uszkodzenie kości (geody), osteoporoza, zmiany w tkankach miękkich (guzki, zapalenie pochewek ścięgnistych). Okres III (zaawansowany) Liczne nadżerki powierzchni stawowych, osteoporoza, zniekształcenia stawów (podwichnięcia, ulnaryzacja, przeprost), zaniki mięśni, zmiany w tkankach miękkich ( guzki, zapalenie pochewek ścięgnistych). Okres IV (końcowy) Zrost włóknisty lub kostny stawów, ponadto zmiany jak w okresie III. Dla dokładnej oceny progresji zmian stawowych stosowana jest zmodyfikowana metoda Sharpa oraz metoda Larsena-Dale’a. W metodzie Sharpa określa się liczbę nadżerek i stopień zwężenia szpary stawowej w stawach rąk, nadgarstków i stóp. Nadżerki w stawach rąk oceniane są w skali od 0 do 5, zaś w stawach stóp od 0 do 10, a zwężenie szpary stawowej w skali od 0 do 4. Maksymalny wynik odnoszący się do występowania nadżerek u jednego pacjenta wynosi 280 (ręce – 160, stopy – 120), a maksymalny wynik dla zwężenia – 168 (ręce – 120, stopy –48). Maksymalny całkowity wynik w tej metodzie wynosi 448. Metoda Larsena-Dale’a opiera się na zestawie filmów referencyjnych, na podstawie których zaawansowanie zmian oceniane jest w skali 5-stopniowej w 32 stawach rąk, nadgarstków i stóp. Stopień zaawansowania zmian odpowiada liczbie punktów, w tym punkty dla nadgarstka są mnożone przez 5, a całkowita punktacja Larsen Score (LS) obliczana jest przez zsumowanie punktów uzyskanych przez poszczególne stawy. Maksymalna ocena (wskaźnik Larsena-Dale) dla pacjenta wynosi 200. Radiologiczna progresja wyrażona za pomocą jednej z powyższych metod, oceniających stawy rąk i stóp, odzwierciedla również pośrednio progresję zmian w dużych stawach u chorych ze zdefiniowaną postacią RZS. Metody te nie znajdują jednak wiarygodnego zastosowania u chorych na wczesne zapalenie stawów, gdzie może dojść do Y G I N A L N E zajęcia stawów innych niż te oceniane, u których obecność nadżerek rąk i stóp w pierwszym badaniu radiologicznym występuje u zaledwie ok. 15 % [1]. Szacuje się, iż prawdopodobnie 70 % chorych, u których nie rozpoznano od razu RZS, a którym postawiono wstępne rozpoznanie niezróżnicowanego zapalenia stawów, nie wykazuje znacznej progresji zmian radiologicznych ani skłonności do pojawienia się nadżerek [2]. Tabela III. Kryteria oceny zmian stawowych wg Larsena-Dale'a Table III. Criteria of arthral changes by Larsena-Dale'a Stopień 0 Prawidłowy obraz stawu. Stopień 1 Zmiany niewielkie: okołostawowy obrzęk tkanek miękkich, przystawowa osteoporoza, niewielkie zwężenie szpary stawowej. Stopień 2 Zmiany wczesne: nadżerki i zwężenie szpar stawowych. Stopień 3 Średnie zmiany destrukcyjne: nadżerki i zwężenie szpar stawowych. Stopień 4 Duże zmiany destrukcyjne: znaczne zniszczenie powierzchni stawowych. Stopień 5 Znacznego stopnia deformacja stawów. Nasilenie zmian radiologicznych koreluje z aktywnością choroby. Progresja zmian radiologicznych ma linearny przebieg. Najszybszy rozwój nadżerek występuje w pierwszych 2 latach choroby. Wykazano, iż w ciągu pierwszych 12 miesięcy od wystąpienia objawów klinicznych RZS częstość występowania nadżerek wzrasta do 28% [3]. Obliczono, iż średni roczny przyrost maksymalnego uszkodzenia stawu, czyli osiągnięcia maksymalnej liczby nadżerek i stopnia zwężenia szpary stawowej wynosi 1,9%. W ciągu pierwszych 2 lat średni wskaźnik Larsena waha się w granicach 8-17% maksymalnego możliwego uszkodzenia. Po 5 latach u około 14 % chorych stwierdza się maksymalne zmiany oceniane metodą Sharpa, zaś po 20 latach aż u 43% pacjentów [1]. Postęp zmian radiologicznych w stawach wykazuje znaczącą korelację z upośledzeniem ich funkcji. Ultrasonografia Badanie ultrasonograficzne (USG) to inna wartościowa metoda oceny struktur stawów, w tym tkanek miękkich układu ruchu, której wyniki zmieniają się w zależności od aktywności i czasu trwania RZS. W technice obrazowania tą metodą wykorzystuje się część odbitą fali ultradźwiękowej o częstotliwości powyżej 20 000 Hz (20 kHz), w medycynie wystarczy najczęściej 2-20 MHz, tzw. powracające echo, które analizowane jest pod kątem położenia i intensywności. Zaletami badania ultrasonograficznego są: • nieinwazyjność, brak szkodliwości i uciążliwości dla chorego, • możliwość badania w dowolnym miejscu przy łóżku pacjenta, • szeroka dostępność i stosunkowo niski koszt, • duża rozdzielczość przestrzenna i kontrastowa obrazu, • uzyskiwanie obrazu w czasie rzeczywistym, ruchomego, z możliwością badania podczas Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 34 P R A C E O R Y G I N A L N E Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 35 ruchów biernych lub czynnych, wykonania nakłucia pod kontrolą obrazu, • możliwość dokładnego oznaczenia miejsca występowania dolegliwości na uzyskanym obrazie , • powtarzalność, w tym możliwość monitorowania odpowiedzi na leczenie [48]. Badanie USG umożliwia uwidocznienie i różnicowanie zmian pourazowych (przerwanie mięśnia, ścięgna, więzadeł), przeciążeniowych (w przyczepach mięśni, ścięgien, więzadeł) i zapalnych, w tym ostrych i przewlekłych. Dzięki USG można również ocenić morfologię i punkt wyjścia guzów w obrębie tkanek miękkich, uwidocznić malformacje naczyniowe, obecność ciał obcych lub szczelin złamania, nawarstwień okostnej, wyrośli chrzęstno-kostnych, zmian zwyrodnieniowo-wytwórczych, zniekształceń zarysów kostnych. Ultrasonografia pozwala na wcześniejsze niż tradycyjna radiografia wykrycie nadżerek, co wynika z możliwości jednoczasowej oceny zarysów warstwy korowej kości tworzących stawy w wielu płaszczyznach, także podczas badania dynamicznego stawów w trakcie ich biernego zgięcia i prostowania. W prawidłowych warunkach zarysy kości są gładkie, pokryte na powierzchniach stawowych warstwą bezechową chrząstki. U chorych z aktywnym procesem zapalnym powierzchnie stawowe stają się nieregularne, nierówne i zatarte, a nadżerki są widoczne jako różnej rozległości i głębokości ubytki w konturze kości, które w okresie nasilonego zapalenia w przebiegu RZS wypełnia hipoechogeniczna masa łuszczki, często z widocznymi naczyniami wnikającymi w kość. Oceniono, iż badanie USG stawów rąk pozwala na wykrycie 1,4 razy większej liczby nadżerek niż klasyczne zdjęcie RTG – w obserwacji z udziałem 126 chorych z wczesnym zapaleniem stawów RTG wykazywało nadżerki u 26 % chorych, USG u 36,8%, a dzięki połączeniu obu metod ujawniano je u 45,6% pacjentów [5]. W innym badaniu stwierdzono, iż dzięki USG można wykryć nawet 3,5 raza więcej nadżerek w stawach śródręczno-paliczkowych (MCP) niż w badaniu radiologicznym [6]. Według Weidekamma i wsp. w stawach nadgarstkowych, MCP i międzypaliczkowych bliższych (PIP) zmiany nadżerkowe były ujawniane 2 razy częściej niż w badaniu CT [7]. Prawidłowa błona maziowa jest niewidoczna w badaniu USG, a większość chorób reumatycznych zaburza jej prawidłowe funkcjonowanie. Badanie USG umożliwia wykrycie zmian zapalnych w strukturach zawierających błonę maziową (torebki i kaletki stawowe, pochewki ścięgniste), co przeważnie ujawnia jej różnego stopnia przerost z obecnością hipoechogenicznych ognisk tkankowych oraz wysięku, a także pozwala na ocenę mięśni i więzadeł. Badania przeprowadzone na większej liczbie stawów zarówno objawowych, jak i bezobjawowych, wykazały, iż USG wykrywa synovitis w 79% obrzękniętych, w 33% jedynie bolesnych i w 13% prawidłowych klinicznie stawów [8]. W RZS najwcześniej widoczna jest zmieniona zapalnie błona maziowa stawów śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych i śródstopno-palicz- kowych, a u dzieci również dużych stawów, w tym najczęściej kolanowych. W przypadku zapalenia pochewek ścięgnistych, poza uwidocznieniem ich pogrubienia i stopnia unaczynienia, można ocenić ruchomość ścięgien oraz stopień ich uszkodzenia. Z powodu zrostów z pochewką lub jej zaciskającego zapalenia przesuwalność ścięgna jest ograniczona. Zmiany w ścięgnach przejawiają się ich poszerzeniem lub ścieńczeniem, niejednorodną budową, utratą włóknistej architektury, występowaniem torbieli, naderwaniem lub całkowitym przerwaniem ciągłości, towarzyszyć im może wzmożony przepływ naczyniowy związany z wrastaniem naczyń błony maziowej w ich strukturę. Dzięki USG można odróżnić przestrzenie płynowe (wysięk) od przerostu błony maziowej, co pozwala na wykonanie celowanych punkcji diagnostyczno-leczniczych stawów, podczas których można dokonać ewakuacji płynu, podać dostawowo glikokortykosteroid. Pod kontrolą USG można również wykonywać biopsję łuszczki stawowej i nadżerek stawowych [9]. Obraz ultrasonograficzny zmian zapalnych jest nieswoisty w odniesieniu do przyczyny zapalenia. Badanie przepływu naczyniowego w błonie maziowej stawów przy użyciu tzw. Dopplera mocy (PD – Power Doppler) umożliwia ocenę angiogenezy w zapalnie zmienionych stawach i koreluje z aktywnością procesu zapalnego. U chorych z RZS przerost błony maziowej z obecnym sygnałem power Doppler umożliwia wykrycie aktywnego zapalenia w okresie klinicznej remisji i jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym zwiększającym ryzyko zaostrzenia choroby [10, 11]. Wykazano związek pomiędzy liczbą naczyń w badaniu histopatologicznym a ich liczbą widoczną w badaniu metodą Dopplera mocy. Czułość metody PD zwiększa się przy użyciu kontrastu podawanego dożylnie, który wzmaga intensywność sygnałów. Wyniki takiego badania są porównywalne z wynikami uzyskiwanymi metodą MRI. Badanie z opcją PD ma jednak pewne ograniczenia, mimo, iż jest bardzo czułe, to nie pozwala na określenie kierunku przepływów płynów i ich prędkości, co w przypadku znacznego przekrwienia zdecydowanie utrudnia identyfikację naczyń krwionośnych. Wymaga również dużej współpracy ze strony pacjenta, ponieważ wszelkie ruchy ciała mają duży wpływ na uzyskiwany obraz. Z racji powyższych czynników dla pełnej oceny przepływu naczyniowego w zmienionej zapalnie błonie maziowej wykorzystuje się opcję power color Doppler ( PCD). Unaczynienie błony maziowej w technice kolorowego dopplera jest oceniane na podstawie: 1. stosunku liczby kolorowych pikseli do całkowitej liczby pikseli w wybranym obszarze błony maziowej, 2. indeksu oporu naczyniowego [ = (szczytowa prędkość skurczowa – końcowa prędkość rozkurczowa) / szczytowa prędkość skurczowa]. Mała wartość tego indeksu koreluje z niskim oporem obwodowym, co wskazuje na zwiększoną perfuzję naczyniową i jednocześnie aktywność choroby. Wykazano, iż poprawa w parametrach klinicznych koreluje ze zmniejszeniem liczby kolorowych Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 36 nerwu, powyżej miejsca ucisku. W obrazie USG widoczne jest odcinkowe pogrubienie z obniżeniem echogeniczności i zatarciem struktury nerwu, można również stwierdzić objawy jego ucisku (spłaszczenie nerwu). W diagnostyce reumatologicznej ocena zespołów uciskowych dotyczy najczęściej nerwu pośrodkowego w kanale nadgarstka, badanie USG odgrywa także dużą role w rozpoznawaniu uszkodzeń nerwu łokciowego. Tabela IV. Ocena aktywności zapalenia błony maziowej w PCD Table IV. Evaluation of activity of synovitis in PCD Stopień Widoczne zmiany 0 Obraz prawidłowy- brak sygnału PCD. 1 Niewielkie przekrwienie błony maziowej – sygnał PCD obejmuje mniej niż 25 % błony maziowej. 2 Umiarkowane przekrwienie -sygnał PCD obejmuje ponad 25%, ale mniej niż 50 % błony maziowej. 3 Znaczne przekrwienie- sygnał PCD obejmuje ponad 50 % błony maziowej. pikseli w wybranym obszarze oraz zwiększeniem indeksu oporu naczyniowego [12]. W praktyce klinicznej najczęściej stosuje się prostą, trzystopniową skalę aktywności zapalenia błony maziowej: • mała aktywność – obecne pojedyncze naczynia, trudno widoczne w pogrubiałej błonie maziowej w stawie, torebce maziowej, pochewkach ścięgnistych, kaletkach, • średnia aktywność – liczniejsze naczynia, szybciej i łatwiej uwidaczniane w pogrubiałej błonie maziowej, • duża aktywność – bardzo liczne naczynia, tworzące konglomeraty, zwykle agresywnie wnikające w chrząstkę i kość, najczęściej w bardzo przerośniętej, hipoechogenicznej błonie maziowej. Badanie USG umożliwia także uwidocznienie zmian strukturalnych w nerwach, takiich jak ich uszkodzenia pourazowe, obecność guzów, objawy w przebiegu zespołów uciskowych, w tym ustalenie przyczyny wtórnego zespołu w przypadku zapalenia pochewek ścięgnistych, obecności torbieli galaretowatej lub tłuszczaka. Wczesnym objawem, sugerującym zespół uciskowy jest odcinkowy obrzęk Mezonans magnetyczny Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) umożliwia dokładną ocenę tkanek miękkich i kości oraz wielopłaszczyznowe obrazowanie struktur zlokalizowanych w głębi ciała, trudnych do zbadania przedmiotowego takich jak stawy szczytowo-potyliczne i szczytowo-obrotowe oraz zmian pozastawowych – dotyczących głównie układu nerwowego, naczyń, powięzi i mięśni. Z uwagi na swoje bezpieczeństwo związane z brakiem obciążenia organizmu szkodliwym promieniowaniem badanie może być powtarzane wielokrotnie. Potencjalna szkodliwość badania, a tym samym przeciwwskazanie do jego wykonania może jedynie wynikać z obecności w ciele lub otoczeniu badanej osoby części metalowych takich jak np: rozrusznik serca, nieusuwalny neurostymulator, ferromagnetyczny klips naczyniowy, metalowy lub elektroniczny implant uszny, podskórne aparaty słuchowe, metalowy odłamek w oku lub w innej kluczowej części ciała. Do badania narządu ruchu należy wykorzystywać aparaty co najmniej 1,5 T, ponieważ im wyższe natężenie pola magnetycznego, tym wyższa rozdzielczość uzyskanych obrazów. W diagnostyce RZS stosuje się także tzw. badanie MRI niskiego pola (low field), które jest ograniczone do oceny Tabela V. Obraz USG błony maziowej w zależności od przyczyny, aktywności i czasu trwania zapalenia [4] Table V. Synovium in USD examination according to etiology, activity and duration of inflammation [4] Czas trwania choroby Obraz USG Unaczynienie- aktywność zapalenia Rodzaj patologii Odczyn zapalny, przeciążeniowy Obecny płyn, bez lub z niewielkim obrzękiem błony maziowej. Zwykle brak naczyń. Uraz, przeciążenie, wczesny okres nietypowego zapalenia, zwyrodnienia stawu. Wczesne zmiany, mała aktywność Obecny płyn w stawie, Iº- mała aktywność, pojedyncze, pochewkach, kaletkach, trudne do uwidocznienia hipoechogeniczna, pogrubiała naczynia w błonie maziowej, błona maziowa. w stawie, w zarysie kości. RZS, inne zapalenia, długo trwające przeciążenie, stan po dużym urazie z krwiakiem, zwyrodnienia stawu. Płyn w ilości od dużej do małej, duży przerost, Większa aktywność obrzęk błony maziowej, jej w początkowym okresie, duża hipoechogeniczność późniejsze zmiany w aktywnym zapaleniu lub niejednorodna echogeniczność z włóknistymi zmianami. IIº- średnia aktywność, liczniejsze naczynia, szybciej i łatwiej uwidaczniane w pogrubiałej błonie maziowej. RZS i inne zapalenia stawu. Duża aktywność w różnych okresach zapalenia Płyn w ilości od dużej do małej, bardzo duży przerost, obrzęk błony maziowej, jej bardzo duża hipoechogeniczność w aktywnym zapaleniu lub niejednorodna echogeniczność z włóknistymi zmianami w kolejnych nawrotach. IIIº- duża aktywność, bardzo liczne naczynia, tworzące konglomeraty, zwykle agresywnie wnikające w chrząstkę i kość, najczęściej w bardzo przerośniętej, hipoechogenicznej błonie maziowej. RZS o dużym nasileniu, ropne zapalenia stawu. Zmiany przewlekłe, okres remisji Różnego stopnia pogrubienie, przerost błony maziowej, niejednorodna echogeniczność z ogniskami hipo- i hiperechogenicznymi (zwłóknienia, zwapnienia). Brak naczyń, ich mała liczba, Iº, IIº. Przewlekłe stany zapalne o niskiej aktywności, okres remisji RZS, przewlekłe zmiany zwyrodnieniowe. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 37 Tabela VI. Obraz zmian w USG u chorych z RZS w zależności od rodzaju stawu Table VI. Imaging changes in USD examination according to type of joint Rodzaj stawu Stwierdzane zmiany Staw ramienny/ barkowo-obojczykowy Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawu panewkowo-ramiennego, kruczo-ramiennego i barkowo-obojczykowego, zapalenie stożka rotatorów, kaletek – podbarkowej, podnaramiennej i kruczej, pochewki ścięgnistej ścięgna głowy długiej mięśnia dwugłowego, zerwanie/naderwanie ścięgna głowy długiej mięśnia dwugłowego i innych okolicznych mięśni, wysięk i przerost błony maziowej zachyłka pachowego, geody i nadżerki kostne. Staw łokciowy Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawu ramienno-promieniowego, ramiennołokciowego, zapalenie kaletek, przyczepów ścięgnistych, zespoły ucisku i zmiany strukturalne w obrębie nerwu pośrodkowego, promieniowego, łokciowego, guzki reumatoidalne. Staw nadgarstkowy Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawu promieniowo-nadgarstkowego, stawów śródnadgarstkowych, zapalenie pochewek i ścięgien zginaczy oraz prostowników, gangliony kanału nadgarstka, zmiany morfologiczne nerwu pośrodkowego, jego zmniejszona ruchomość, geody i nadżerki kostne, guzki reumatoidalne. Stawy rąk Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawów MCP, PIP, zapalenie pochewek i ścięgien, uszkodzenia chrząstki, geody i nadżerki kostne, guzki reumatoidalne. Staw biodrowy Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawu, kaletki biodrowo-lędźwiowej, uszkodzenia chrząstki, nadżerki, martwica głowy kości udowej. Staw kolanowy Wysięk, fałdy, przerost i zapalenie błony maziowej stawu, zapalenia kaletki nadrzepkowej, przedrzepkowej, podrzepkowej głębokiej i powierzchownej, gęsiej stopy, zapalenia ścięgien i ich przyczepów, częściowe/całkowite zerwanie ścięgien i więzadeł, torbiele dołu podkolanowego, objawy uciskowe naczyń, uszkodzenia chrząstki, geody i nadżerki. Staw skokowy Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawu skokowo-goleniowego i skokowo-łódkowopiętowego, zapalenie ścięgien i pochewek zginaczy oraz prostowników, mięśnia piszczelowego przedniego/tylnego i strzałkowego, częściowe/całkowite zerwanie więzadeł, mięśni i ścięgien zginaczy oraz prostowników, mięśnia i ścięgna piszczelowego przedniego/tylnego i strzałkowego, zapalenie/przerwanie ścięgna Achillesa, uszkodzenia chrząstki, geody i nadżerki, guzki reumatoidalne. Stawy stóp Wysięk, przerost, zapalenie błony maziowej stawów śródstopia i przodostopia, zapalenie pochewek i ścięgien zginaczy oraz prostowników, zmiany zapalne rozścięgna podeszwowego, uszkodzenia chrząstki, torbiele, geody i nadżerki, guzki reumatoidalne. kończyn i stawów obwodowych. Używany w tym celu sprzęt jest tańszy w porównaniu do tradycyjnego MRI wysokiego pola (high field), można go łatwiej zastosować w przypadku chorego ze znacznymi zniekształceniami stawu oraz u chorych z problemem klaustrofobii [13]. Najważniejszą rolą tego badania w diagnostyce RZS jest fakt, iż pozwala ono na wczesne wykrycie obrzęku szpiku kostnego, zapalenia błony maziowej i nadżerek stawowych. Dodatkowo pozwala ujawnić obecność wysięku w stawie, torbieli – zwłaszcza dołu podkolanowego, zapalenia pochewek ścięgnistych i kaletek, ocenić chrząstkę stawową, wykazać uszkodzenia tkanek miękkich np. ścięgien. U osób cierpiących na choroby reumatyczne, w badaniu MRI można wykazać już w ciągu pierwszych 4 miesięcy choroby podchrzęstną hipertrofię błony maziowej oraz wczesne zmiany nadżerkowe [14]. Wyniki badania MRI korelują z liczbą obrzękniętych stawów, wskaźnikiem aktywności choroby (DAS) i sztywnością poranną. Badania Bentona i wsp. sugerują, iż badanie MRI posiada wartość prognostyczną we wczesnym RZS. W ostatnich latach międzynarodowa grupa ekspertów opracowała konsensus dotyczący ujednolicenia oceny zmian strukturalnych stwierdzanych w badaniu MRI (OMERACT- Outcome Measure in Rheumatoid Artritis Clinical Trials). Obrzęk szpiku kostnego widoczny w MRI ma miejsce głównie u chorych z zapaleniem błony maziowej, ale jego obecność nie jest specyficzna tylko dla RZS – może występować także w zmianach zwyrodnieniowych i pourazowych. W RZS obrzęk szpiku zwykle wyprzedza pojawienie się nowych nadżerek, a jego występowanie traktuje się jako zmianę potencjalnie odwracalną. Podanie kontrastu z gadolinem (Gd-DTPA) podczas badania MRI prowadzi do wzmocnienia sygnału w obszarach zawierających nieprawidłowe naczynia i objętych procesem zapalnym. Zmieniona zapalenie błona maziowa charakteryzuje się zwiększoną objętością i wzmocnieniem po podaniu kontrastu. Poziom nasilenia zapalenia błony maziowej w badaniu MRI wykazuje korelację z progresją zmian destrukcyjnych w stawach oraz obrzękiem kości. Nadżerki w stawach rąk przy zastosowaniu MRI uwidaczniane są u 45% chorych w pierwszych 6 miesiącach choroby, a po roku u 74%, gdy dla porównania, w tym samym czasie, w badaniu RTG są one stwierdzane u odpowiednio 12% i 29 % pacjentów. Ocenia się, iż MRI wykrywa 9,5 raza więcej nadżerek w zakresie stawów śródręczno-paliczkowych niż badanie radiologiczne we wczesnym okresie RZS [15]. Niektórzy autorzy wskazują jednak na problem nadinterpretacji wczesnych zmian przypoTabela VII. Definicja zmian patologicznych stwierdzanych w badaniu MRI w RZS wg OMERACT Table VII. Definition of pathological changes present in MRI in rheumatoid arthritis by OMERACT Patologia w MRI Definicja Zapalenie błony maziowej Pole o obszarze maziówki o nieprawidłowym wzmocnieniu po podaniu kontrastu i grubości większej niż w prawidłowej błonie maziowej. Nadżerki kostne Ostro odgraniczone uszkodzenie zlokalizowane okołostawowo i o typowych zmianach sygnału; winny być uwidocznione w 2 płaszczyznach z wykazaniem przerwy w strukturze korowej kości w przynajmniej w jednej płaszczyźnie. Obrzęk kostny Uszkodzenie części kości beleczkowej słabo odgraniczone i o charakterystycznym sygnale typowym dla zwiększonej zawartości wody. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 38 minających nadżerki. Pięcioletnia obserwacja nadżerek stwierdzanych w badaniu MRI nie wykazała ich progresji do zmian uwidocznionych w badaniu radiologicznym. U chorych na RZS z zajęciem stawów kręgosłupa w okolicy podpotylicznej MRI uwidacznia zmiany destrukcyjne kości i więzadeł oraz zmienioną zapalnie błonę maziową, niekiedy z cechami ucisku na worek oponowy i rdzeń przedłużony. MRI wykazuje także największą przydatność diagnostyczną spośród wszystkich badań obrazowych we wczesnym okresie jałowej martwicy kości udowej (czułość 97%, swoistość 98%), która może dotyczyć chorych z RZS zwłaszcza leczonych przewlekle dużymi dawkami glikokortykosteroidów. MRI można również wykorzystać w diagnostyce towarzyszącego RZS zespołu kanału nadgarstka o nietypowym obrazie klinicznym i niejednoznacznym wyniku badania elektrodiagnostycznego, utrzymującego się lub nawracającego po leczeniu operacyjnym – stwierdza się wówczas zmianę sygnału i spłaszczenie nerwu pośrodkowego w kanale nadgarstka oraz uwypuklenie więzadła poprzecznego nadgarstka. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa, podobnie jak badanie USG i MRI, pozwala na znacznie wcześniejsze wykrycie zmian niż tradycyjna radiografia. Jej stosowanie w diagnostyce zapalenia stawów jest ograniczone ze względu na niską rozdzielczość tkanek miękkich, dużą dawkę promieniowania rentgenowskiego oraz wysokie koszty badania. Ograniczoną rozdzielczość kontrastową CT w ocenie chrząstki stawowej, błony maziowej i więzadeł poprawia się przez dostawowe wstrzyknięcie jodowego środka cieniującego lub powietrza (artrografia CT). Procedura ta jest wykorzystywana głównie w diagnostyce zmian pourazowych, ponieważ umożliwia wykrycie pęknięć łękotek i otwartych uszkodzeń chrząstki. Dobre obrazowanie struktur kostnych z możliwością ich rekonstrukcji w różnych płaszczyznach pozwala stosować CT w diagnostyce utajonych złamań i ocenie przedoperacyjnej w celu zaplanowania odpowiedniej metody chirurgicznej czy doboru endoprotezy stawowej. CT jest przydatna także do oceny stawów o złożonej budowie lub przesłoniętych przez inne struktury anatomiczne, np. stawów skroniowo-żuchwowych i stawów kręgosłupa, zwłaszcza w odcinku szyjnym. W badaniu CT mogą być również wykrywane duże cysty bez lub z niewielkim przerwaniem ciągłości warstwy korowej, które są niewykrywalne w badaniu MRI. Scyntygrafia Scyntygrafia wykazuje dużą czułość w wykrywaniu zmian zapalnych układu kostno-stawowego, znacznie większą niż RTG. Pozwala ona zarówno na czynnościową, jak i strukturalną ocenę narządu ruchu. Jej zaletą w porównaniu z rezonansem magnetycznym jest niższy koszt i możliwość rozszerzenia badania na obrazowanie całego układu kostnego, natomiast wady stanowią niska specyficzność, brak szczegółowej wizualizacji struktur anatomicznych, narażenie chorego na promieniowanie. Do scyntygrafii układu kostnego najczęściej używa się matylenodifosforanu znakowanego technetem (99mTc-MDP), jednak w miarę głębszego poznawania złożonych mechanizmów molekularnych RZS, pojawiają się coraz liczniejsze rodzaje immunoscyntygrafii mające zastosowanie w jego diagnozowaniu. Radioznaczniki wychwytywane przez osteoblasty ujawniają miejsca zwiększonego obrotu kostnego. Ujemny wynik badania wyklucza obecność stanu zapalnego, a zwiększony wychwyt radiofarmaceutyku występuje także w aktywnych metabolicznie obszarach prawidłowego szkieletu tj.: w nasadach kości długich, chrząstkach żebrowych, stawach krzyżowo-biodrowych i mostkowo-obojczykowych. W niektórych pracach stwierdzono, iż u chorych z RZS wyniki scyntygrafii z użyciem poliklonalnei immunoglobuliny G (99mTc-IgG) korelują dobrze z występowaniem obrzęków stawów, z poziomem CRP oraz z odpowiedzią na leczenie dostawowymi injekcjami triamcinolonu lub parenteralnymi preparatami złota, ale słabo z nasileniem bólów stawowych i są niezależne od stopnia radiologicznej destrukcji stawów [16,17,18]. W jednej z obserwacji ujawniono przewagę scyntygrafii z użyciem 99mTcIgG nad rejestrowanymi poziomami OB, czynnika reumatoidalnego i występowaniem obrzęków stawowych w zakresie prognozowania zmian destrukcyjnych stawów nadgarstkowych, rąk i stóp u chorych ze świeżo rozpoznanym RZS [19]. Istnieją badania z zastosowaniem scyntygrafii z użyciem monoklonalnych przeciwciał OKT3 znakowanych 99m-Tc u chorych z RZS, które ujawniły znaczącą korelację (p<0,05) między akumulacją radiofarmaceutyku a obecnością bolesnych i obrzękniętych stawów, wartością VAS, niezależną od wieku, płci, czasu trwania choroby czy poziomu OB – dowodzą one, iż scyntygrafia może być traktowana jako jedna z metod oceny aktywności błony maziowej i dalszego rokowania [20]. W diagnostyce RZS zastosowano także znakowane technetem swoiste przeciwciała monoklonalne przeciw cząsteczce CD4 obecnej na powierzchni limfocytów Th i makrofagach naciekających błonę maziową zmienionych chorobowo stawów [21]. W jednym z badań wykazano, iż stwierdzona tą metodą lokalizacja zmian zapalnych koreluje z klinicznymi objawami (p<0,01) i obrazami wczesnej fazy uzyskiwanymi z użyciem MDP (p<0,01), ale słabo ze skanami późnej fazy (p> 0,05) [22]. Podjęto również próby wykorzystania znakowanych antagonistów receptora dla interleukiny 1 (123J IL-1ra) w diagnostyce zapalenia błony maziowej u chorych z RZS [23], a także przeprowadzono obiecujące badania z wykorzystaniem znakowanych monoklonalnych przeciwciał anti-TNF, anty-E-selektyny [24, 25], znakowanych 99mTc fragmentów Fab i 99mTc-hexametylopropyloaminooksymem (99mTcHMPAQ) leukocytów do oceny aktywności stanu zapalnego błony maziowej [26, 27]. Do nowych radiofarmaceutyków należy także 99mTc-Ciprofloksacyna inaktywująca DNA gyrazę bakterii Gram-ujemnych, a badanie z jej użyciem to tak zwana Infecton-scyntygrafia. Zwiększony wychwyt 99mTc-Ciprofloksacyny zaobserwowano w różnych stanach zapalnych stawów, w tym RZS, co może dowodzić infekcyjnego podłoża tej choroby na nieznany patogen i tłumaczyć Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 39 obecność bakteryjnego DNA lub fragmentów ścian komórkowych bakterii u niektórych pacjentów z RZS. Pojawiły się doniesienia o wykorzystaniu PET z użyciem metylo-11C-choliny i 2-18Ffluoro-2-D-glukozy do oceny aktywności metabolicznej i proliferacyjnej błony maziowej [28, 29, 30, 31], jak również dane o użyciu znakowanej aneksyny V do obrazowania zjawiska apoptozy i związanej z nim odpowiedzi na leczenie w RZS [32]. Dzięki technice tomografii emisyjnej (SPECTsingle photon emision computed tomography) uzyskuje się przestrzenny obraz rozkładu znacznika, co pozwala obrazować złożone lub małe struktury anatomiczne oraz zmniejszyć liczbę fałszywie dodatnich wyników. Obserwowane zmniejszenie masy kostnej związane z miejscową osteoporozą indukowaną czynnikami zapalnymi zwróciło w ostatnich latach uwagę badaczy na ocenę przydatności diagnostycznej pomiaru gęstości kości (Bone Mineral Density, BMD) metodą DEXA w diagnostyce wczesnego RZS. W jednym z badań oceniającym utratę masy kostnej kości nadgarstka w ciągu 5 lat wykazano, iż koreluje ona z indeksem HAQ, ale nie z istniejącymi zmianami radiologicznymi wg Larsena. Zmniejszenie gęstości kości było największe w ciągu pierwszych 3 lat, później obserwowano stabilizację wartości BMD [33]. Kolejne badania opublikowane w 2009 r, w przeciwieństwie do wcześniejszych, wskazują na wartość rokowniczą zmniejszenia BMD – stwierdzono, iż szybka utrata masy kostnej rąk skojarzona jest z dużym uszkodzeniem stawów po 5 i 10 latach trwania choroby [34]. W świetle obecnej wiedzy badanie densytometryczne nie powinno być traktowane jako substytut badania radiologicznego, ale może mieć charakter uzupełniający z uwagi na jego większą czułość i dokładność w przednadżerkowej fazie choroby. Podsumowanie Dzięki odpowiedniemu zastosowaniu badań obrazowych możliwe jest wczesne rozpoznanie RZS, nawet w okresie bezobjawowym i szybkie rozpoczęcie leczenia, które zastosowane w początkowej fazie choroby może skutecznie hamować jej aktywność, a w niektórych przypadkach spowodować jej całkowitą remisję. Właściwie wykonywane badania obrazowe powalają także prognozować ciężkość przebiegu choroby, monitorować jej przebieg i skuteczność prowadzonej terapii. Piśmiennictwo: 1. Szechiński J, Wiland P. Wczesne reumatoidalne zapalenie stawów. Górnickie Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2004, 17. 2. Landewe R, van der Heijde. Is radiographic progression a realistic outcome measure in clinical trials with early inflammatory arthritis? Clin Exp Rheumatol 2003; 21( Suppl. 31):37-41. 3. Machold K.P, Stamm T.A, Eberl G.J et al. Very recent onset arthritis – clinical, laboratory and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol 2002; 29:2278-87. 4. Zimmermann-Górska i wsp. Reumatologia kliniczna. PZWL, Warszawa, 2009, tom I, 234-240. 5. Funck-Brentano T, Etchepare F, Joulin SJ i wsp. Benefits of ultrasonography in the management of early arthritis: a cross-sectional study of baseline data from the ESPOIR cohort. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1515-1519. 6. Wakefield R.J, Gibbon W.W, Conaghan P.G i wsp. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:2762-70. 7. Weidekamm C, Koller M, Weber M, Kainberger F. Diagnostic value of high-resolution B-mode and doppler sonography for imaging of hand and finger joints. Arthritis Rheum 2003;48:325-33. 8. Wakefield R.J, Greek M.J, Marzo-Ortega H i wsp. Should oligoarthritis be reclassified? Ultrasound reveals a high prevalence of subclinical disease. Ann Rheum Dis 2004; 63:382-85. 9. McGonagle D, Gibbon W, O'Connor P, et.al. A perliminary study of ultrasound aspiration of bone erosion in early rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999;38:329-31. 10. Scire CA, Motecucco C, Codullo V i wsp. Ultrasonographic evaluation of joint involvement in early rheumatoid arthritis in clinical remission: power doppler signal predicts short-term relapse. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1092-1097. 11. Scire CA, Meenagh g, Filippucci E i wsp. Ultrasound imaging for the rheumatologists.XXI.role of ultrasound imaging in early arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27:391-394. 12. Terslev L, Torp-Pedersen S, Quistgaard E el al. Effects of treatment with etanercept (Enbrel, TNRF:Fc) on rheumatoid arthritis evaluated by Doppler ultrasonography. Ann Rheum Dis 2003;62:178-181. 13. Lindegaard H, Vallo, Horslev-Petersen K, Junker P, Ostergaard M. Low field dedicated magnetic resonance imaging in untreated rheumatoid arthritis at recent onset. Ann Rheum Dis 2001;60;770-76. 14. Østergaard H, Edmonds J, McQueen F, et al. An introduction to the EULAR OMERACT rheumatoid artritis MRI reference image atlas. Ann Rheum Dis 2005,64 ( Suppl 1): 3-7. 15. McQuenn F.M, Benton N, Crabbe J. What is the fate of erosions in early rheumatoid arthritis? Tracking individual lesions using x rays and magnetic resonance imaging over the first two years of disease. Ann Rheum Dis 2001;60:859-68. 16. Martins FP, Gutfilen B, de Souza SA, de Azevedo MN, Cardoso LR, Fraga R, da Fonseca LM.Monitoring rheumatoid arthritis synovitis with 99mTc-anti-CD3.Br J Radiol. 2008 Jan;81(961):25-9. Epub 2007 Nov 26. 17. Barrera P, van der Laken CJ, Boerman OC et al. Radiolabelled interleukin-1 receptor antagonist for detection of synovitis in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:870–4. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 40 18. Gaal J, Mezes A, Siro B et al. 99m Tc-HMPAO labelled leukocyte scintigraphy in patients with rheumatoid arthritis: a comparison with disease activity. Nucl Med Commun 2002;23:39–46. 19. Roivainen A, Parkkola R, Yli-Kerttula T et al. Use of positron emission tomography with methyl-11C-choline and 2–18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose in comparison with magnetic resonance imaging for the assessment of inflammatory proliferation of synovium. Arthritis Rheum 2003;48:3077–84. 20. Polisson RP, Schoenberg OI, Fischman A et al. Use of magnetic resonance imaging and positron emission tomography in the assessment of synovial volume and glucose metabolism in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:819–25. 21. Palmer WE, Rosenthal DI, Schoenberg OI et al. Quantification of inflammation in the wrist with gadolinium-enhanced MR imaging and PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology 1995;196:647–55. 22. Beckers C, Ribbens C, Andre B et al. Assessment of disease activity in rheumatoid arthritis with (18)F-FDG PET. J Nucl Med 2004;45:956–64. 23. Post AM, Katsikis PD, Tait JF, Geaghan SM, Strauss HW, Blankenberg FG. Imaging cell death with radiolabeled annexin V in an experimental model of rheumatoid arthritis. J Nucl Med 2002;43:1359–65. 24. P Barrera, W J G Oyen, O C Boerman, P L C M van Riel. Scintigraphic detection of tumour necrosis factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:825–828. 25. de Bois MH, Arndt JW, van der Velde EA, van der Lubbe PA, Westedt ML, Pauwels EK, Breedveld FC. 99mTc human immunoglobulin scintigraphy--a reliable method to detect joint activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1992 Sep;19(9):1371-6. 26. de Bois MH, Arndt JW, Tak PP, Kluin PM, van der Velde EA, Pauwels EK, Breedveld FC.99Tcm-labelled polyclonal human immunoglobulin G scintigraphy before and after intra-articular knee injection of triamcinolone hexacetonide in patients with rheumatoid arthritis.Nucl Med Commun. 1993 Oct;14(10):883-7. 27. de Bois MH, Westedt ML, Arndt JW, Wiarda KS, van der Velde EA, Pauwels EK, Breedveld FC. Value of 99mTc-IgG scintigraphy in the prediction of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Rheumatol Int. 1995;15(4):155-8. 28. de Bois MH, Pauwels EK, Breedveld FC.New agents for scintigraphy in rheumatoid arthritis. Eur J Nucl Med. 1995 Nov;22(11):1339-46. 29. Kinne RW, Becker W, Schwab J, Schwarz A, Kalden JR, Emmrich F, Burmester GR, Wolf F.Imaging rheumatoid arthritis joints with technetium-99m labelled specific anti-CD4- and non-specific monoclonal antibodies. Eur J Nucl Med. 1994 Feb;21(2):176-80. 30. Becker W, Emmrich F, Horneff G, Burmester G, Seiler F, Schwarz A, Kalden J, Wolf F.Imaging rheumatoid arthritis specifically with technetium 99m CD4-specific (T-helper lymphocytes) antibodies.Eur J Nucl Med. 1990;17(3-4):156-9. 31. Barrera P, van der Laken CJ, Boerman OC, Oyen WJ, van de Ven MT, van Lent PL, van de Putte LB, Corstens FH.Radiolabelled interleukin-1 receptor antagonist for detection of synovitis in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford). 2000 Aug;39(8):870-4. 32. de Bois MH, Westedt ML, Arndt JW, Wiarda KS, van der Velde EA, Pauwels EK, Breedveld FC.Technetium-99m labelled polyclonal human IgG scintigraphy before and 26 weeks after initiation of parenteral gold treatment in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1995 Aug;22(8):1461-5. 33. Deodhar A.A Brabyn J, Pande I, Scott D.L, Woolf A.D Hand bone densitometry in rheumatoid arthritis, a five yera longitudinal study: an outcome measure and a prognostic marker. Ann Rheum Dis 2003; 62: 767-770. 34. Hoff M, Haugeberg G, Odegard S et al. Cortical hand bone loss after 1 year in early rheumatoid arthritis predicts radiographics hand joint damage at 5-year follow-up and 10-year follow-up. Ann Rheum Dis 2009; 68:324-329. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 41 P R A C E P O G L Ą D O W E Czy jesteśmy w stanie zapobiegać powikłaniom młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów? Are we able to prevent complications of juvenile idiopathic arthritis? Anna Chudoba1, Tomasz Chudoba2, Adam J. Sybilski1, 3 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 42-47 Otrzymano 2 sierpnia 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Dziecięcych O i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr n. med. Adam J. Sybilski 2 Oddział Okulistyki, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: dr n. med. Joanna Sempińska-Szewczyk 3 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, WUM, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 1 Adres do korespondencji: lek. med. Anna Chudoba Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie Ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-12-22 e-mail: [email protected] Streszczenie Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) jest pojęciem określającym artropatię o nieznanej przyczynie, która rozpoczyna się przed 16 rokiem życia i trwa minimum 6 tygodni. Obecna klasyfikacja dzieli MIZS na 6 podstawowych typów w zależności od początku choroby. Przebieg artropatii jest bardzo zróżnicowany i może wiązać się z poważnymi następstwami wynikającymi zarówno z samej choroby jak i procesu leczniczego. Artykuł omawia powikłania MIZS, do których należą zaburzenia wzrostu, osteoporoza, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie osierdzia oraz amyloidoza. Pomimo intensywnego leczenie i wprowadzenia nowych leków biologicznych nie zawsze udaje się zapobiec tym powikłaniom. Słowa kluczowe: młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, klasyfikacja, obraz kliniczny, leczenie ABSTRACT Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a term that describes arthritis of unknown cause, which begin before 16 years of age and last at least 6 weeks. The present classification distinguish six types depending on the beginning of the disease. The course of the disease is variable and is associated with complications which derive from disease and from therapeutic methods. The article presents most common the complications of JIA, which include growth disorders, osteoporosis, uveitis, pericarditis and amyloidosis. Despite intensive treatment and the introduction of new biological agents is not always possible to prevent these complications. Key words: juvenile idiopathic arthritis, classification, clinical symptoms, treatment Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 42 Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) to termin wprowadzony w 1997r. przez Międzynarodową Ligę do Walki z Reumatyzmem (ILAR) w miejsce funkcjonujących określeń „młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów” i „ młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów” [1]. Jest to przewlekła artropatia wieku rozwojowego występująca z częstością 5- 18/100000 dzieci na całym świecie [2]. U podstawy choroby leży przewlekły proces zapalny aktywowany przez reakcje immunologiczne. Podkreśla się rolę czynnika martwicy nowotworów (TNFα), który poprzez pobudzenie syntezy IL1, IL-6, IL8 prowadzi do aktywacji czynnika wzrostu granulocytów i makrofagów, a w efekcie działa supresyjnie na syntezę proteoglikanów chrząstki i doprowadza do zniszczenia stawów [3]. Czynniki wyzwalające i prowadzące do utrzymywania się powyższego procesu zapalnego nie są dokładnie znane. Ważną rolę w patogenezie pełni predyspozycja genetyczna związana z HLA DR3 i HLA DR4 [4] oraz czynniki środowiskowe, wśród których wymienia się ekspozycję na światło słoneczne, dym tytoniowy, leki oraz infekcje [5]. Obraz kliniczny MIZS definiuje się jako przewlekłe zapalenie stawów rozpoczynające się przed 16 rokiem życia i trwające co najmniej 6 tygodni. Przed postawieniem ostatecznego rozpoznania należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia stawów (tabela I) [3]. Tabela I. Diagnostyka różnicowa MIZS [3] Table I. Differential diagnosis of JIA [3] Przyczyny infekcyjne: bakteryjne (w tym gruźlica) wirusowe (w tym wirusy hepatotropowe) grzybicze mycoplasmowe boreliowe sięku, obrzęku, bolesności a z czasem do deformacji i ograniczenia ruchomości. Na podstawie początku choroby, czyli pierwszych sześciu miesięcy jej trwania, można wyróżnić 6 podtypów klinicznych wg klasyfikacji ILAR (tabela II) [3, 5]. Tabela II. Klasyfikacja i objawy MIZS wg ILAR [5] Table II. Classification and symptoms of JIA according to ILAR [5] Postać o początku uogólnionym - 4-17% chorych - gorączka hektyczna ≥2tyg - polimorficzna wysypka - limfadenopatia - zapalenie stawów - hepatosplenomegalia - limfadenopatia Postać o początku z zajęciem niewielu stawów - 27-56% chorych - początek zachorowań: wczesne dzieciństwo (szczyt 2-4 r.ż.) - dziewczynki:chłopcy = 3:1 - zapalenie 1-4 stawów - dziewczynki: często zajęty jeden staw, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, ANA (+) - chłopcy: zajęte duże stawy, HLA B27, ostre zapalenie tęczówki - przebieg przetrwały – zajęcie <4 stawów - przebieg rozszerzający się >4 stawów po pierwszych 6 miesiącach trwania choroby Postać z zajęciem wielu stawów - zajętych więcej niż 5 stawów - dziewczynki : chłopcy = 2:1 - postać seropozytywna (2-7% chorych), IgM RF +, początek zachorowań: późne dzieciństwo, wiek młodzieńczy - postać seronegatywna (11-28% chorych), IgM RF, dwa szczyty zachorowań: wczesny 2-4 r.ż., późny 6-12 r.ż. Łuszczycowe zapalenie stawów - 2-11% chorych - dwa szczyty zachorowań: wczesny 2-4 rż, późny 9-11 r.ż. - dziewczynki > chłopcy - zmienna liczba zajętych stawów, zwykle ≤4, - zmiany łuszczycowe na skórze, - dodatni wywiad rodzinny w kierunku łuszczycy - dactylitis, zmiany na paznokciach Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych - 3-11% chorych - dziewczynki: chłopcy = 2:1 Reaktywne zapalenie stawów Alergiczne i toksyczne zapalenie stawów reakcje poszczepienne reakcje polekowe reakcje pokarmowe - zapalenie błon surowiczych (np. osierdzia) - leukocytoza - niedokrwistość mikrocytarna - nadpłytkowość - ↑OB i CRP - początek zachorowań: późne dzieciństwo, wiek młodzieńczy - liczba zajętych stawów zmienna, zwykle ≤4 Inne zapalenia stawów - 11-21% chorych - niespełniające kryteriów ww. grup - spełniające kryteria więcej niż jednej grupy Artropatie występujące przy chorobach nowotworowych (w tym białaczki) Artropatie towarzyszące chorobom krwi hemofilia niedokrwistość hemolityczna Zapalenie stawów w przebiegu innych chorób zapalnych tkanki łącznej Artropatie w przebiegu chorób metabolicznych oraz niezapalnych chorób tkanki łącznej Artropatie towarzyszące chorobom o podłożu immunologicznym, a niezaliczanym do układowych chorób zapalnych tkanki łącznej (w tym m.in. sarkoidoza i rodzinna gorączka śródziemnomorska Fibromialgia i gościec psychogenny W porównaniu do reumatoidalnego zapalenia stawów dorosłych, u dzieci częściej obserwuje się uogólnienie procesu chorobowego, zmiany jednostawowe, zajęcie dużych stawów oraz zaburzenia rozwojowe. Rzadziej natomiast wykrywa się czynnik reumatoidalny IgM i zmiany w kręgosłupie szyjnym [3]. Omawiana jednostka chorobowa może dotknąć każdego stawu. W zajętym stawie dochodzi do wy- Powikłania Przebieg choroby jest przewlekły i bardzo zmienny, występują okresy zaostrzeń i remisji. Często dochodzi do samoograniczenia procesu zapalnego i nawet 60% pacjentów osiąga wiek dorosły bez zapalenia błony maziowej stawów i bez ograniczeń funkcjonalnych w układzie ruchu, jednakże wielu pacjentów cierpi z powodu bólu i niepełnosprawności fizycznej związanej z deformacją i ograniczeniem ruchomości stawów [6]. Częstym powikłaniem dotyczącym prawie wszystkich dzieci z MIZS są zaburzenia wzrostu, które dzieli się na trzy podstawowe typy: uogólniony niedobór wzrostu, dziecięca budowa ciała oraz asymetria rozwoju [7]. Niskorosłość może sięgać od 10% do nawet 50% i dotyczy najczęściej dzieci z układowym lub wielostawowym początkiem choroby. Zahamowanie wzrostu związane jest z aktywnym procesem chorobowym i długotrwałym (powy- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 43 żej roku) stosowaniem glikokortykosteroidów [8]. U 7-22% dzieci obserwuje się proces nadganiania wzrostu (catch-up growth) w okresie remisji choroby i po zaprzestaniu terapii steroidami [7]. Zaburzenie wzrostu typu „dziecięca budowa ciała” charakteryzuje się zmniejszeniem wymiarów szerokości barków i głębokości klatki piersiowej oraz redukcją długości kończyn dolnych i może dotyczyć nawet 50% chorych na MIZS [8]. Asymetria rozwoju związana jest z lokalnym procesem zapalnym i dotyczy okolic zajętego stawu. Zahamowanie wzrostu żuchwy może prowadzić do mikrognacji, retrognacji, zgryzu otwartego, co w najbardziej zaawansowanych przypadkach skutkuje wystąpieniem tzw. „ptasiego profilu” [5]. W wyniku lokalnie drażniącego działania procesu zapalnego może dochodzić do przyspieszenia wzrostu kości i wydłużenia kończyny po stronie z zajętym stawem. Zaburzenia wzrostu są proporcjonalne do aktywności procesu zapalnego i dodatkowo pogłębiane przez glikokortykosteroidy. W związku z tym dużą nadzieję wiąże się z lekami biologicznymi, które nie powodują zahamowania wzrostu a nawet mogą nasilać efekt catch-up. Niestety, istnieje grupa dzieci z MIZS, szczególnie z postacią o układowym początku, u których niezbędna jest długotrwała terapia sterydowa. W tych przypadkach podejmuje się próbę leczenia hormonem wzrostu. Chociaż wyniki tych badań wykazują pozytywne efekty, to jednak zbyt krótki okres obserwacji i ryzyko działań niepożądanych nie pozwalają na rutynowe stosowanie tego leku. Osteoporoza jest późnym powikłaniem młodzieńczego zapalenia stawów. Wynika ona z utrzymującego się przewlekłego procesu zapalnego, nieodpowiedniego odżywiania, obniżonej aktywności fizycznej oraz stosowanych leków, głównie glikokortykosteroidów. Ryzyko można zmniejszyć poprzez ćwiczenia zwiększające masę kostną oraz odpowiednią podaż witaminy D3 i wapnia. Wiele ośrodków prowadzi badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania bisfosfonianów u dzieci. Wyniki tych badań, najczęściej dotyczących aledronianu i pamidronianu pokazują, że bisfosfoniany mogą odgrywać znaczącą rolę w zapobieganiu osteoporozie i związanych z nią złamaniom u dzieci chorujących na MIZS. Wykazują one również niewiele działań niepożądanych takich jak objawy żołądkowo-jelitowe i grypopodobne. Badania te jednak nie są na tyle kompletne, aby zalecać rutynowe stosowanie bisfosfonianów u dzieci i wymagają dalszych opracowań. [9] 4 do 24% przypadkom z MIZS towarzyszy zapalenie błony naczyniowej oka. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia uveitis jest płeć żeńska, wczesny początek choroby, niektóre antygeny układu zgodności HLA oraz obecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA [10] Zazwyczaj rozpoznanie zapalenia naczyniówki poprzedzone jest rozpoznaniem zapalenia stawów, jednakże w rzadkich przypadkach objawy okulistyczne mogą wyprzedzić chorobę stawów nawet o parę lat. Zazwyczaj stan zapalny dotyczy przedniego odcinka błony, jest przewlekły i w 70% obustronny. Najczęściej jest to proces bezobjawowy, wykrywany w badaniu lampą szczelinową przypadkowo podczas badań kon- trolnych [11]. Nieleczony prowadzi do poważnych komplikacji takich jak zaćma, jaskra, keratopatia taśmowata i zrosty tylne [10], dlatego też każde dziecko po rozpoznaniu MIZS powinno być skonsultowane przez okulistę i zbadane przy użyciu lampy szczelinowej. Jeśli podczas pierwszego badania Tabela III. Częstość zalecanego badania okulistycznego w MIZS Table III. Recommended frequency of ophthalmological examination in JIA Klasyfikacja MIZS Częstość kontroli okulistycznej Ryzyko wystąpienia uveitis Postać o początku z zajęciem niewielu stawów lub z zajęciem wielu stawów, początek choroby <7 roku życia i ANA* (+) co 3 miesiące wysokie Postać o początku z zajęciem niewielu stawów lub z zajęciem wielu stawów i ANA (-), bez względu na wiek co 6 miesięcy średnie Początek choroby > 7roku życia, bez względu na obecność ANA co 6 miesięcy średnie Postać o początku uogólnionym co 12 miesięcy niskie *ANA- przeciwciała przeciwjądrowe nie obserwuje się zmian w oku, dziecko powinno podlegać regularnym kontrolom z częstością zgodną z zaleceniami Amerykańskiej Akademii Pediatrii (tabela III). Stwierdzenie zmian w pierwszym badaniu okulistycznym jest czynnikiem wskazującym na złe rokowanie pomimo leczenia. W leczeniu stosuje się miejscowo steroidy a jeśli występuje brak odpowiedzi skuteczne mogą być niewielkie dawki metotreksatu [11]. Prowadzone są badania nad skutecznością inhibitorów TNFα. Wykazują one przewagę adalimubabu i infliksimabu nad etanerceptem. Jednakże dawkowanie oraz bezpieczeństwo stosowania tych leków w przewlekłym zapaleniu błony naczyniowej oka wymaga dalszych badań [12, 13, 14]. Postaci MIZS o początku układowym w 7-10% towarzyszy objawowe zapalenie osierdzia. Nieme klinicznie pericarditis wykrywane jest w badaniu echokardiograficznym nawet u 50% chorych [15]. Zdecydowanie rzadziej występuje zapalenia mięśnia sercowego i wsierdzia, które wiążą się z gorszym rokowaniem [16]. Proces zapalny może obejmować zastawki serca, najczęściej zastawkę aortalną, sporadycznie mitralną [15]. Obecność antygenu HLA B27 zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań ze strony serca [17, 18]. Ze względu na dużą śmiertelność z powodu chorób serca w omawianej grupie chorych, wydaje się konieczne objęcie screeningiem wszystkich pacjentów chorujących na przewlekłe zapalenie stawów, wykonując badanie echokardiograficzne [15, 18]. Rzadkim, ale bardzo poważnym powikłaniem MIZS jest amyloidoza. W jednym z badań, w którym udział wzięło 246 dorosłych z rozpoznanym w dzieciństwie MIZS, amyloidozę stwierdzono u 8,9% pacjentów [6]. Dotyczyła ona najczęściej chorych z postacią o układowym początku. W leczeniu zastosowano chlorambucil, w jednym przypadku choroba była dobrze kontrolowana przy pomocy samego metotreksatu. Powikłaniem leczenia chlorambucilem może być ostra białaczka, ciężka Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 44 leukopenia i trombocytopenia, u mężczyzn azoospermia i niepłodność [6, 19]. Często przyczyną śmierci wśród pacjentów z amyloidozą jest niewydolność nerek i infekcje [19]. W ostatnich latach, dzięki postępowi w leczeniu oraz wcześniejszemu rozpoznawaniu MIZS rzadziej obserwuje się amyloidozę, natomiast dzięki cytostatykom i dializom nerek znacznie zmniejszyła się śmiertelność z tego powodu [20]. U części dzieci z MIZS z postacią o początku uogólnionym opisywane jest występowanie zespołu aktywacji makrofagów. Patogeneza zespołu ma najprawdopodobniej związek z upośledzoną aktywnością naturalnych komórek cytotoksycznych NK i limfocytów CD8(+). Głównymi objawami klinicznymi są gorączka, zaburzenia świadomości, hepatomegalia, splenomegalia, limfadenopatia, skaza krwotoczna. W badaniach laboratoryjnych obecna jest leukopenia, trombocytopenia, hipertransaminazemia oraz podwyższenie stężenia beta2-mikroglobuliny w moczu. Potwierdzeniem rozpoznania jest hemofagocytoza w szpiku lub w innej tkance, np. w wątrobie. W leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy systemowo a przy braku reakcji wskazane jest podanie cyklosporyny A [2]. Ze względu na zaburzenia immunologiczne występujące w MIZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia innych chorób autoimmunologicznych takich jak cukrzyca typu 1, choroby tarczycy, celiakia, niedobory odporności np. niedobór IgA, czy pospolity zmienny niedobór odporności [21]. Leczenie Leczenie MIZS ma na celu zmniejszenie stanu zapalnego, zniesienie dolegliwości bólowych, zahamowanie postępu choroby oraz zapobieganie powikłaniom. Stosowane leki można podzielić na leki działające objawowo, leki modyfikujące przebieg choroby oraz leki biologiczne. Lekami działającymi objawowo są niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ): naproksen, indometacyna, ibuprofen, diklofenak. Pacjenci często otrzymują je jeszcze przed postawieniem rozpoznania. Jak najszybciej po rozpoznaniu choroby do leczenia powinny być włączone leki modyfikujące przebieg choroby (tabela IV) [3]. Metotreksat używany jest jako lek pierwszego rzutu i uważany jest za „złoty” standard w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z glikokortykosteroidami lub etanerceptem [2]. W postaci o uogólnionym początku lub przy dużej aktywności choroby do leków modyfikujących przebieg choroby należy dołączyć glikokortykosteroidy doustnie – np. prednizon. W przypadku postaci układowej lub burzliwego przebiegu MIZS może okazać się konieczne podanie dożylnie „pulsów” metylprednizolonu. Glikokortykosteroidy można również podawać dostawowo. Metoda ta zalecana jest szczególnie w postaci o początku z zajęciem niewielu stawów lub w przypadku utrzymujących się i/lub nawracających wysięków. Najczęściej polecany jest triamcynolon. Ze względu na działania niepożądane glikokortykosteroidów powinno się dążyć do jak najkrótszego ich stosowania w jak najmniejszych dawkach [2, 3]. Tabela IV. Leki modyfikujące przebieg choroby Table IV. Disease-modifying drugs Lek modyfikujący przebieg choroby Dawkowanie Metotreksat 10-15mg/kg mc/ tydzień Cyklosporyna 2,5-3mg/kg mc/ dobę D-penicylamina 250-1000mg/dobę - rzadko obecnie stosowana ze względu na działania niepożądane Sulfasalazyna 20-30mg/kg m.c. / dobę - wskazana we wczesnych postaciach MZIS i umiarkowanej aktywności choroby Hydroksychlorochina/ 6mg(4mg)/kg m.c./ chlorochina dobę Azatiopryna Chlorambucil Uwagi - lek pierwszego rzutu - wymaga suplementacji kw. foliowym - efekt po 1-2 miesiącach leczenia - efekt po 4 miesiącach leczenia - stosowana w chorobie o niewielkiej aktywności lub w okresie remisji 1-2 mg/kg m.c./dobę - rzadko obecnie stosowana 2-4mg/kg/dobę lub 0,12mg/kg m.c./ dobę - przy podejrzeniu lub w rozpoznanej skrobiawicy - u chorych z objawami uogólnienia - duża aktywność choroby m.c.- masa ciała Ogromnym postępem w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów okazało się wprowadzenie do leczenia tzw. leków biologicznych. Etanercept- inhibitor TNFα był pierwszym lekiem zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administartion) do stosowania u dzieci powyżej 2 roku życia [22]. W Polsce etanercept jest zarejestrowany dla dzieci powyżej 4 roku życia z postacią wielostawową, z aktywną postacią choroby i brakiem poprawy po stosowaniu leków modyfikujących przebieg choroby [3]. Adalimubab jest drugim lekiem dopuszczonym do stosowania u dzieci, w Polsce powyżej 13 roku życia [3, 22]. Obecnie uważa się, że powyższe leki są bezpieczne i dobrze tolerowane. Głównym działaniem niepożądanym tych leków jest obniżenie odporności. Toczy się dyskusja na temat związku inhibitorów TNF ze zwiększonym ryzykiem zarażenia gruźlicą i częstszym zapadaniem na nowotwory złośliwe [23]. Leki nie powinny być stosowane u chorych z obecną infekcją wirusową, bakteryjną czy grzybiczą. Wszyscy pacjenci powinni mieć kontrolę odczynu tuberkulinowego i wykonane badanie radiologiczne klatki piersiowej [3]. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek podczas stosowania powyższych leków, ze względu na obniżoną produkcję przeciwciał odpornościowych [23]. Ostatnio wykazano, że anakinra, czyli bloker IL-1, podawany dzieciom z postacią układową lub wielostawową może opóźniać występowanie zmian wykazywanych badaniem radiologicznym [23]. Nie posiada jednak ona rejestracji FDA do stosowania u dzieci [22]. Lek ten również wiążę się ze zwiększonym ryzykiem infekcji. Dla dzieci, u których nie udaje się uzyskać kontroli choroby pomimo stosowania kombinacji leków z różnych grup alternatywą wydaje się być przeszczepianie autologicznych komórek macierzystych [22]. W przypadku utrzymywania się lub nawracania wysięków w stawach, mimo stosowania leczenia ogólne- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 45 go i miejscowego stosuje się synowiortezę za pomocą preparatu aetoksysklerolu, który, po wprowadzeniu do stawu, niszczy zmienioną zapalnie błonę maziową (synowektomia chemiczna). Alternatywą jest synowiorteza izotopowa (Ytrium, REN) [3]. Brak reakcji na powyższe leczenie zachowawcze może wymagać wprowadzenia leczenia operacyjnego. W wieku rozwojowym są to zabiegi profilaktyczne takie jak synwektomia, tenosynwektomia, tenotomia, kapsulotomia. Zabiegi korekcyjno-rekonstrukcyjne przeprowadzane są raczej u dorosłych: artrodeza, artroliza, resekcje plastyczne i endoprotezoplastyka stawów [4]. Niezależnie od leczenia farmakologicznego powinno być wprowadzone leczenie usprawniające zgodne z wiekiem pacjenta, aktywnością procesu chorobowego, lokalizacją zmian, stopniem uszkodzenia stawów. Rehabilitacja powinna być prowadzona od samego początku choroby, zarówno w okresach zaostrzeń jak i remisji [4]. Podsumowanie Pomimo coraz nowszych metod leczenia nie udaje się doprowadzić do trwałej remisji choroby, a co się z tym wiąże zapobiegać jej powikłaniom. Leki biologiczne znacznie poprawiły efekty lecznicze i rokowanie, szczególnie w przypadku postaci MIZS o początku z zajęciem niewielu stawów. Postać o początku z zajęciem wielu stawów lub o początku uogólnionym wiąże się z poważniejszymi powikłaniami jak amyloidoza, czy zapalenie mięśnia sercowego, gorszym rokowaniem i często wymaga podawania glikokortykosteroidów [2]. Badania opublikowane w ostatniej dekadzie wykazują, że zmniejsza się liczba chorych z MIZS z ciężkim uszkodzeniem narządu ruchu w porównaniu do badań wcześniejszych. Jednakże liczba chorych wkraczających w dorosłość z aktywnym procesem chorobowym pozostaje niezmienna. Badania te wykazują również, że wprowadzenie leków biologicznych wpływa głównie na proces zapalny stawów, a w mniejszym stopniu na pozostałe objawy i powikłania choroby [24]. Niezbędne jest poszukiwanie innych metod leczniczych w celu uzyskania remisji choroby oraz zapobiegania jej powikłaniom. Obecnie najistotniejsze jest jak najszybsze rozpoznanie choroby i skierowanie dziecka do doświadczonego reumatologa. Piśmiennictwo: 1. Romicka A.M, Musiej-Nowakowska E, Szymańska Jagiełło W. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Zasady rozpoznawania i leczenia. Reumatologia 2004;42;supl.1:17-16. 2. Tuszkiewicz-Misztal E, Olesińska E. Postępy w reumatologii dziecięcej w 2005 i 2006 roku. Medycyna Praktyczna Pediatria, 2007;3:90-95. 3. Romicka A.M. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów- obraz kliniczny, przebieg i leczenie. Standardy Medyczne 2010;7;2:189-193. 4. Romicka A.M. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Przewodnik Lekarza,2001;4;12:35-38. 5. Barr T, Carmichael N.M, Sandor G.K.B. Juvenile Idiopathic Arthritis: A Chronic Pediatric Musculoskeletal Condition with Significant Orofacial Manifestations. Journal of the Canadian Dental Association, 2008;74;9:813-821. 6. Packham J.C, Hall M.A. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. Rheumatology, 2002;41:1428-1435. 7. Gniadek E, Postępski J. Zastosowanie hormonu wzrostu w leczeniu zaburzeń wzrastania u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Rematologia, 2010:48;2:112-120. 8. Umławska W, Michałowska J, Podwysocka- Harasimowicz M. Ocena poziomu rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2008;14;3:161-164. 9. Thorton J, Ashcroft D.M, Mughal M.Z. I wsp. Systemic review of effectivness of bisphosphonates in treatment of low bone mineral density and fragility fractures in juvenile idiopathic arthritis. Archives Disease Childhood, 2006;91:753761. 10. Asproudis I, Felekis T, Tsanou E. i wsp. Juvenile idiopathic arthritis- associated uveitis: Data from a region in western Greece. Clinical Ophtalmology, 2010;4:343-347. 11. Kański J.J. Okulistyka kliniczna wyd 6, Elsevier Urban&Partner, Wrocław,2009, 493-496. 12. Saurenmann R, Levin A.V, Rose J.B. i wsp. Tumour necrosis factor α inhibitors in the treatment of childhood uveitis, Rheumatology, 2006;45:982-989. 13. Biester S, Deuter Ch, Michels H. i wsp. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. British Journal of Ophtalmology, 2007;91:319-324. 14. Tynjälä P, Lindahl P, Honkanen V. i wsp. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Annals of the Rheumatic Disease, 2007;66:548-550. 15. Özer S, Alehan D, Özme S. i wsp. Mitral and Aortic Insufficiency in Polyartricular Juvenile Rheumatoid Arthritis. Pediatr. Cardiol. , 1994;15:151-153. 16. Svantesson H, Björkhem G., Elborgh R. Cardiac involvement in juvenile rheumatoid arthritis. Acta Paediatr Scand 1983;72:345-350. 17. Leak A.M, Millar-Craig M.W, Ansell B.M. Aortic regurgitation in seropositive juvenile arthritis. Annals of the Rheumatic Disease, 1981;40:229-234. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 46 18. Huppertz H.-I, Voigt I, Müller-Scholden J, Sandhage K. Cardiac Manifestation in Patients with HLA B27- Associated Juvenile Arthritis. Pediatric Cardiol 2000;21:141-147. 19. David J, Vouyiouka O, Ansell BM. i wsp. Amyloidosis in juvenile chronic arthritis: a morbidity and mortality study. Clinical and Experimental Rheumatology, 1993;11;1:85-90. 20. Musiej-Nowakowska T, Wagner T. Skrobiawica w przebiegu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym- odległe obserwacje. Reumatologia 2009;47;5:268-272. 21. Nigrovic P.A, White P.H. Care of the Adult with Juvenile Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2006;55;2:208216. 22. Hayward K, Wallance C.A. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Research and Therapy, 2009;11:216 23. Zimmermann-Górska I. Reumatologia-postępy 2007. Medycyna Praktyczna, 2008;205;3:50-64. 24. Solari N, Viola S, Pistorio A. i wsp. Assesing Current Outcomes of Juvenile Idiopathic Arthritis: A Cross-Sectional Study in a Tertiary Center Sample. Arthritis & Rheumatism, 2008;59;11:1571-1579. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 47 P R A C E P O G L Ą D O W E Zmiany skórne w chorobach tkanki łącznej u dzieci Skin lesions in collagen diseases in children Małgorzata Michalczuk1, Adam J. Sybilski1, 2 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 48-51 Otrzymano 4 sierpnia 2010, zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Dziecięcych O i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr n. med. Adam J. Sybilski 2 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, WUM, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 1 Adres do korespondencji: lek. med. Małgorzata Michalczuk Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie Ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa tel. (22) 508-12-22 e-mail: [email protected] Streszczenie Pediatrzy w swojej praktyce często spotykają się z różnymi zmianami skórnymi występującymi u dzieci. Morfologia zmian skórnych ma istotne znaczenie w różnicowaniu chorób reumatoidalnych. Autorzy w swoim opracowaniu przedstawili różnorodne zmiany występujące w najczęściej spotykanych chorobach reumatycznych takich jak toczeń rumieniowaty, twardzina oraz zapalenie skórno mięśniowe. Umiejętność prawidłowej oceny i interpretacji zmian skórnych umożliwi postawienie właściwego rozpoznania oraz pokierowanie pacjenta do specjalisty reumatologa. Słowa kluczowe: zmiany skórne, choroby reumatoidalne, dzieci ABSTRACT Pediatricians in their practice often meet with various skin changes occurring in children. Morphology of skin lesions is important in the differentiation of rheumatoid diseases. The authors in this paper present a variety of changes occurring in the most common rheumatic diseases such as lupus erythematosus, scleroderma and dermatomyositis muscle. Ability to assess and correct interpretation of skin lesions allows placing a proper diagnosis and directing you to a specialist rheumatologist. Key words: skin lesions, rheumatoid diseases, children Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 48 Diagnostyka różnicowa zmian skórnych występujących u dzieci bywa problemem dla pediatry i lekarza rodzinnego. Wśród różnych zmian skórnych u małych pacjentów, lekarze najczęściej spotykają się ze zmianami w przebiegu chorób infekcyjnych wieku dziecięcego oraz w odpowiedzi na czynniki uczulające zewnątrz bądź wewnątrzpochodne. Rzadziej zmiany skórne kojarzone są jako manifestacja choroby reumatycznej. Dzieci z problemami skórnymi leczone są nie tylko przez pediatrów, ale także przez lekarzy wielu specjalności: alergologów, dermatologów, hematologów czy chirurgów. Może to wydłużać ich drogę do specjalisty reumatologa. Wobec dużego problemu z różnicowaniem zmian skórnych, w artykule omówione zostaną jednostki chorobowe z zakresu chorób tkanki łącznej, w których zmiany skórne mają najbardziej charakterystyczną a zarazem złożoną symptomatologię. Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus, SLE) jest najczęściej występującą postacią tocznia u dzieci. Postacie skórna oraz podostra są rzadkością u dzieci [1]. SLE jest chorobą wielonarządową, przewlekłą, przebiegającą rzutami. Choroba rozpoczyna się u około 20-25 % pacjentów między 11 a 15 rokiem życia, zarówno u chłopców jak i u dziewcząt. Po okresie pokwitania obserwuje się wzrost zachorowalności u dziewcząt w stosunku do chłopców (9:1). SLE jest chorobą wielogenową, wśród pacjentów dominują ci, u których w rodzinie występują inne choroby autoimmunologiczne, np. cukrzyca typu I czy zapalenie tarczycy [3]. Do najczęstszych objawów SLE należą gorączka, wysypka, zapalenie błon śluzowych oraz stawów. Dodatkowo mogą występować: gorsze samopoczucie i utrata masy ciała. U młodych chorych objawy mogą rozwijać się w sposób skryty i niecharakterystyczny dając np. objawy brzuszne, które mogą niekiedy być przyczyną niepotrzebnej laparotomii [5]. Występowanie charakterystycznych zmian skórnych ułatwia postawienie wczesnego rozpoznania. Częstość występowania zmian skórnych u dzieci z SLE ocenia się na 80% przypadków, a u 70% z nich są one pierwszym objawem [5]. Do charakterystycznych dla SLE zmian skórnych należą: rumień na twarzy w kształcie motyla, w okolicy kości jarzmowych z objęciem nasady nosa [fotografia A]. Zmianom nie towarzyszy hiperkeratoza ani bliznowacenie. Fałdy nosowo-wargowe są wolne od rumienia. Niekiedy mogą pojawiać się wykwity pokrzywkowe, zmiany rumieniowe symetryczne, tarczowate z obecnością pęcherzy na częściach odsłoniętych ciała [4]. Zmiany rumieniowe nasilają się po kontakcie ze słońcem, ale cecha ta jest mniej stała u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Na skutek stanu zapalnego drobnych naczyń, mogą występować wybroczyny i zmiany zapalne po stronie dłoniowej palców rąk oraz w okolicy wałów paznokciowych [fotografia B]. W obrębie błon śluzowych jamy ustnej mogą występować niebolesne nadżerki i powierzchowne owrzodzenia [fotografia C] [6]. Łysienie u dzieci pojawia się rzadziej niż u dorosłych. Jest na ogół zlokalizowane w obrębie okolicy czołowej i ma charakter przemijający [3]. Rzadko spotykanym objawem jest pokrzywka naczyniowa, pęcherze oraz zapalenie tkanki podskórnej. Zmiany skórne mogą utrzymywać się niezbyt długo i mieć charakter przelotny. W toczniu rumieniowatym noworodków (neonatal lapus erythematosus, NLE) dochodzi do biernego przeniesienia przeciwciał od matki do płodu. Do najczęstszych objawów należą zmiany skórne, ale także zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, oddechowym, krwiotwórczym (pancytopenia) oraz objawy cholestazy [1]. Zmiany skórne mogą występować już po urodzeniu, ale najczęściej pojawiają się w ciągu kilku pierwszych tygodni życia i są związane z ekspozycją na słońce. Mają charakter rumienia na twarzy, wokół oczodołów oraz rozsianych ognisk rumieniowo-obrzękowych i obrączkowatych [6]. Często zmiany są nieliczne, o mało charakterystycznej morfologii, sprawiające trudności diagnostyczne i mylone z łojotokowym zapaleniem skóry lub AZS [1, 8]. Większość objawów, w tym głównie skórnych, ustępuje do 6-8 miesiąca życia, co jest związane z zanikaniem przeciwciał matczynych [fotografia D] [3]. Twardzina (sklerodermia) występuje w dwóch odmianach: układowej i ograniczonej (skórnej). Ta ostatnia występuje u dzieci znacznie częściej. Twardzina ograniczona, skórna (sklerodermia circumscripta, morphea), częściej występuje u dziewczynek (4:2). Może pojawiać się w różnym wieku, nawet w pierwszym roku życia [2]. Charakterystycznymi zmianami skórnymi są wyraźnie odgraniczone, stwardniałe, woskowo żółtawe lub porcelanowe wykwity na skórze, początkowo otoczone sinofioletową obwódką [6]. Ustępujące wykwity pozostawiają przebarwione lub odbarwione miejsca. Nie występują zmiany w innych narządach ani objaw Raynauda (zmiany naczynioruchowe rąk pod postacią obrzęku i zasinienia oraz zbielenia pod wpływem zimna), który jest charakterystyczny dla twardziny układowej. Znanych jest wiele odmian twardziny skórnej, z różną lokalizacją i morfologią zmian skórnych. Najczęściej u dzieci można spotkać z twardzinę linijną (scleroderma linearis), w której zmiany zlokalizowane są głównie na kończynach, najczęściej symetrycznie [fotografia E]. Odmianie tej mogą towarzyszyć w miejscach odległych ogniska twardziny plackowatej (morphea en plaques) z obwódką zapalną. Długo utrzymujące się zmiany linijne mogą być przyczyną trwałych zniekształceń i przykurczów kończyn prowadząc nawet do kalectwa [2, 6]. Linijne ogniska sklerodermii mogą być lokalizowane na czole jak i na owłosionej skórze głowy (sklerodermia en coup de sabre), pozostawiając blizny i trwałe wyłysienia [fotografia F]. Zmiany zlokalizowane na twarzy mogą prowadzić do jej połowicznego zaniku obejmującego zanik skóry, tkanki podskórnej, mięśni, kości połowy twarzy, a nawet połowy języka [fotografia G]. W bardzo ciężkich i rozległych postaciach twardziny skórnej (pansclerotic morphea), obejmujących całe ciało, dojść może do owrzodzeń w obrębie stwardnień skóry. Twardzina układowa (sklerodermia systemica, SSc) charakteryzuje się występowaniem stwardniałych zmian, które są pogrubiałe i wygładzone oraz szerzą się ku dystalnym częściom kończyn [9]. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 49 A B C D E F G H I J W postaci z ograniczonymi stwardnieniami (limited scleroderma, ISSc) stwierdza się występowanie zespołu Raynauda na wiele miesięcy przed pojawieniem się pierwszych zmian skórnych [6]. Na opuszkach palców rąk pojawiają się owrzodzenia i nadżerki, następnie stwardnienia, które postępują dosiebnie i zajmują 1/3 przedramion. Twarz jest charakterystyczna, ze zwężeniem szpary ustnej, zanikiem czerwieni wargowej oraz skrzydełek nosa [2]. Z czasem twarz staje się amimiczna. W postaci z uogólnionymi stwardnieniami (diffuse scleroderma, dSSc), zmiany skórne pojawiają się wcześniej, lokalizują się w centralnej części ciała: twarz, szyja, tułów, następnie kończyny. Mogą występować przebarwienia i odbarwienia skóry [6]. Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis juvenilis, JDM) jest także chorobą autoimmunologiczną, w której stan zapalny lokalizuje się w obrębie małych naczyń mięśni i skóry. Dziewczynki chorują częściej niż chłopcy (2:1), a choroba rozpoczyna się najczęściej między 4 a 10 rokiem życia [10]. Według niektórych źródeł, dziewczynki w okresie pokwitanie chorują nawet dziesięciokrotnie częściej niż chłopcy [14]. Do głównych objawów JDM należą ból i osłabienie siły mięśni, głównie pasa biodrowego i obręczy barkowej oraz zmiany skórne pod postacią wysypki na twarzy i powiekach z obrzękiem tej okolicy i fiołkowym zabarwieniem powiek górnych (tzw. rzekome okulary) [fotografia H]. Nad drobnymi stawami międzypaliczkowymi rąk obecne są zmiany zapalno-rumieniowe z płaskimi grudkami i teleangiektazjami (objaw Gottrona) [fotografia I]. Możliwe są także zmiany rumieniowe nad stawami kolanowymi, łokciowymi i skokowymi oraz na dekolcie i szyi [fotografia J, K]. Zmiany skórne mogą wykazywać nadwrażliwość na światło. Mogą również występować obrzęki stawów [6,11,12,13]. W JDM obserwuje się występowanie nadżerek i owrzodzeń w okolicy fałdów pachowych, pachwinowych i kącików oczu, co jest rzadziej spotykaną cechą u dorosłych [2]. U 44-47% dzieci występują twarde, bolesne guzy będące zwapnieniami w obrębie tkanki podskórnej [fotografia L], które mogą być przyczyną kalectwa [12,13]. Podsumowanie K L W różnicowaniu zmian skórnych u dzieci należy pamiętać nie tyko o często występujących w wieku dziecięcym chorobach zakaźnych, ale także o rzadziej spotykanej grupie chorób reumatoidalnych. Niekiedy zmiany występujące u pacjenta są patognomoniczne, jak np. rumień na twarzy w kształcie motyla. Czasem zmiany skórne mogą występować jedynie przelotnie, mieć niecharakterystyczną morfologię czy lokalizację i wtedy droga pacjenta do lekarza specjalisty może ulec znacznemu wydłużeniu. Współpraca pediatrów, dermatologów oraz reumatologów może mieć zasadnicze znaczenie dla wczesnego wykrycia choroby i dalszego leczenia pacjenta. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 50 Piśmiennictwo: 1. Barnett NK, Kright DA. Connective tissue diseases and arthritides. Pediatric Dermatology. Schachner LA, Hansen R. (red). Wyd. 3, Mosby, Edynburg, Londyn, New York, Oxford, Philadelphia, St. Luis, Sydney, Toronto, 2003, 943-961. 2. Błaszczyk-Kostanecka M. Zmiany skórne w chorobach tkanki łącznej u dzieci, Standardy Medyczne, 2006, 2: 36-48. 3. Gottlieb BS, Ilowite NT. Systemic Lupus Etythematosus In Children and Adolescents, Pediatrics in Review, 2006; 27: 323. 4. Laman SO, Provost TT. Cutaneous manifestations of lupus erythematosus, Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 195-212. 5. Bader-Meuner B, Armengaud JB, Haddad E i wsp. Initial presentation of childhood-onest systemie lupus erythematosus: a French multicenter study. J. Pediatr, 2005, 146: 48-53. 6. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby skóry, PZWL, Warszawa 2001. 7. Socha J. Choroby autoimmunologiczne u dzieci, PZWL, Warszawa 2005. 8. Blaszczyk M, Rosińska-Borkowska D, Jarząbek-Chorzelska M. i wsp. Toczeń rumieniowaty noworodków. Przegl. Dermatol., 2000, 87: 207-215. 9. Kowal-Bielecka O, Domysławska I, Sierakowski S. Ocena zmian skórnych u chorych na twardzinę układową: uwagi praktyczne i znaczenie kliniczne, Reumatologia 2005; 43: 310-312. 10. Rennebohm R. Juvenile dermatomyositis, Pediatr Ann 2002; 31: 426-433. 11. www.pediatric-reumatology, dermatomyositis juvenilis; 12/2003. 12. Kowalska-Olędzka E, Błaszczyk M, Jabłońska S. Idiopatyczne miopatie zapalne, Przegl. Dermatol 2001; 2: 113–123. 13. Miklaszewska M. Dermatologia pediatryczna, Volumed, Wrocław 2000. 14. Peloro TM, Miller OF, Hahn TF i wsp. Juvenile dermatomyositis: a retrospective review of a 30-year expehence. J. Am. Acad. Dermatol., 2001, 45: 28-34. Fotografie: A. http://www.topnews.in/health/key-gene-involved-lupus-identified-252 B. http://www.dermis.net/bilder/CD008/550px/img0005.jpg C. http://www.dermis.net/bilder/CD015/550px/img0024.jpg D. http://archive.student.bmj.com/issues/08/03/eyespy/132.php E. http://sites.google.com/site/gyermekreumatologia/localizedw2.jpg F. http://bjo.bmj.com/content/91/10/1311/F1.large.jpg G. http://www.biomedcentral.com/1471-2377/9/39/figure/F1 H. http://www.leroyrussell.co.uk/Images/young_leroy.jpg I. http://www.curejm.com/symptoms/symptom_gottron1.jpg J. http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/1331341-1331372-1417215-1483507.jpg K. http://www.skinandallergynews.com/uploads/RTEmagicC_Dermatomyositis4.jpg L. http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-332783-2121.jpg Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 51 P R A C E P O G L Ą D O W E Leki biologiczne w toczniu rumieniowatym układowym Biological drugs in systemic lupus erythematosus Agnieszka Kardynał, Paweł Traczewski, Lidia Rudnicka Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 52-58 Otrzymano 6 sierpnia 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Klinika Dermatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lidia Rudnicka Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Lidia Rudnicka Klinika Dermatologii CSK MSWiA Wołoska 137, 02-507 Warszawa [email protected] tel: 22 5081480 Streszczenie Na etiopatogenezę tocznia rumieniowatego układowego składa się szereg czynników genetycznych oraz zjawisk immunologicznych. Zasadniczą cechą zaburzeń immunologicznych w toczniu jest wytwarzanie autoprzeciwciał. Aktywność procesu zależna jest między innymi od stopnia pobudzenia limfocytów B, dlatego prowadzone są badania mające na celu ocenę skuteczności leków biologicznych, które, działając swoiście na wybrany rodzaj komórek lub cząstek odpowiadających za aktywność procesu chorobowego, mają doprowadzić do remisji choroby przy potencjalnie mniejszym ryzyku wystąpieniu objawów niepożądanych. Skuteczność leków biologicznych w toczniu próbowano ocenić, między innymi, dla przeciwciał monoklonalnych anty-CD20, anty-CD22, anty-BlyS, inhibitorów TNF-α, IL-6, czynników kostymulujących (CTLA4, CD40L) oraz tolerogenów. Słowa kluczowe: toczeń rumieniowaty układowy, rytuksymab, epratuzumab, infliksymab, abetimus, abatacept, tocilizumab ABSTRACT Etiology of systemic lupus erythematosus (SLE) is compound and consists of genetic and immunological factors. The main immunological disorder in SLE is autoantibody production. The process depends on B-lymphocytes activation. That is the reason for conducting of research on biological drugs. Monoclonal antibodies work against specific kind of cells or cytokines, which are responsible for activeness of disease. They are promising drugs which may lead to remission of SLE and simultaneously are potentially safer than classic immunosuppressive drugs. The effectiveness for biological drugs is investigated for anti-CD20, anti-CD22, anti-BLyS, anti-TNF-α, anti-IL-6 monoclonal antibodies, co-stimulatory molecules (CTLA4, CD40L) or B-cell tolerogens. Key words: systemic lupus erythematosus, rituximab, epratuzumab, infliximab, abetimus, abatacept, tocilizumab Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 52 Toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE), jako jednostka chorobowa o podłożu autoimmunologicznym, prezentuje złożony i różnorodny obraz kliniczny, w zależności od stopnia zajęcia narządów wewnętrznych i skóry. Etiopatogeneza obejmuje szereg czynników genetycznych oraz zjawisk immunologicznych, a zasadniczą cechą zaburzeń immunologicznych w toczniu układowym jest wytwarzanie autoprzeciwciał skierowanych przeciw antygenom jąder komórkowych. Aktywność procesu zależna jest, między innymi, od stopnia pobudzenia limfocytów B [1]. W ciągu ostatniego dwudziestolecia rokowanie w SLE uległo znacznej poprawie. Jest to zasługą wczesnej diagnozy, skuteczniejszej terapii, jak również lepszej edukacji pacjentów [2]. W terapii tocznia rumieniowatego układowego stosuje się leki przeciwmalaryczne i immunosupresyjne (między innymi glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, metotreksat, cyklosporynę A, mykofenolan mofetilu, azatioprynę) [3, 4]. Możliwość długotrwałego stosowania klasycznych leków immunosupresyjnych ograniczają objawy niepożądane związane z niepożądanymi działaniami. Z tego powodu prowadzone są dalsze badania w opracowaniu skutecznej terapii immunologicznej, w kierunku oceny skuteczności leków biologicznych, działających swoiście na wybrany rodzaj komórek lub cząstek odpowiadających za aktywność procesu chorobowego. Celem jest remisja choroby, przy potencjalnie mniejszym, dzięki wąskiemu spektrum działania, ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych. Postępy w technologii syntezy przeciwciał monoklonalnych wraz z lepszym zrozumieniem patogenezy tocznia, ze szczególnym uwzględnieniem roli limfocytów B, pozwoliły na opracowanie nowych celowanych terapii. Zaliczają się do nich leki zmniejszające liczbę limfocytów B (oddziałujące na molekuły powierzchniowe CD20, CD22, czynnik aktywujący limfocyty B – BlyS), inhibitory cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10), czynniki kostymulujące (CTLA4, CD40L) i tolerogeny [2, 5]. Jednymi z lepiej poznanych preparatów z grupy leków biologicznych stosowanych w toczniu są przeciwciała monoklonalne anty-CD20: rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab, velyuzumab, TRU-015. Najbardziej zaawansowane są badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania rytuksymabu. Jest to chimeryczne ludzko-mysi przeciwciało monoklonalne, wiążące się z przezbłonowym antygenem CD20 na powierzchni limfocytów B. Powoduje deplecję komórek CD20+ w mechanizmie apoptozy, lizy zależnej zarówno od układu dopełniacza jak i cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał [6]. Rytuksymab jest zarejestrowany w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, przewlekłej białaczki limfatycznej oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Po pojedynczym cyklu leczenia rytuksymabem do deplecji limfocytów B dochodzi u około 66% pacjentów. Stan ten utrzymuje się średnio przez 5 miesięcy, przy czym odnowienie puli limfocytów B obserwuje się u większości pacjentów do 8 miesiąca, niezależnie od tego, czy rytuksymab stosowany był w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym. Większość danych, dotyczących farmakokinetyki rytuksymabu, pochodzi z badań przeprowadzanych u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi. Najbardziej istotnymi zmiennymi, mającymi wpływ na parametry farmakokinetyczne, są powierzchnia ciała i płeć (u mężczyzn stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens w porównaniu do kobiet). Okres półtrwania leku wynosi 21 dni, ale jego aktywny poziom utrzymuje się przez 3 miesiące [1]. U niektórych pacjentów zaobserwowano oporność na rytuksymab. Mechanizmy powstania tego zjawiska nie są do końca poznane. Jedną z przyczyn może być niska ekspresja antygenu CD20 na komórkach docelowych rytuksymabu lub zmiana budowy domeny wewnątrzkomórkowej antygenu CD20 na skutek mutacji, co może powodować zaburzenia procesu przekazywania sygnałów i brak efektu w postaci niszczenia komórek CD20+. Innym czynnikiem, który jest brany pod uwagę może być polimorfizm receptora FcgR wpływający na wiązanie z lekiem. Największą skuteczność preparatu wykazano w nefropatii i artropatii w przebiegu tocznia [7]. Korzystne efekty opisuje się również w przypadku ostrych, opornych na leczenie cytopenii, zajęcia ośrodkowego układu nerwowego oraz nie poddających się leczeniu zmian skórnych w przebiegu SLE [8]. Dawkowanie rytuksymabu w toczniu rumieniowatym układowym najczęściej obejmuje schemat zarejestrowany obecnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Cykl obejmuje 2 infuzje w dawce 1000 mg/wlew, podane w odstępie 14 dni. Serię można powtórzyć, zazwyczaj nie wcześniej niż po około 6-12 miesiącach (minimalnie z 16-tygodniową przerwą) [9]. Wlew rytuksymabu powinien być poprzedzony premedykacją złożoną z preparatu glikokortykosteroidu, leku przeciwhistaminowego oraz przeciwgorączkowego, podaną 30 minut przed wlewem [9, 10]. W Klinice Dermatologii CSK MSWiA stosuje się 1g paracetamolu doustnie, 2mg klemastyny dożylnie oraz 100 mg metylprednizolonu dożylnie [11]. Rytuksymab można stosować w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z klasycznymi lekami immunosupresyjnymi. Opisano jego jednoczesne stosowanie z glikokortykosteroidami [12, 13], metotreksatem [14], cyklofosfamidem [15] azatiopryną [10], mykofenolanem mofetilu [10] czy cyklosporyną A [16]. Leczenie rytuksymabem przeciwwskazane jest u osób: z niewydolnością serca IV stopnia wg NYHA lub innymi niewyrównanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadwrażliwością na preparat, ciężkimi infekcjami, chorobą nowotworową w wywiadzie w okresie 5 lat poprzedzających leczenie oraz u kobiet w ciąży [9]. Pacjentki w okresie rozrodczym powinny stosować antykoncepcję przez cały okres leczenia oraz 12 miesięcy od ostatniego podaniu leku. Amerykańska agencja FDA (Food and Drug Administration) nadała rytuksymabowi kategorię C. Przed wdrożeniem leczenia preparatem rytuksymabu, należy przeprowadzić u pacjenta szereg badań kwalifikujących. Według konsensusu opracowanego przez Szechińskiego i wsp. [9] w 2007 Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 53 roku, są to: badanie internistyczne ze szczególną oceną wydolności układu krążenia, dodatkowo u kobiet kontrola ginekologiczna przeprowadzona w ciągu ostatnich 3 miesięcy (z uwzględnieniem badań gruczołów piersiowych – mammografii lub badania USG, w zależności od wieku pacjentki, wykonanych w ciągu ostatnich 6-12 miesięcy), badanie RTG klatki piersiowej wykonane w ciągu ostatnich 3 miesięcy, badanie EKG, wykonanie próby tuberkulinowej oraz badania laboratoryjne – morfologia krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym, OB, stężenie CRP, kreatyniny, elektrolitów, immunoglobulin, aktywność AST i ALT, obecność antygenu HBs i przeciwciał anty-HCV we krwi, badanie ogólne moczu. W Klinice Dermatologii CSK MSWiA przyjęliśmy ten zestaw jako podstawowy u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym kwalifikowanych do leczenia rytuksymabem. Ten standardowy zestaw uzupełniany jest o badanie stężenia krążących przeciwciał anty-dsDNA, anty-HIV i anty-Treponema pallium oraz Quantiferon. Rutynowo wykonujemy oznaczenie subpopulacji limfocytów CD19 i CD20 przed podaniem leku. Inne badania wykonywane są w zależności od indywidualnych wskazań u poszczególnych pacjentów [11]. Wykonywanie badań kontrolnych u pacjentów leczonych rytuksymabem odbywa się według następującego schematu: co 2 miesiące ocenia się stan ogólny pacjenta oraz przeprowadza badania laboratoryjne – morfologia krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym, OB, CRP, aktywność AST, ALT, stężenie kreatyniny. Po 6 miesiącach oznacza się stężenia immunoglobulin i wykonuje badania elektrokardiograficznego. Po 12 miesiącach powtarza się kontrolne badanie radiologiczne klatki piersiowej [9]. Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych rytuksymabem należą ostre reakcje związane z wlewem. Smolen i wsp. podają, że dotyczą one 30-35% pacjentów [17]. Według Garcia-Carrasco i wsp., ostre reakcje związane z wlewem mogą wystąpić u 77% pacjentów i są reakcjami o przebiegu łagodnym [18]: gorączka (48% pacjentów), osłabienie (18%), nudności lub wymioty (17%), bóle głowy (13%), rumień i świąd skóry (12%), hipotensja (10%), obniżenie stężenia immunoglobulin w surowicy (14%), neutropenia (11%), małopłytkowość (10%), skurcz oskrzeli (8%), zapalenie błony śluzowej nosa (8%), bóle brzucha (7%), kaszel (5%), hiperglikemia (5%), zaburzenia rytmu serca (1%) [18]. Do rzadko występujących działań niepożądanych należy wymienić: obrzęki, pokrzywkę, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny lub inne choroby zakrzepowo-zatorowe, zapalenie naczyń, niedokrwistość hemolityczną, parestezje, zaburzenia snu, depresję, stany lękowe, zaparcia, biegunki, utratę masy ciała oraz przypadki postępującej, wieloogniskowej leukoencefalopatii [18]. Powikłania stanowiące stan zagrożenia życia, na przykład skurcz oskrzeli, zaburzenia rytmu serca, niewydolność nerek, zespół rozpadu guza i uwalniania cytokin, niewydolność wielonarządowa, ciężka cytopenia, dotyczą nawet około 10% pacjentów onkologicznych [13]. Leczenie rytuksymabem może mieć również związek z częstszym występo- waniem infekcji, zazwyczaj o łagodnym przebiegu, jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych, rzadziej cięższymi, na przykład zapaleniem płuc. Przybliżona częstość zakażeń wynosi 0,9/rok leczenia. Częstość ciężkich zakażeń, z których część prowadzi do zgonu, oszacowano na 0,05/rok leczenia [9]. Według niektórych autorów, osiągnięcie całkowitej remisji choroby jest możliwe u 50-75% pacjentów z SLE, leczonych rytuksymabem (dane literaturowe opisów ponad 200 przypadków opublikowanych w latach 2002-2009) [19]. Mimo to randomizowane, podwójne ślepe badanie kliniczne fazy II/III nie wykazało wyższości rytuksymabu nad placebo u pacjentów z toczniem [20]. Podkreśla się jednak, że niedoskonałości metodologiczne tego badania mogły doprowadzić badaczy do błędnych wniosków [21]. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań, które pozwolą na ustalenie wartości terapeutycznej rytuksymabu u pacjentów z różnymi postaciami klinicznymi i immunologicznymi tocznia rumieniowatego układowego. Innym, obiecującym lekiem biologicznym w toczniu jest epratuzumab. Epratuzumab jest humanizowanym (90-95% sekwencji ludzkich) przeciwciałem monoklonalnym IgG przeciw molekule CD22 [5]. Pierwsze doświadczenia kliniczne z tym lekiem, podobnie jak w przypadku rituksymabu, dotyczyły chłoniaków nieziarniczych [22]. Epratuzumab okazał się również skuteczny w terapii zespołu Sjőgrena [23]. CD22, drugi po CD20 kandydujący punkt uchwytu dla preparatów biologicznych w SLE, jest swoistą dla limfocytów B przezbłonową sialoglikoproteiną. Wykazuje ona niską ekspresję na niedojrzałych limfocytach B, a wysoką na formach dojrzałych IgM+ i IgD+ [24]. Jest nieobecna na komórkach plazmatycznych i limfocytach B pamięci [25]. CD22 moduluje funkcje limfocytów B, zarówno jako lektynopodobny receptor adhezyjny jak i część składowa kompleksu aktywacji limfocytów. Fosforylacja CD22 prowadzi do rekrutacji fosforylazy tyrozynowej i innych czynników efektorowych, które ograniczają przekazywanie sygnałów przez receptor dla limfocytów B (BCR) [26]. Badania na modelach mysich wykazały, że niedobór molekuł CD22 skutkuje redukcją liczby limfocytów B w szpiku kostnym i w krwioobiegu, krótszym czasem życia i zwiększoną apoptozą. Istnieją doniesienia, że analizy na modelach mysich i z udziałem ludzi ujawniły, że SLE towarzyszą polimorfizmy CD22 [27]. Opisane cechy, a szczególności jej wybiórcza ekspresja, czyni molekułę CD22 atrakcyjnym celem terapeutycznym. Epratuzumab przyłącza się do trzeciej pozakomórkowej domeny CD22 (epitop B), bez jednoczesnego blokowania miejsca przyłączającego ligand. Badania in vitro wykazały, że epratuzumab indukuje fosforylację CD22 przez przyłączanie się do jej powierzchni. Efektem jest modulacja, głównie negatywna, aktywacji BCR. Wpływ, jaki CD22 wywiera na BCR może tłumaczyć efektywność epratuzumabu w terapii chłoniaków nieziarniczych i chorób autoimmunologicznych, takich jak zespół Sjőgrena czy SLE [24]. Epratuzumab przyłączając się do CD22, Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 54 powoduje szybką internalizację molekuły, co ma znaczenie w regulacji zasiedlania (homing) limfocytów [25]. Terapia epratuzumabem prowadzi do znaczącej (sięgającej 35-40%), jednak mniejszej niż w przypadku rituksymabu, redukcji liczby limfocytów B u pacjentów z SLE [28]. Epratuzumab indukuje umiarkowaną, ale istotną cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ACDC). W odróżnieniu od rituksymabu, do mechanizmów działania epratuzumabu nie należą cytotoksyczność zależna od komplementu (CDC) ani apoptoza [5, 29]. Lek ten nie powoduje trwałej redukcji stężenia przeciwciał przeciwjądrowych, ani nie wpływa na stężenia składowej C3 komplementu [28]. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epratuzumabu w toczniu były oceniane w badaniu II fazy i w dwóch przedwcześnie zakończonych badaniach III fazy. W pierwszym nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu typu open-label [28] wzięło udział 14 chorych rasy kaukaskiej (13 kobiet, 1 mężczyzna). Do kryteriów włączenia należało zdiagnozowane SLE (spełnione ≥ 4 kryteria ACR), choroba trwająca co najmniej 6 miesięcy, umiarkowanie aktywna (6-12 w skali BILAG), podwyższony poziom przeciwciał przeciwjądrowych i niestosowanie wcześniej leczenia biologicznego przeciwciałami monoklonalnymi. Pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (n=13), leki immunosupresyjne (n=11) i leki przeciwmalaryczne (n=6). Uczestnikom badania podano dożylnie 4 dawki epratuzumabu (360 mg/m²), co 2. tydzień, z premedykacją paracetamolem i antyhistaminikami. Oceny efektów leczenia dokonywano w 6, 10, 18 i 32 tygodniu. W trakcie terapii, na różnych jej etapach, zaobserwowano statystycznie istotną poprawę u wszystkich pacjentów, z ponad 50% poprawą w skali BILAG u 77%, 71%, 38% i 15% chorych odpowiednio w 6, 10, 18 i 32 tygodniu. Także w analizie skuteczności dla poszczególnych kategorii BILAG (zmian skórno-śluzówkowych, neurologicznych, w układzie mięśniowo-szkieletowym i nerkach) odnotowano istotną poprawę. Jednakże spadek odsetka pacjentów osiągających 50% poprawę w całkowitym BILAG z 77% w 6. do 15% w 32. tygodniu wskazuje na stosunkowo krótkotrwały efekt terapeutyczny leku. W pojedynczych przypadkach zaobserwowano w czasie badania pogorszenie w niektórych kategoriach BILAG (parametry hematologiczne, n=2; łagodna proteinuria, n=1) w stosunku do wartości wyjściowych. SL0003 i SL0004 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami III fazy, przerwanymi z powodu problemów z zaopatrzeniem w preparat. Badania te zostały zaprojektowane w podobny sposób. Wzięli w nich udział pacjenci z ciężkim (BILAG A; SL0003) lub umiarkowanie nasilonym toczniem (BILAG B w co najmniej 2 organach/układach; SL0003). Przeprowadzono łączną analizę danych uzyskanych z obu badań; wyniki zaprezentowane zostały w formie kongresowych abstraktów [30, 31]. W badaniach uczestniczyło 90 pacjentów, którym podawano epratuzumab w dawce 360 (n=42), 720 mg/m² dożylnie (n=11) lub placebo. Pierwszy cykl terapeutyczny obejmował wlewy preparatu w tygodniach 0, 1., 2. i 3., w następnych, realizowanych co 12 tygodni, wykonywano po 2 wlewy epratuzumabu w tygodniowych odstępach. Dawki kortykosteroidów były zwiększone na początku badania (ich redukcję zaczynano w 4. tygodniu); terapię lekami immunosupresyjnymi i przeciwmalarycznymi kontynuowano bez zmian. Terapia z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego w obu dawkach przyniosła lepsze redukcje aktywności choroby, wyrażone w skali BILAG, niż w przypadku placebo w czasie trwającej 48 tygodni obserwacji. W 48. tygodniu zmniejszenie wartości BILAG w grupach z epratuzumabem 360, 720 i placebo wyniosło odpowiednio 6,9, 9,0 i 5,4. Najbardziej ustabilizowaną w czasie poprawę zaobserwowano u chorych otrzymujących epratuzumab w niższej dawce [31]. Badania III fazy pokazały, że terapia epratuzumabem umożliwia znaczące zmniejszenie dawek sterydów podawanych pacjentom w porównaniu do placebo. W tygodniach 20-24 u 75% pacjentów otrzymujących niższą dawkę leku i 100% wyższą uzyskano zaplanowaną redukcję (do ≤10 mg ekwiwalentu prednizonu raz dziennie w SL0003 lub ≤7.5 mg raz dziennie w SL0004); w przypadku placebo zakładany cel osiągnięto u 56,5% chorych [32]. Terapia epratuzumabem w obu dawkach znacząco poprawiła jakość życia pacjentów. Oceniano ją w skalach MDGA (ogólna ocena lekarza), PGA (ogólna ocena pacjenta) i SF-36 wyjściowo i następnie co 4 tygodnie. W 48. tygodniu średnia poprawa w grupach z epratuzumabem 360, 720 była większa niż w grupie placebo w komponentach SF-36 psychicznej (odpowiednio 4.7, 10.2, 3.4) i fizycznej (7.5, 6.3, 2.4), jak również w PGA (0.9, 1.4, 0.4) i MDGA (0.9, 1.4, 0.4). Zmiany te korelowały z poprawą stanu klinicznego wyrażoną w skali BILAG [33]. Obecnie przeprowadzane jest badanie III fazy (NCT00383513) z udziałem pacjentów uprzednio randomizowanych do badań SL0003 i SL0004, mające dać odpowiedź na pytanie o długookresową skuteczność i bezpieczeństwo epratuzumabu w SLE. Planowany termin jego zakończenia to luty 2014 roku. Zarówno badania II jak i III fazy wykazały wysokie bezpieczeństwo stosowania epratuzumabu. W badaniu II fazy 10 na 14 pacjentów zgłosiło objawy niepożądane – w większości przemijające łagodne lub umiarkowane reakcje po wlewach (n=6). U 5 pacjentów rozwinęły się infekcje (opryszczka, zapalenie ucha środkowego, zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez Helicobacter pylori, zapalenie pochwy, zapalenie pęcherza, zapalenie migdałków). U części pacjentów po zakończeniu leczenia wykonano analizy surowicy pod kątem przeciwciał przeciw ludzkim antygenom (HAHA), nie stwierdzając żadnych oznak immunogenności terapii [28]. W badaniach III fazy częstość objawów niepożądanych była podobna w grupach epratuzumabu i placebo; najczęściej związane były one z infuzjami preparatu. Odnotowano rzadkie występowanie immunogenności (HAHA) [32]. We wszystkich badaniach u pacjentów przeprowa- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 55 dzano wstępne testy skriningowe na latentną gruźlicę. Nie odnotowano żadnego przypadku wystąpienia gruźlicy w trakcie terapii lub w późniejszym okresie obserwacji. Interesujące wydaje się, że badania in vitro i in vivo wskazują na potencjalnie korzystne stosowanie w terapii SLE epratuzumabu wraz z rituksymabem. Kombinacja obu leków nie ograniczyła in vitro zdolności rituksymabu do indukowania ADCC, CDC i apoptozy. Jak wspomniano wcześniej, epratuzumab nie indukuje CDC, przyczyniającej się do efektywności rituksymabu, ale jednocześnie do powstawania ciężkich objawów niepożądanych po podaniu 1. dawki [29]. Wyniki badań, jak dotąd przeprowadzonych tylko u chorych na chłoniaki nieziarnicze, wskazują na lepszą efektywność terapii kombinowanej bez jednoczesnego wzrostu toksyczności [34]. Obiecującą formą terapii tocznia układowego wydają się być również przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw cząstkom BLyS (ang. B lymphocyte stimulator), cytokinom należącym do grupy cząstek TNF (ang. tumor necrotizing factor) [35]. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym stężenie cząstek BLyS jest zwiększone. Leki o działaniu anty-BLys powodują hamowanie indukowanej przez BLyS proliferacji limfocytów B. Do preparatów tej grupy należą między innymi: belimumab, briobacept, atacicept, BR3Fc, AMG-623, będące w różnych fazach badań klinicznych. Obecnie trwają badania III fazy nad preparatem belimumabu. Belimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym rozpuszczalną formę cząsteczek BLyS [36]. Badania kliniczne wykazały, że belimumab obniża odsetek limfocytów B do 63-71% oraz redukuje stężenie przeciwciał anty-dsDNA do 29% (II faza badań klinicznych) [32]. Przeprowadzone analizy wykazały, że belimumab zmniejsza progresję choroby, co stwierdzono między innymi na zmniejszeniu punktacji skali BILAG w 5 z 8 ocenianych układów [25]. W czasie przeprowadzanych badań nie zaobserwowano istotnie częściej występujących działań niepożądanych w porównaniu z klasycznym leczeniem immunosupresyjnym (tj. ryzyka zwiększenia częstości infekcji czy wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem leku) [36]. Obecnie preparat znajduje się w III fazie badań klinicznych (NCT00712933). Terapie z wykorzystaniem inhibitorów TNF-α, są efektywne w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak RZS czy choroba LeśniowskiegoCrohna. Podejmuje się także próby wykorzystania w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego chimerycznego przeciwciała monoklonalnego przeciw TNF-α, infliksymabu [37]. W badaniu open-label z udziałem 6 pacjentów (Arlinger), chorym leczonym azatiopryną lub metotreksatem lub podano 4 dawki infliksymabu (0-2-6-10 tydzień). U wszystkich 3 pacjentów z objawami stawowymi zaobserwowano ich ustąpienie (jednak po 8-11 tygodniach od zakończenia terapii nastąpił nawrót), zaś u 4 pacjentów z zajęciem nerek po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii odnotowano ponad 60% spadek proteinurii, który utrzymywał się przez cały co najmniej kilkumiesięczny okres obserwacji. U części pacjentów stwierdzono wzrosty stężenia przeciwciał przeciw ds.-DNA i kardiolipinowych, które jednak nie korelowały ze spadkiem wartości składowych komplementu lub zaostrzeniami choroby. W 2009 r. ogłoszono wyniki pilotażowego badania nad efektywnością infliksymabu u pacjentów z aktywnym SLE [38] [38]. W badaniu wzięło udział 27 chorych (i 17 zdrowych uczestników). 9 osób z SLE było leczonych oprócz standardowej terapii infliksymabem (5 infuzji w dawce 3mg/kg m.c), pozostali zostali włączeni do grupy kontrolnej. Czworo pacjentów z grupy terapeutycznej i 12 z grupy kontrolnej przerwało badania z powodu działań niepożądanych związanych z wlewami dożylnymi. U wszystkich leczonych infliksymabem odnotowano znacząco większą redukcję aktywności choroby (w skali SLEDAI) niż w grupie kontrolnej. Zaobserwowano także większą, choć nieistotną statystycznie, poprawę w aspekcie jakości życia chorych (SF-36, PGA, VAS). Optymizm w odniesieniu do wykorzystania infliksymabu w SLE wydaje się nieco studzić doniesienie o wyindukowaniu spełniającego kryteria ACR tocznia u 6 pacjentek leczonych biologicznie z powodu RZS lub łuszczycowego zapalenia stawów. Autorzy doniesienia sugerują, że przyczyną może być zwiększona na skutek blokowania TNF-α tendencja do nekrozy i uwalnianie szczątków jąder komórkowych, co z kolei indukuje produkcję przeciwciał ANA [39]. Podejmowane próby zastosowania w SLE inhibitorów TNF-alfa (infliksymab, etanercept, adalimumab) zakończyły się sukcesem tylko w pojedynczych przypadkach, a do stosowania tych leków w toczniu zniechęca klinicystów ryzyko wystąpienia tocznia polekowego i pojawienia się przeciwciał przeciwjądrowych w krążeniu u pacjentów, którzy są leczeni inhibitorami TNF-alfa [5]. W terapii tocznia potencjalnie mogą znaleźć zastosowanie tolerogeny. Abetimus (LJP394) jest syntetyczną molekułą składającą się z czterech dwuniciowych oligonukleotydów cechujących się dużym powinowactwem do przeciwciał anty ds-DNA i tworzącą połączenia z receptorami limfocytów B, specyficznie na limfocytach produkujących przeciwciała anty ds-DNA. Efektem działania tolerogenu jest anergia limfocytów B lub ich eliminacja. Wcześniejsze mniejsze badania sugerowały dużą skuteczność abetimusu w prewencji zaostrzeń u pacjentów z historią zajęcia nerek [40], jednak badanie III fazy zostało przerwane z powodu braku dowodów na korzyści terapeutyczne [41]. U osób z SLE stwierdza się nadekspresję ligandu CD40L na limfocytach Th [5]. Bezpośrednia inhibicja interakcji między limfocytami B a T poprzez blokowanie szlaku CD40-CD40L, jak wykazano na modelach mysich, redukuje rozwój stanu zapalnego, ogranicza zapalenie naczyń i powstawanie zwłóknień, a także zwiększa czas przeżycia w nerkowej postaci tocznia [2]. W badaniu klinicznym II fazy nad inhibitorem CD40L, BG9588, zaobserwowano zmniejszenie stężenia przeciwciał anty dsDNA i wzrost frakcji C3 komplementu. Jednakże badanie musiało zostać przerwane ze względu na powikłania zakrzepowo-zatorowe (u 2 uczestników Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 56 badania w czasie terapii przeciwciałem monoklonalnym doszło do zawału serca) [42]. Abatacept, białko fuzyjne, składające się z pozakomórkowej domeny CTLA4 i stałego łańcucha immunoglobuliny, blokuje molekuły kostymulujące znajdujące się na powierzchni limfocytów B – receptory dla CD28, CTLA4 i molekułę B7. Badania nad tym lekiem na modelach mysich dały obiecujące rezultaty, gdyż stwierdzono zmniejszenie proteinurii i wydłużony czas przeżycia. Obecnie przeprowadzane jest badanie kliniczne III fazy [2]. W krwiobiegu pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym stwierdzono również zwiększone stężenie IL-6, dlatego podejmowano również próby wykorzystania w terapii leków biologicznych skierowanych przeciw tej cytokinie. Tocilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw IL-6. Przeprowadzone w 1999 roku badanie I fazy na 16 pacjentach z umiarkowanym toczniem rumieniowatym układowym wykazało poprawę stanu klinicznego w skali SLEDAI. Jednak u 2 pacjentów z powodu wystąpienia zaostrzenia choroby konieczne było zwiększenie dobowej dawki prednizonu. Obserwowano również spadki stężenia składowych dopełniacza. Wyniki tego badania zostały opublikowane jedynie w formie abstraktu [5]. Podsumowanie Leki biologiczne stanowią obiecującą formę terapii wielu jednostek chorobowych o podłożu autoimmunologicznym. Coraz większa znajomość molekularnych mechanizmów patogenetycznych tych chorób oraz rozwój biologii molekularnej i inżynierii genetycznej przyczyniają się do intensyfikacji poszukiwań nowoczesnych, celowanych i możliwie bezpiecznych metod leczenia. Piśmiennictwo 1. Wardle EN. Systemic lupus erythematosus conundrums. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20: 731-736. 2. Mok MY. The immunological basis of B-cell therapy in systemic lupus erythematosus. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 3–11. 3. Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J i wsp. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2008; 67: 175-205. 4. Manzi S. Lupus update: perspective and clinical pearls. Cleve Clin J Med 2009; 76: 137-142. 5. Robak E, Robak T. Monoclonal Antibodies in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Curr Drug Targets 2009; 10: 26-37. 6. Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of action. Am J Transplant 2006; 6: 859-866. 7. Mazanowska O, Klinger M. Toczniowe zapalenie nerek: nowe spojrzenie na patogenezę oraz przesłanki leczenia czynnikami biologicznymi. Nefrol Dial Pol 2008; 12: 119-123. 8. Gunnarsson E, Sundelin B, Jonsdottir P i wsp. Histopathologic and clinical outcome of Rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 1263-1272. 9. Szechiński J, Głuszko P, Kucharz EJ i wsp. Konsensus dotyczący stosowania rituksymabu w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2007; 45: 115-119. 10.Mariette X, Pham T, Sibilia J i wsp. Management of patients on rituximab in daily practice, 2009; http://www.cri-net. com. 11.Kardynał A, Rudnicka L. Rytuksymab w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Część I. Podstawy teoretyczne. Pol Merk Lek 2010; 29 (w druku). 12.Tanaka Y, Yamamoto K, Takeuchi T i wsp. A multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol 2007; 17: 191-197. 13.Wache A, Gil L, Komarnicki L. Rytuksymab w hematologii i onkologii w perspektywie 10 lat doświadczeń. Wspolcz Onkol 2008; 4: 173-178. 14.Strand V, Balbir-Gurman A, Pavelka K i wsp. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 1505-1513. 15.Cartron G, Blasco H, Paintaud G i wsp. Pharmacokinetics of rituximab and its clinical use: Thougt for the best use? Crit Rev Oncol Hematol 2007; 62: 43-52. 16.Svahn J, Fioredda F, Calvillo M i wsp. Rituximab-based immunosuppression for autoimmune haemolytic anaemia in infants. Br J Haematol 2009; 145: 96-100. 17.Smolen JS. What is the place of recently approved T cell-tergeted and B cell-targeted therapies in the treatment of rheumatoid arthritis? Lessons from global clinical trials. J Rheumatol Suppl 2007; 79: 15-20. 18.Garcia-Carrasco M, Jimenez-Hernandez N, Escarega RO i wsp. Use of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: an update. Autoimmun Rev 2009; 8: 343-348. 19.Kardynał A, Rudnicka L. Rytuksymab w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Część II. Doświadczenia kliniczne. Pol Merk Lek 2010; 29 (w druku). 20.Tew G, Rabbee N, Monroe J i wsp. Effect of Rituximab (RTX) treatment on the immune system in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) in the EXPLORER Trial. Cin Immunol 2009; 131: S29. 21.Rudnicka L, Olszewska M, Kardynał A. The EXPLORER study: unansewered questions. Arthritis Rheum 2010 (w druku). Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 57 22.Leonard JP, Coleman M, Ketas JC i wsp. Phase I/II trial of epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21: 3051–3059. 23.Steinfeld SD, Tant L, Burmester GR i wsp. Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study. Arthritis Res Ther 2006; 8: R129. 24.Dőrner T, Goldenberg DM. Targeting CD22 as a strategy for treating systemic autoimmune diseases. Ther Clin Risk Manag 2007;3: 953-959. 25.Ding C, Foote S, Jones G. B-cell-targeted therapy for systemic lupus erythematosus. An update. Biodrugs 2008; 22 (4): 239-249. 26.Nitschke L. The role of CD22 and other inhibitory co-receptors in B-cell activation. Curr Opin Immunol 2005; 17, 290–297. 27.Eisenberg E. Targeting B cells in systemic lupus erythematosus: not just déjá vu all over again. Arthritis Res Ther 2006; 8: 108. 28.Dőrner T, Kaufmann J, Wegener WA i wsp. Initial clinical trial of epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) for immunotherapy of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2006; 8: R74. 29.Carnahan J, Wang P, Kendall R i wsp. Epratuzumab, a humanized monoclonal antibody targeting CD22: characterization of in vitro properties. Clin Cancer Res 2003; 9: 3982-3990. 30.McCluskey G, McKnight AJ, Brown DT. The ability of epratuzumab to induce cell death in primary human B cells [SAT0105]. Ann Rheum Dis 2008; 67: 469. 31.Petri M, Hobbs K, Gordon C i wsp. Randomized controlled trials (RCTS) of epratuzumab (anti-CD22 mAb targeting B-cells) reveal clinically meaningful improvements in patients (pts) with moderate/severe SLE flares [OP-0016]. Ann Rheum Dis 2008; 67: 53. 32.Wallace D, Hobbs K, Houssiau F i wsp. Randomized controlled trials of epratuzumab (anti-CD22 mAb targeting B-cells) reveal clinically meaningful reductions in corticosteroid (CS) use with favorable safety profile in moderate and severe flaring SLE patients [THU0238]. Ann Rheum Dis 2008; 67: 212. 33.Strand V, Gordon C, Kalunian K i wsp. Randomized controlled trials (RCTS) of epratuzumab (anti-CD22 mAb targeting B-cells) show meaningful improvements in health related quality of life (HRQOL) in SLE patients (pts) with high disease activity and low baseline self-report measures [THU0239]. Ann Rheum Dis 2008; 67: 212. 34.Strauss SJ, Morschhauser F, Gramatzki M i wsp. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) can be a useful prognostic indicator for patients with follicular lymphoma treated with combination of rituximab and epratuzumab. Blood 2005; 106. 35.Carnco MP, D’Cruz DP, Khamastha MA. The role of lymphocyte stimulator (BlyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 2009; 119: 1066-1073. 36.Furie R, Stohl W, Ginzler EM i wsp. Biologic activity and safety of belimumab, a neutralizing anti-B-lymphocyte stimulator (BlyS) monoclonal antibody: a phase I trial in patients ith systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2008; 10: R109. 37.Zhu LJ, Yang X, Yu XQ. Anti-TNF-alpha therapies in systemic lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol. 2010 (w druku). 38.Uppal SS, Hayat SJ, Raghupathy R. Efficacy and safety of infliximab in active SLE: a pilot study. Lupus 2009; 18: 690–697. 39.Soforo E, Baumgartner M, Francis L i wsp. Induction of systemic lupus erythematosus with tumor necrosis factor blockers. J Rheum 2010; 1: 204–205. 40.Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie RA i wsp. LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2003; 48: 442–454. 41.http://www.reuters.com/article/idUKBNG16819820090212?type=companyNews. 42.Boumpas DT, Furie R, Manzi S i wsp. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 719–727. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 58 P R A C E P O G L Ą D O W E Układ RANK / RANK Ligand / OPG a leczenie osteoporozy Layout RANK / RANK ligand / OPG and the treatment of osteoporosis Małgorzata Wisłowska Streszczenie Zwiększenie liczby oraz aktywności osteoklastów powoduje ubytek masy kostnej, co doprowadza do ścieńczenia kości i jej większej podatności na złamania. Na prawidłowe dojrzewanie i funkcjonowanie osteoklastów wpływa szlak, w którego skład wchodzi osteoprotegeryna, receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-kappaB oraz ligand RANK. Denosumab, nowy lek biologiczny o działaniu przeciwzłamaniowym jest ludzkim, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko ligandowi receptora aktywującego czynnik jądrowy kappa B. W badaniach randomizowanych III fazy stwierdzono jego skuteczność w zwiększaniu gęstości mineralnej kości i udowodniono, że zmniejsza ryzyko złamań kręgosłupa i złamań pozakręgowych. Korzystna są odwracalność działania leku, który nie odkłada się w kościach, sposób podawania oraz dobra tolerancja. Słowa kluczowe: układ RANK / RANK Ligand / OPG, osteoklast, osteoporoza, denosumab ABSTRACT The increase of number and activity of osteoclast results in reduction of bone strength and increases the risk of fracture. For accurate formation, activity and survival of osteoclasts the influence of the RANK/RANKL/OPG signaling pathway, which consist of osteoprotegerin, receptor-activator of nuclear factor kappa beta and ligand RANK is necesssary. Denosumab a new biologic drug with anti-fracture propertirs is a fully monoclonal antibody that binds and inhibits the receptor-activator of nuclear factor kappa beta ligand. In randomized III phase control studies efficiency in increase of bone mineral density was confirmed and it was proved that denosumab decreases the risk of vertebral and nonvertebral fractures. The reversibility of drug action, the lack of its accumulation in bones, the convenient way of administration and good tolerability are advenrages of this form of treatment. Key words: the system RANK / RANK Ligand / OPG, osteoclast, osteoporosis, denosumab Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 59 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 59-62 Otrzymano 26 lipca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] W 1995 roku zostało wykryte białko osteoprotegeryna (OPG) i odkryto kluczową ścieżką sygnałową w osteoklastogenezie RANK/RANK ligand/ OPG [1-4]. Resorpcja kostna w warunkach fizjologicznych ma na celu usunięcie tkanki kostnej, która utraciła właściwości biomechaniczne, regeneracyjne oraz możliwość pełnienia funkcji wymiany jonowej, koniecznej dla zabezpieczenia homeostazy wapniowo-fosforanowej. W kości odbywają się procesy metaboliczne – modelacja i remodelacja. W wieku dziecięcym oraz dojrzewania przeważa modelacja kości, powodująca osiągnięcie odpowiedniej wielkości, kształtu i masy szkieletu [5]. U osób dorosłych przeważa remodelacja kostna zachodząca w kości korowej i beleczkowej, która ma na celu naprawę mikrouszkodzeń, przebudowę kości, utrzymanie odpowiedniej masy szkieletu, a także uczestniczy w zachowaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej w organizmie [6]. Proces remodelacji kostnej odbywa się w jednostkach przebudowy (BMU – basic multicellular unit). Rozpoczyna się od usunięcia komórek wyścielających (lining cells) z powierzchni kości. Następnie dochodzi do aktywacji osteoklastów – komórek resorpcji kostnej, w tym procesie doniosłą rolę odgrywają osteoblasty. Osteoklasty rozpoczynają fazę resorpcji, w której to usuwają starą kość przez drążenie jamy resorpcyjnej. Faza resorpcji trwa od 2 do 4 tygodni, po której następuje apoptoza osteoklastów. Po tym okresie jama resorpcyjna zostaje wyścielona komórkami kościotwórczymi – osteoblastami. W kolejnej fazie – kościotworzenia – osteoblasty produkują osteoid, który zostaje mineralizowany. Po około 4 – 6 miesiącach fazy kościotworzenia jednostka przebudowy zostaje wypełniona zmineralizowaną kością [6]. W młodej zdrowej kości zachowana jest równowaga pomiędzy kościotworzeniem a resorpcją, co powoduje stałą masę kostną. Zwiększenie aktywności osteoklastów występuje przy takich schorzeniach jak osteoporoza, choroby przyzębia, reumatoidalne zapalenie stawów, szpiczak mnogi oraz przerzuty nowotworowe do kości [6, 7]. Zwiększenie liczby oraz aktywności osteoklastów powoduje ubytek masy kostnej, tym większy, gdy towarzyszy mu obniżenie aktywności osteoblastów, co doprowadza do ścieńczenia kości i jej większej podatności na złamania [8]. Na prawidłowe dojrzewanie i funkcjonowanie osteoklastów wpływa szlak, w którego skład wchodzi osteoprotegeryna (OPG), receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-kappaB (RANK – receptor activator of nuclear factor NF-kappaB) oraz ligand RANK (RANKL – receptor activator of nuclear factor NF-kappaB ligand) [9]. Osteoprotegeryna jest białkiem należącym do rodziny receptorów czynników martwicy nowotworów (TNFR – tumor necrosis factor receptor) powszechnie występującym w organizmie. Jest produkowana przez serce, tętnice, żyły, płuca, nerki, jelita, kości, komórki hematopoetyczne i odpornościowe [10]. Ekspresję genu OPG zwiększają cytokiny (TNF-alfa, IL-1 alfa, IL-18, TNFbeta), białka morfogenetyczne kości, 17 beta-estradiol, obciążenia mechaniczne działające na kość. Natomiast leki (glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne), PTH, prostaglandyna E2, FGF (fibroblast growth factor) zmniejszają ekspresję genu [11]. RANKL, należący do rodziny białek czynników martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor), nie występuje tak powszechnie jak białko OPG. Produkowany jest przez osteoblasty i ich precursory oraz przez zaktywowane limfocyty T [10]. Na jego ekspresję wpływają cytokiny (IL-1, IL-6, IL-11, TNF alfa), glikokortykosteroidy oraz PTH i 1,25 (OH)2D3 [11]. RANKL jest mediatorem w procesie tworzenia dojrzałych osteoklastów, ich różnicowania, prawidłowej funkcji i przeżycia w kości korowej i beleczkowatej [12]. RANKL działa poprzez receptor – RANK – znajdujący się na powierzchni osteoklastów. RANKL produkowany jest przez osteoblasty i umożliwia prekursorom osteoklastów tworzenie i różnicowanie się w dojrzałe osteoklasty oraz hamuje ich apoptozę, co umożliwia przeżycie dojrzałych osteoklastów [13]. Osteoklasty są komórkami pnia hematopoetycznego, linii monocytów lub makrofagów i pochodzą z fuzji jednojądrzastych komórek prekursorowych. Proces ich dojrzewania przebiega na powierzchni kości lub w jej pobliżu [9]. Czynnikiem wpływającym na dojrzewanie osteoklastów jest M-CSF (czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów – macrophage colony-stimulating factor). Do dalszego różnicowania się osteoklastów oraz do ich fuzji niezbędny jest RANKL, który poprzez związanie się z RANK wyzwala kaskadę sygnałową wewnątrz dojrzewającego osteoklastu, co prowadzi do powstania w pełni aktywnej komórki resorpcyjnej kości [10]. RANKL obecny jest na każdym etapie osteoklastogenezy. Osteoblasty i komórki zrębu produkują białko – osteoprotegerynę, która wiążąc się z RANKL, (jest jego rozpuszczalnym receptorem), uniemożliwia wiązanie RANKL do receptora RANK na powierzchni osteoklastów i ich prekursorów. Dzięki temu nie dochodzi do aktywacji osteoblastów i zatrzymany jest cały szlak dojrzewania osteoblastów, a tym samym zahamowana jest utrata masy kostnej [3, 9, 10]. Nadmierna aktywność, różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów, co powoduje nasilenie resorpcji kostnej, jest zakłóceniem względnej równowagi pomiędzy ilością RANKL i OPG [14]. W przypadku nadmiernej przewagi RANKL nad OPG resorpcja kości jest podwyższona, w przypadku nadmiaru OPG nad RANKL intensywność procesu resorpcji jest obniżona [14]. Uszkodzenie genu RANKL powoduje osteoporozę, a w skrajnych przypadkach brak osteoklastów [14]. Usunięcie genu OPG u myszy wywołuje osteopenię, obniżenie wytrzymałości mechanicznej kości i złamania [15]. Zmniejszone stężenie estrogenów u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną doprowadza do nadmiernej produkcji RANKL [12]. Zwiększa się aktywność osteoblastów, co powoduje zwiększoną resorpcję kości [12, 13]. Gęstość oraz wytrzymałość kości zmniejsza się stopniowo, co zwiększa ryzyko złamania u tych kobiet [16]. U chorych z osteoporozą złamania związane są Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 60 z dużym obciążeniem klinicznym, społecznym oraz ekonomicznym. Złamania szyjki kości udowej wiążą się ze znacznym zwiększeniem umieralności, również w grupie osób poniżej 65 lat [17, 18]. U kobiet w wieku pomenopauzalnym zaobserwowano podwyższony poziom RANKL w komórkach szpiku kostnego oraz w limfocytach w stosunku do kobiet w wieku premenopauzalnym przyjmujących estrogeny [14]. Estrogeny oraz selektywne modulatory receptora estrogenowego stymulują produkcję OPG w osteoblastach oraz obniżają ekspresję RANKL [14]. Glikokortkosteroidy zwiększają ekspresję genu kodującego RANKL oraz zmniejszają produkcję OPG [19]. Wytwarzanie osteoprotegeryny może być stymulowane in vitro przez 17 beta-estradiol oraz in vivo przez obciążenia mechaniczne [14]. Po wcześniejszych badaniach na modelach zwierzęcych przeprowadzono dwa randomizowane badania u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Po podaniu pojedynczej dawki rekombinowanej ludzkiej osteoprotegeryny (OPG-Fc) stwierdzono obniżenie poziomu markera resorpcji kości – deoksypirydynoliny w moczu o 80% [19]. Niestety, wystąpiły efekty uboczne w postaci łagodnej hipokalcemii oraz w kilku przypadkach pojawienia się przeciwciał przeciwko podawanej OPG. Nie zaobserwowano natomiast żadnych efektów niepożądanych w przypadku podawania przeciwciała przeciwko RANKL – denosumabu [20]. Z tego powodu oraz z powodu większej specyficzności działania ten sposób leczenia wydaje się być lepszy [21]. Bezpieczeństwo stosowania denosumabu w dawce 60 mg co 6 miesięcy oceniano w grupie ponad 8000 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. W trzech badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną u około 0,05% (2 z 4050) pacjentek stwierdzono spadek stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) po podaniu denosumabu [21,22, 23]. W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo całkowita częstość zakażeń skóry była podobna w grupie placebo i w grupie denosumabu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną: placebo – 1,2%, (50 z 4041) w porównaniu z denosumabem – 1,5%, (59 z 4050). Zakażenia skórne prowadzące do hospitalizacji zgłaszano u 0,1% (3 z 4041) kobiet z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 z 4050) kobiet otrzymujących denosumab. Przypadki te dotyczyły głównie zapalenia tkanki łącznej [21,22, 23]. Działanie przeciwzłamaniowe denosumabu oceniono w badaniu III fazy FREEDOM [21], w którym brało udział 7868 kobiet w wieku od 60 do 90 lat z małą BMD (T-score biodra lub/i kręgosłupa lędźwiowego poniżej 2,5). Badanie było randomizowane, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą placebo. Z badania wykluczono chore leczone doustnymi bisfosfonianami przez 3 lata, jeżeli krócej to od ostatniego podania musiało upłynąć 12 miesięcy. Wykluczano także osoby z różnymi chorobami mogącymi wpływać na metabolizm kości. U wszystkich chorych w czasie badania suplementowano wapń i witaminę D. U 24% kobiet stwierdzono złamanie kręgosłupa przy rozpoczęciu leczenia. Głównym punktem końcowym były złamania, ale oceniano także BMD i markery obrotu kostnego. Denosumab zredukował ryzyko wystąpienia nowego złamania kręgosłupa o 68% (p<0,001) po trzech latach (w pierwszym roku o 61%, w drugim o 78%, w trzecim o 65%). Bezwzględne ryzyko złamania wynosiło 2,3% w grupie leczonej denosumabem i 7,2% w grupie placebo. Ryzyko złamania pozakręgowego zmniejszyło się o 20%. Bezwzględne ryzyko wynosiło 6,5% w grupie leczonej denosumabem i 8% w grupie placebo (p=0,01), a ryzyko złamania biodra 40% (p=0,04). W badaniu III fazy DESIDE [22] działanie denosumabu porównano z działaniem alendronianu podawanego co 7 dni w dawce 70 mg w dwu grupach kobiet pomenopauzalnych (łącznie 1189). Po roku leczenia wzrost BMD u chorych leczonych denosumabem był większy niż u chorych leczonych alendronianem w obrębie kręgosłupa lędźwiowego o 1,1%, a w obrębie biodra o 0,9%. Zmniejszenie stężeń w surowicy CTX1 i PNP było większe u chorych leczonych denosumabem niż u leczonych alendronianem [22]. W kolejnym badaniu III fazy STAND [23], oceniano BMD u chorych, u których zmieniono leczenie z alendronianu na denosumab. Stwierdzono znamiennie większe przyrosty BMD i większe zmniejszenie stężenia markerów obrotu kostnego po denosumabie w porównaniu z chorymi, u których nadal stosowano leczenie alendronianem [23]. Denosumab, nowy lek biologiczny o działaniu przeciwzłamaniowym, został dopuszczony do leczenia osteoporozy. Stosuje się go w dawce 60 mg podskórnie raz na 6 miesięcy. Korzystna jest odwracalność działania leku, który nie odkłada się w kościach, sposób podawania oraz dobra tolerancja. Piśmiennictwo: 1. Anderson DM, Maraskovsky E, Billingskey WK i wsp. A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function. Nature 1997; 390175-179. 2. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR i wsp. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89: 309-319. 3. Lacey DL, Timms E, Tan HL i wsp. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165-176. 4. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N i wsp. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/ osteoclastogenesis-inhibitory facto rand is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597-3602. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 61 5. Baron R.: General principles of bone biology. In: Favus MJ ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th Ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research, 2003: 1-8. 6. Riggs LB, Parfitt MA: Drugs used to treat osteoporosis: The critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res 2005; 20: 177-184. 7. Lerner UH: New molecules in the tumor necrosis factor ligand and receptor superfamilies with importance for physiological and pathological bone resorption. Crit Rev Oral Biol Med. 2004; 15: 64-81. 8. Compston JE: Counteracting bone fragility through improved bone quality. Medicographia 2002; 24: 290-296. 9. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL i wsp. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337-342. 10. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC i wsp. RANK ligand and osteoprotegerin. Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 549-553. 11. Rogers A, Eastell R: Review: Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor B ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6323-31. 12. Ominsky MS, Li X, Asuncion FJ i wsp. RANKL inhibition with osteoprotegerin increases bone strength by improving cortical and trabecular bone architecture in ovariectomized rats. J Bone Miner Res 2008; 23: 672-682. 13. Lacey DL, Tan HL, Lu J i wsp. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. Am J Pathol 2000; 157: 435-448. 14. Hofbauer LC, Schoppet M: Clinical implications of the osteoprotegerin/ RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004; 292: 490 – 495. 15. Bucay N. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998; 12: P 1260-1268. 16. Delmas PD, Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitom 2008; 11: 1-14. 17. Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE i wsp. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA 2009; 301: 513-521. 18. Oden A, Dawson A, Dere W i wsp. Lifetime risk of hip fractures is underestimated. Osteoporos Int 1998; 8: 599-603. 19. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A i wsp. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16: 348-360. 20. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS i wsp. A single-dose placebo-controled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19: 1059-1066. 21. Cummings SR, San Martin J, McClung MR i wsp. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361:756-765. 22. Brown JP, Prince RL, Deal C i wsp. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass. A randomized, blinded, chase 3 trial. J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161. 23. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL i wsp. Effects of denosumab on bone mineral den sity and bone Turnovem in postmnenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010; 25: 72-81. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 62 P R A C E P O G L Ą D O W E Artrogrypozy – mało znany problem interdyscyplinarny Arhrogryposis – little-known interdisciplinary problem Agata Jamrozik1, Adam J. Sybilski1, 2 Streszczenie Arhrogryposis należą do grupy zaburzeń wieloczynnikowych, prowadzących do przykurczy kończyn. Nierzadko są one związane z wadami wrodzonymi. Ich rozpoznanie i leczenie jest wyzwaniem dla neurologów dziecięcych, ortopedów i rehabilitantów. Diagnostyka różnicowa musi być oparta na dokładnym badaniu klinicznym, radiologicznym, badaniach elektrofizjologicznymi oraz czasami diagnostyce molekularnej. Autorzy pracy przedstawiają najnowszą klasyfikację zespołów oraz ich najbardziej charakterystyczne cechy. Słowa kluczowe: artogrypozy, klasyfikacja, wady wrodzone, zniekształcenia stawów ABSTRACT Arhrogryposis belong to a group of multifactor disorders, leading to contractures of limbs. Often they are associated with congenital malformations. Its diagnosis and treatment is a challenge for pediatric neurologists, orthopedic surgeons and physiotherapists. Differential diagnosis must be supported by a thorough clinical examination, radiological examination, electrophysiological testing and sometimes molecular diagnostics. The authors present the latest classification of the syndromes and the most characteristic features of them. Key words: arhrogryposis, classification, congenital malformations, deformations of joints Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 63 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 63-66 Otrzymano 4 sierpnia 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Dziecięcych O i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr n. med. Adam J. Sybilski 2 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, WUM, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 1 Adres do korespondencji: lek. med. Agata Jamrozik Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie Ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa tel. (22) 508-12-22 e-mail: [email protected] Wstęp Dolegliwości będące następstwem różnego typu wad układu mięśniowo-stawowego to problem często spotykany przez lekarzy różnych specjalności, zarówno w szpitalu jak i w podstawowej opiece zdrowotnej. Wiele jednostek chorobowych z zakresu układu ruchu prowadzi do znacznych ograniczeń czynnościowych. U dzieci ważne miejsce pośród takich wad zajmują zniekształcenia stawów widoczne bezpośrednio po urodzeniu. Do chwili obecnej zidentyfikowano około 300 jednostek chorobowych układu mięśniowo-stawowego, którym towarzyszy obecność wrodzonych przykurczy stawowych, czyli artrogrypoz [1]. Są one stosunkowo mało znane przez pediatrów, reumatologów i neurologów. Termin artrogrypoza wywodzi się z języka greckiego i oznacza: „zakrzywiony, haczykowaty staw”, co odzwierciedla obraz zniekształconego stawu. Artrogryposis Multiplex Congenita – wrodzona sztywność wielostawowa zwana również płodowym zbliznowaceniem mięśni została opisana po raz pierwszy w 1841 roku. W niniejszej pracy omówione zostaną ostatnie doniesienia dotyczące klasyfikacji, etiologii oraz leczenia dzieci cierpiących na różnego rodzaju arytrogrypozy. Wrodzone przykurcze stawowe, w zależności od liczby stawów dotkniętych zniekształceniem, dzielimy na: - izolowane przykurcze w jednym regionie ciała, najczęściej wrodzone, częstość występowania to 1 przypadek na 500 żywych urodzeń, - przykurcze w dwóch lub większej liczbie regionów ciała, wrodzone, niepostępujące w czasie, częstość występowania to 1 na 3000 żywych urodzeń, zwane artrogrypozami [3, 4, 11]. Podział mnogich wrodzonych przykurczy (artrogrypoz) przedstawia rycina 1. Artrogrypoza 1. → amyoplazja 2. → obwodowa artrogrypoza 3. → artrogrypoza objawowa→ zaburzenia oun → postępujące schorzenia neurologiczne Rycina 1. Podział mnogich wrodzonych przykurczy – artrogrypozy. Wg Bamshad i wsp. [3, 4, 11] Figure 1. Multiple congenital contractures – artrogryposis. By Bamshad M et al Artrogrypoza nie jest samodzielną jednostką chorobową. Tym terminem określa się zespół objawów, powstałych w wyniku uszkodzenia różnych struktur [1]. Etiologia występowania przykurczów może być bardzo różna: - zaburzenia neurologiczne (głównie obwodowy układ nerwowy – uszkodzenie komórek rogów przednich rdzenia, nerwów obwodowych, złącza nerwowo-mięśniowego, rzadziej centralnego układu nerwowego pod postacią wad, dysplazji), - zaburzenia mięśniowe (miopatie strukturalne, dystrofia miotoniczna), - zaburzenia budowy tkanki łącznej, - ciasnota wewnątrzmaciczna, związana z ograniczeniem ruchów wewnątrzmacicznych płodu (np. małowodzie, macica dwurożna), - obecność chorób nerwowo-mięśniowych u matki (miastenia gravis, dystrofia miotoniczna), - jako następstwo niedorozwoju jednej grupy mięśniowej (przykurcze zgięciowe lub wyprostne), - jako zespół objawów towarzyszący złożonym zespołom genetycznym (np. trisomii chromosomu 18). Istnieje hipoteza, że podstawową przyczyną artrogrypozy jest zmniejszona ruchomość płodu [2]. W celu zdiagnozowania choroby istotne jest przeprowadzenie badania neurologicznego. W przypadku braku objawów neurologicznych możemy podejrzewać: - amyoplazję, - obwodową artrogrypozę, - zaburzenia w budowie tkanki łącznej, - następstwo ciasnoty wewnątrzmacicznej. 1. Amyoplazja W tej postaci artrogrypozy obserwujemy przede wszystkim charakterystyczne zniekształcenia kończyn: sztywne palce, dłoniowy przykurcz kciuka, łokciowe zgięcie nadgarstka, dyslokacje w stawach biodrowych, wydłużone stawy kolanowe, przykurcze palców stóp. U 84% chorych zajęte są stawy kończyn dolnych i górnych, z towarzyszącym zajęciem nie tylko stawów obwodowych, ale również dużych stawów dosiebnych. Obserwuje się również zwrócone do wewnątrz ramiona będące wynikiem przykurczy w stawach barkowych. Amyoplazja ma charakter sporadyczny. Rozwój psycho-emocjonalny dziecka nie jest zaburzony, chorzy mają przeciętny poziom inteligencji. U 10% chorych dzieci obserwuje się towarzyszące wady układu pokarmowego takie jak: gastroschizis, atrezja jelit. Charakterystyczne jest częste występowanie naczyniaków połowy twarzy. W rejonach ciała, w których pojawiają się przykurcze, spotyka się znaczne osłabienie siły mięśniowej. W większości przypadków nie obserwowano małowodzia w okresie prenatalnym, ciąża przebiegała bez powikłań. Zaobserwowano natomiast wzrost częstości występowania tego zespołu u bliźniąt. U dzieci cierpiących na to schorzenie konieczne jest intensywna i długotrwała rehabilitacja. Często przeprowadza się zabiegi ortopedyczne. W wyniku zintegrowanego działania, ponad 80% chorych nabywa umiejętność chodzenia oraz radzi sobie w stopniu podstawowym z czynnościami koniecznymi do samodzielnego życia. 2. Artrogrypoza obwodowa Artrogrypoza obwodowa to grupa zaburzeń, dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący, bez przyczyn neurologicznych, mięśniowych, sklasyfikowana na podstawie cech fenotypowych. Do rozpoznania konieczne jest występowanie dwóch spośród „dużych kryteriów”: Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 64 - camptodaktylia, pseudocamptodaktylia – ograniczenie zakresu zgięcia w stawie międzypaliczkowym bliższym z towarzyszącym nadmiernym zgięciem w stawach nadgarstka, - zmniejszone lub nieobecne fałdy skórne, - zaciśnięte, nachodzące na siebie palce, - odchylenie łokciowe w nadgarstku, - stopa końsko-szpotawa, nachodzące na siebie palce stóp, zrośnięte lub/i wydłużone kości śródstopia. Jeśli w rodzinie zdiagnozowano artrogrypozę obwodową u przynajmniej jednego krewnego w pierwszej linii pokrewieństwa, wówczas do rozpoznania choroby u dziecka wystarczy jedynie jedno z kryteriów dużych [1]. W niektórych typach artrogrypozy obwodowej często spotyka się, szczególnie w okresie noworodkowym, problemy z przyjmowaniem pokarmów. Są one związane z nieprawidłową budową okolicy gardłowej i wadami w budowie podniebienia [2, 14].W zespole Freemana–Sheldona oraz w zespole Beals’a obserwowano także częstsze występowanie schorzeń narządu wzroku, takich Tabela I. Podział artrogrypozy – zespoły kliniczne [3, 9, 11] Table I. Artrogryposis – clinical syndromes Typ obwodowej artrogrypozy Objawy towarzyszące, wady Mutacje w genach kodujących białka* DA 1 camptodactylia TNNI 2, TNNT 3, TPM 2 DA 2A Zespół FreemanaSheldona charakterystyczne rysy twarzy, wady okolicy nosowogardłowej, skolioza, małe wargi, zez MYH 3 (40%) 5, 9, 14 DA 2B Zespół SheldonHall’a trójkątny kształt twarzy, hipoplazja żuchwy, gotyckie podniebienie MYH 3 (90%), TNNI 2, TNNT 3, TPM 2 6 DA 3 Zespół Gordon’a niski wzrost, gotyckie podniebienie, charakterystycznie wysklepiona stopa DA 4 skolioza 2 DA 5 oftalmoplegia, ptoza, zez, nadciśnienie MYH 2, MYH 13 płucne DA 6 głuchota sensineural DA 7 Zespół Hecht’a trismuspseudokamptylodaktylia, niski wzrost DA 8 Zespół multiple pterygium przykurcze palców DA 9 Zespół Beals’a wrodzona arachnodaktylia, zaćma, jaskra, wady zastawek, deformacje uszu DA 10 wrodzone przykurcze stóp * TPM TNNI TNNT MYH FBN2 – tropomiozyna – troponina I – troponina T – miozyna płodowa – fibryllina 2 Piśmiennictwo MYH 8 FBN2 10, 11, 12 jak jaskra, zaćma, zez [5, 12]. Podział i cechy charakterystyczne artrogrypoz obwodowych przedstawiono w tabeli I. W większości przypadków obwodowej artrogrypozy stwierdzane mutacje dotyczą białek aparatu kurczliwego mięśni oraz płodowej miozyny. Stosunkowo częste mutacje w genie fibryliny 1 i 2 powodują zespoły posiadające cechy artrogrypozy oraz zespołu Marfana. W przypadkach z objawami neurologicznymi stwierdzane mutacje niekiedy pokrywają się z mutacjami powodującymi tzw. miopatie strukturalne, zespoły miotoniczne (np. dystrofia miotoniczna typów I i II, zespół MardenWalker’a) [7, 8], mutacje odpowiedzialne za postać wrodzoną miastenii, występujące w genach kodujących białka receptora acetylocholinowego w mięśniach szkieletowych i białka im towarzyszące, np. rapsyny, czy niektóre polineuropatie dziedziczne, zazwyczaj z towarzyszącymi objawami dodatkowymi [11]. 3. Artrogrypoza u dzieci z objawami neurologicznymi (objawowa) Artogrypoza objawowa występuje u dzieci z zaburzeniami rozwojowymi centralnego układu nerwowego, np. mikrocefalią czy zaburzeniami migracji w przodomózgowiu. Uszkodzenie dotyczące dróg korowo-rdzeniowych lub neuronów ruchowych kory i rdzenia kręgowego może być następstwem szeroko rozumianego urazu, ale także genetycznie uwarunkowane, jak w przypadku rdzeniowego zaniku mięśni (zespół Kennedy’ego, mutacje w genach UBE1, SMN1, czy ERBB3). Zespoły artrogrypozy w przebiegu neuropatii genetycznie uwarunkowanych są bardzo rzadkie, może z wyjątkiem mutacji w genie laminy A. Wśród miopatii wrodzonych, artrogrypoza występuje w przebiegu mutacji receptora ryanodynowego, laminy, aktyny mięśnia szkieletowego (gen ACTA1), białek cienkich filamentów mięśnia szkieletowego, czy ciężkich łańcuchów płodowej miozyny. Podsumowując, należy stwierdzić, że artrogrypozy to mało znany problem pediatryczny, o czym może świadczyć brak doniesień w piśmiennictwie polskim na ten temat. Jednocześnie, jest to zagadnienie niedoceniane, a mające niezwykle istotny wpływ na dalsze życie pacjentów. Zasadnicze znaczenie ma wczesne i precyzyjne postawienie diagnozy oraz wdrożenie kompleksowego postępowania terapeutycznego, co może wpłynąć na osiągnięcie w przyszłości dostatecznej sprawności fizycznej. Wymaga to jednak współpracy ortopedy, rehabilitanta, chirurga, okulisty i neuropediatry. Zadaniem tego ostatniego jest potwierdzenie lub wykluczenie pierwotnego schorzenia neurologicznego, które w niektórych przypadkach może wskazywać, np. na zwiększone ryzyko hipertermii złośliwej, co ma kluczowe znaczenie przy planowanych zabiegach operacyjnych. W niektórych przypadkach chorób nerwowo-mięśniowych istotne jest również poradnictwo genetyczne [6, 14]. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 65 Piśmiennictwo 1. Bamshad M, Van Heest AE, Pleasure D. Arthrogryposis: A Review and Update. J Bone Joint Surg Am. 2009; 91 suppl 4, 40-46. 2. Neil G. Review article, Arhrogryposis multiplex congenital. Brain& Development. 1998; 20: 507-511. 3. Bamshad M, Jorde LB, Carey JC: A revised and extended classification of the distal arthrogryposis. Am J Med Genet. 1996; 65: 277-281. 4. Beals RK. The distal arthrogryposis. A new classification of peripheral contractures. Clinical Orthopaedics and Related Research. 2005; 435: 203-210. 5. Meyer CH. Distal arthroryposis type 2A may be associated with Juvenile glaucoma. Am j Med Genet 2005; 139: 167-168. 6. Toydemir R, Bamshad M. Sheldon-Hall syndrome, review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2009; 4: 11. 7. Linder N, Mathot I, Livoff A i wsp. Congenital myopathy with oculo-facial abnormalities (Marden-Walker syndrome) Am J Med Genet. 1991; 39: 377-9. 8. Fryns J, Willekens D, Schoubroeck D, Moreman Ph. Marden-Walker syndrome versus isolated distal arthrogryposis: evidence that both conditions may be variable manifestation of the same mutated gene. Clin Genet. 1998; 54: 86-89. 9. Freeman EA, Sheldon JH. Cranio-carpotarsal dystrophy: Undescreibed congenital malformation. Arch Dis Child. 1938; 13: 277-283. 10. Tuncbilek E, Alanay Y. Congenital contractural arachnodactyly (Beals syndrome) Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006; 20, 1-3. 11. Callewaert BL, Loeys BL, Ficcadenti A. Comprehensive Clinical and Molecular Assessment of 32 Probands with Congenital Contractural Arachnodactyly: Report of 14 Novel Mutations and Review of the Literature. Human Mutation. 2009; 30, 334-341. 12. Belleh S, Zhou G, Wang M. FBN2 mutation associated with manifestations of Marfan syndrome and congenital contracural arachnodactyly. Am J Med Genet. 2000; 92, 7-12. 13. Congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy syndrome – clinical, neuropatholgical and genetic investigation. Acta Myologica. 2001, 20, 210-219. 14. Stevenson D, Carey J, Palumbos J, Rutherford A, Dolcourt J, Bamshad M. Clinical Characteristics and Natural History of Freeman – Sheldon Syndrome, Pediatrics 2006; 117, 754-762. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 66 P R A C E K A Z U I S T Y C Z N E Zespół SAPHO – opis przypadku SAPHO syndrome – a case report Izabella A. JaNecka1, Magdalena Kaniewska2 Streszczenie SAPHO (SAPHO syndrome) jest zespołem chorobowym, w którym występuje zapalenie błony maziowej, trądzik, krostkowatość skóry, hiperostoza i zapalenie kości. Choroba ma różnorodny obraz kliniczny. W pracy przedstawiono przypadek 51-letniej pacjentki z rozpoznaniem choroby Leśniowskiego-Crohna kwalifikującej się do włączenia terapii biologicznej. Słowa kluczowe: Zespół SAPHO, trądzik, krostkowica dłoni i stóp, hiperostoza ABSTRACT A syndrome SAPHO characterized by synovitis, acne, roughness of the skin, hyperostosis and osteitis. The clinical picture of the illness is heterogeneous. I present the case of a 50-year-old woman diagnosed with Crohn’s disease, who was referred for biological therapy. Key words: SAPHO syndrome, acne, pustulosis palmoplantaris, hiperostosis Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 67 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 67-69 Otrzymano 15 czerwca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Wewnętrznych O i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska 2 Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska 1 Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] Zespół SAPHO charakteryzują współwystępujące zapalenie stawów (synovitis), trądzik (acne), krostkowica dłoni i stóp (pustulosis palmoplantaris – PPP), nadmierne kościotworzenie (hyperostosis) oraz zapalenie kości (osteitis) [1, 2]. W etiopatogenezie SAPHO źródła wskazują na predyspozycję genetyczną (choroba może występować rodzinnie), na wystąpienie schorzenia ma też wpływ przewlekły stres. U osób podatnych genetycznie znaczącą rolę odgrywają również czynniki środowiskowe jak zakażenia drobnoustrojami: Chlamydia, Yersinia, beztlenowiec Propionibacterium acnes [2, 3, 4, 5]. Zespół SAPHO rozpoznawany jest z tą samą częstotliwością u osób obu płci, między 20 a 60 rokiem życia, zwłaszcza na terenach Japonii, Europy Zachodniej i Skandynawii. Zespół może też występować u dzieci [2, 6]. Według niektórych autorów [2, 3, 4, 5] zespół SAPHO to powikłania kostno-stawowe ciężkiego trądziku, krostkowicy dłoni i stóp, przewlekłego nawracającego wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku z zajęciem szkieletu osiowego lub obwodowego, z lub bez objawów skórnych. Możliwy jest związek z łuszczycą oraz z zapalnymi chorobami jelit i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W diagnozowaniu znaczące są badania obrazowe: radiologiczne (występowanie zmian kostnostawowych na przedniej ścianie klatki piersiowej), scyntygrafia kości, tomografia komputerowa (sklerotyzacja, rozrzedzenie tkanki kostnej), natomiast w badaniach laboratoryjnych nie ma specyficznych odchyleń [1, 8]. W niniejszej pracy omówiono przypadek 51-letniej pacjentki z zespołem SAPHO. wskaźników stanu zapalnego 0B -44 mm/h, CRP -45,20 mg/l, wzrost PLT 429 tys./ul, L – 11,6 tys./ ul, RF lateks ujemny, RF IgM ujemny. W TK dwufazowym klatki piersiowej stwierdzono na szczycie kyfozy kręgosłupa piersiowego naciek tkanek przykręgosłupowych o maksymalnej grubości 11mm, ciągnący się na długości 9 cm, trzony kręgów piersiowych, poza znaczną osteofitozą, miały sklerotycznie zmienione blaszki graniczne o nierównych zarysach. Widoczny był również naciek o podobnej morfologii wokół rękojeści I trzonu mostka oraz stawów obojczykowo-mostkowych po obu stronach, z zaznaczoną sklerotyzacją oraz nierównym zarysem warstwy korowej. Rezonans magnetyczny piersiowego odcinka kręgosłupa, obejmujący mostek, [sekwencje TSE, obrazy T1 i T2 zależne (+FATSAT) po dożylnym podaniu środka kontrastowego] uwidocznił zmieniony sygnał w trzonach kręgów Th 8-Th10 i odcinkowo w trzonach Th 5, Th 7 i Th 11, a także w nasadach i wyrostkach stawowych Th8-Th10 oraz w łukach Th 8 i Th 9, zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze w postaci mostków kostnych i osteofitów, małe nadżerki w blaszkach granicznych oraz współistnienie odczynu w tkance tłuszczowej przykręgosłupowej na odcinku Th7 – Th11. Ponadto stwierdzono nadżerki oraz zmiany wytwórcze w zakresie rękojeści i trzonu mostka z towarzyszącym odczynem w lokalnej tkance tłuszczowej. Na podstawie obrazu klinicznego i badań dodatkowych postawiono rozpoznanie zespołu SAPHO współwystępującego z chorobą LeśniowskiegoCrohna. W trakcie hospitalizacji pacjentkę zakwalifikowano do leczenia biologicznego i podano adalimubab w dawce 160mg s.c. Opis przypadku Omówienie 51- letnia pacjentka z ponad 6-letnim wywiadem choroby Leśniowskiego-Crohna leczona Salofalkiem 3g/dobę i Entocortem 6mg /dobę została przyjęta do Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenerologii CSK MSWiA w Warszawie celem ewentualnej kwalifikacji do leczenia biologicznego. W chwili przyjęcia chora zgłosiła okresowe bóle w prawym dole biodrowym, oddawanie dwóch luźnych stolców bez domieszek patologicznych. W trakcie hospitalizacji pacjentka była konsultowana przez reumatologa, który zebrał następujący wywiad: w 1996 r. u pacjentki stwierdzono zmiany łuszczycowe w obrębie rąk i stóp, od 2001r. skarży się na silną tkliwość przedniej ściany klatki piersiowej, bóle okolicy mostkowo-obojczykowej, okresowe bóle kości ramion, w 2002 r. dołączyły się zaburzenia wypróżnień pod postacią 5-6 luźnych stolców z domieszką śluzu i krwi. W 2003 r. u pacjentki wystąpiły bóle kręgosłupa, głównie odcinka piersiowego, oraz stawów obwodowych – głównie barkowych. Od 2004 r. chora leczona z powodu choroby Leśniowskiego-Crohna glikokortykosteroidami (prednisonem, budesonidem), sulfasalazyną, azatiopryną. W trakcie aktualnej hospitalizacji, na podstawie badań laboratoryjnych stwierdzono: wzrost Rozpoznanie choroby jest trudne. Dotychczas w piśmiennictwie opisano tylko około 200 przypadków zespołu SAPHO. Niektóre dane wskazują, że ponad 65% pacjentów wskazywało na dolegliwości kostno-stawowe – ból w przedniej ścianie klatki piersiowej, u 92% stwierdzano zmiany zapalne w obrębie szkieletu osiowego, natomiast zmiany zapalne w stawach obwodowych występowały u 10-36% chorych [6, 7]. Z badań wynika, że zmiany grudkowo-krostkowe dłoni i stóp diagnozowano w większości u kobiet, zaś wśród chorych ze zmianami trądzikowymi przeważali mężczyźni.[7] Choroba ma przebieg przewlekły, łagodny, rzadko następuje znaczna destrukcja kości. Charakterystyczne dla zespołu SAPHO zmiany skórne występują na skórze dłoni i stóp (PPP) i pojawiają się w różnych okresach choroby. Zmiany narządowe w postaci zmian w sercu, płucach, narządzie wzroku są rzadkie. U ok. 8% chorych występują zapalne choroby jelit jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zmiany w przewodzie pokarmowym nie korelują ze stopniem zmian kostno-stawowych.[8] Zespół SAPHO ma związek ze spondyloartropatiami seronegatywnymi, co potwierdza częste zaję- Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 68 cie kręgosłupa osiowego i stawów krzyżowo-biodrowych, u niektórych chorych obecność antygenu HLA B27, współistnienie zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz współistniejąca łuszczyca [8]. W leczeniu stosuje się NLZP, antybiotyki, glikokortykosteroidy, sulfosalazyhnę, metotreksat, prze- ciwciała anty TNF-α. Wskazana jest rehabilitacja ruchowa, fizykoterapia [2, 6, 7, 9]. Rokowanie dotyczące długości życia w większości przypadków zespołu SAPHO jest dobre, chociaż dolegliwości bólowe narządu ruchu oraz dokuczliwe i nieestetyczne zmiany skórne są przyczyną znaczącego dyskomfortu chorych. Piśmiennictwo 1. Zapalenia stawów z zajęciem stawów kręgosłupa, Choroby wewnętrzne, red. Szczeklik J., Kraków, 2006,1707. 2. Przepiera-Będzak H., Brzosko I., Brzosko M., Reumatologia kliniczna, red. M. Brzosko, Szczecin, 2007, 60-67. 3. Magrey M, MA Khan end al, New insigt into synovitis, acne, pustulosis, heprostosis and osteosis (SAPHO) syndrome, Curr Rheumatol Rep. 2009; 11 :329-33. 4. Govoni M, Colina M, Massara, Trotta F. I wsp., SAPHO syndrome and infections, Autoimmun Revn; 2009; 8:256-9. 5. Amital H, Maya R, Meroni P I wsp. Role of infections agents in systemic rheumatic diseases, Rheumatol Clin Exp. 2008; 26 (1 Suppl 48): 27-32. 6. Pietrzak-Kaczmarek H, Zespół SAPHO, Choroby zapalne z zajęciem stawów kręgosłupa, Reumatologia Kliniczna, red. I. Zimmermann-Górska, Warszawa, 2008,760-763. 7. Zielińska A, Rupiński R., Filipowicz-Sosnowska A, Zespół SAPHO – odmienność przebiegu – trudności diagnostyczne, Reumatologia 2006; 44, 4:213-219. 8. Matzaroglou Ch, Velissaris D, i wsp. SAPHO syndrome diagnosis and treatment, Open Orthop J. 2009, 3:100-6. 9. Moll C, Hernández MV, Cañete JD I wsp.l, Illium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome, Arthritis Rheum Semin. 2008; 37:299-306. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 69 P R A C E K A Z U I S T Y C Z N E Twardzina układowa postać ograniczona – opis przypadku Limited systemic sclerosis – a case report Izabella A. Janecka, Małgorzata Wisłowska Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 70-73 Otrzymano 29 lipca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] Streszczenie Twardzina układowa to układowa choroba tkanki łącznej o nieustalonej etiologii, charakteryzująca się postępującym włóknieniem skóry, tkanki podskórnej i narządów wewnętrznych. Choroba ma zróżnicowany obraz kliniczny. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 51-letniej pacjentki, u której obserwowano zajęcie skóry dystalnych części kończyn górnych z zajęciem narządów wewnętrznych, w tym płuc, z rozpoczynającym się włóknieniem. Słowa kluczowe: twardzina układowa, choroba śródmiąższowa płuc, nadciśnienie tętnicze płucne ABSTRACT Systemic sclerosis /Ssc/ is a systemic connective tissue disease which etiology is still unknown. The main symptoms of the disease is skin fibrosis and subcutaneous tissue thickening and organ involvement. Systemic sclerosis is characterized by various clinical course. In recent study the cause of 51-year old woman who the thickeningskin of both forearms and hands was described. Also the interstitial lung disease was found. Key words: systemic sclerosis, interstitial lung disease, pulmonary arterial hypertension Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 70 Twardzina (Sclerodermia, Scleroderma) to choroba tkanki łącznej charakteryzująca się postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych prowadzącym do ich niewydolności. Wyróżnia się dwa rodzaje twardziny: ograniczoną (scleroderma circumscripta, morphea) oraz układową (sclerodermia systemica, systemic sclerosis – Ssc). Zmiany skórne należą do znamiennych objawów twardziny układowej a ich rozległość koreluje z rozległością zajęcia narządów wewnętrznych. Objawem, który może o wiele lat wyprzedzać ujawnienie się twardziny układowej, jest fenomen Raynauda. Występuje on u około 80-90% chorych. Twardzina układowa może przybierać jedną z dwóch odmian: ograniczoną (limited scleroderma, lSSc, dawniej zwana zespołem CREST) lub uogólnioną, z rozlanym zajęciem skóry (diffuse scleroderma, dSSc) [1, 2]. Obie formy kliniczne SSc różnią się rozległością zmian skórnych oraz szybkością i rozległością zajmowania narządów wewnętrznych. W postaci uogólnionej częściej i szybciej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc i serca. Przebieg choroby jest cięższy i cechuje się dużą progresją. Natomiast postać ograniczona ma przeważnie przewlekły, bardzo powolny, ale postępujący przebieg. Mimo że, jest to łagodniejsza postać twardziny układowej, również tu występują zmiany narządowe. Ponadto, w postaci ograniczonej częściej niż w postaci uogólnionej występuje tętnicze nadciśnienie płucne. Twardzina układowa jako przewlekła choroba autoimmunologiczna, charakteryzuje się dysfunkcją naczyń krwionośnych, układu immunologicznego oraz odkładaniem się kolagenu i innych składników substancji podstawowej zewnątrzkomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, co w efekcie prowadzi do postępującego włóknienia skóry oraz narządów wewnętrznych [3]. Proces zapalny toczy się także wokół drobnych naczyń i tętnic średniego kalibru (waskulopatia). Obecność przeciwciał dowodzi, że w przebiegu twardziny układowej zachodzi proces autoimmunizacji. U 85-97% przypadków stwierdzono ANA (antinuclear antibodies), ale ich swoistość jest niska [4]. U blisko 75% chorych wykazano obecność przeciwciał ss-DNA, u 30-60% przeciwciał Scl-70, u ok. 50% chorych przeciwciał antycentromerowych (ACA) [5]. Czynniki środowiskowe mające wpływ na rozwój choroby to niektóre związki chemiczne np. polimeryzujące, rozpuszczalniki organiczne, związki krzemu, silikon (implanty piersi) czy urazy lub retrowirusy, Borrelia burgdorferi [5, 6]. Nie wykluczono również podłoża genetycznego choroby [7, 8, 9]. Twardzina układowa zalicza się do najczęściej występujących chorób tkanki łącznej, dotyczy 4,5-12 przypadków na 1 000 000 osób rocznie, przy czym chorują przedstawiciele wszystkich ras oraz obu płci [10], choć kobiety 2-3-krotnie częściej niż mężczyźni. Największa zapadalność na twardzinę układową dotyczy osób dorosłych i starszych, szczyt zachorowalności przypada na ok. 50 rok życia [1, 6]. Ponieważ większość chorób z autoagresji występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn, podejrzewa się, że przyczyną tej dysproporcji jest wpływ hormonów płciowych na układ immunologiczny. Przypusz- cza się też, że fakt obecności na dwóch żeńskich chromosomach X podwójnej liczby genów, które ulegają ekspresji, może mieć znaczący wpływ na regulację układu immunologicznego kobiet. Ponadto, większa liczba komórek mikrochimerycznych u kobiet chorych na twardzinę układową pozwala sądzić, że w określonych warunkach środowiskowych i przy predyspozycjach genetycznych odgrywają one rolę w patogenezie tego schorzenia [11, 12]. Z uwagi na liczne zmiany narządowe w przebiegu twardziny układowej, ich wczesne wykrycie ma duże znaczenie dla leczenia i rokowania. W przypadku twardziny układowej nierzadko dochodzi do śródmiąższowej choroby płuc (interstitial lung disease, ILD) i rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego (pulmonary arterial hypertesion – PAH) [13, 14]. W pracy przedstawiono przypadek twardziny układowej z chorobą śródmiąższową płuc. Opis przypadku Pacjentka, lat 51, została przyjęta do Oddziału Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MSWiA w Warszawie celem diagnostyki w kierunku układowej choroby tkanki łącznej. Wywiad ujawnił występowanie od wczesnych lat młodości objawu Raynauda w obrębie rąk i stóp, nasilającego się po ekspozycji na zimno, z okresowo występującymi owrzodzeniami w obrębie opuszek palców rąk i w obrębie palców stóp. Ponadto, u chorej stwierdzono w okolicy kolan złogi wapnia, które były usuwane operacyjnie oraz liczne ubytki próchnicowe zębów trzonowych i przedtrzonowych. Chora cierpiała cierpiała w powodu okresowych pobolewań w obrębie nadbrzusza i częste uczucie zgagi. W badaniu przedmiotowym stwierdzono obrzęk i teleangiektazje w obrębie skóry twarzy, dekoltu, stwardnienie skóry na powierzchni grzbietowej obu rąk, prawego przedramienia (wskaźnik Rodnana – total skin score – wynoszący 4), sklerodaktylię oraz owrzodzenia w obrębie opuszek palców V i III ręki prawej oraz po stronie podeszwowej obu stóp, guzki na obu kolanach. W badaniach laboratoryjnych: OB- 37 mm/h, CRP -23,80 mg/l, ANA screen 9,3 index (>1,5 wynik dodatni), ACA 11,73 U/ml (wynik dodatni > 11), w badaniu gazometrycznym stwierdzono ph -7,375, pCO2 -43 mmHg, pO2 -53 mmHg, HCO3 -24,7 mmol/ L, BE -0, 8 mmol/L, Sat O2-86% (pacjentka pali papierosy). W badaniach radiologicznych stwierdzono liczne zwapnienia w obrębie tkanek miękkich (miednicy, stawów kolanowych) oraz ogniska osteolityczne w obrębie części kostnych stawu międzypaliczkowego dalszego palucha prawego. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej uwidoczniła zmiany typu “mlecznej szyby”, mogące świadczyć o wczesnej aktywnej fazie włóknienia oraz powiększone węzły chłonne przytchawicze górne, dolne, przednie, podostrogowe. W badaniu rentgenowskim przewodu pokarmowego z kontrastem nie stwierdzono nieprawidłowości, w badaniu echo serca nie stwierdzono nadciśnienia w obrębie tętnicy płucnej. W badaniu spirometrycznym nie stwierdzono istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 71 Na podstawie badania przedmiotowego (symetryczne stwardnienie skóry rąk i przedramion z towarzyszącą sklerodaktylią, owrzodzenia w obrębie opuszek palców oraz występowanie zwapnień w obrębie tkanek miękkich, objawu Raynauda, teleagiektazji w obrębie twarzy i dekoltu) oraz badań dodatkowych, wykazujących dodatnie miano ANA i obecność ACA, postawiono rozpoznanie twardziny układowej w postaci ograniczonej. W trakcie hospitalizacji pacjentki wystąpiło zapalenie tkanek okołowierzchołkowych zębów VII, VIII żuchwy, które leczono klindamycyną 900 mg /dobę przez 6 kolejnych dni. W trakcie hospitalizacji włączono leczenie brokerem kanału wapniowego, inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, inhibitorem pompy protonowej, pentoksyfiliną. Chora zakwalifikowana do leczenia cyclofosfamidem po wyleczeniu ognisk zapalnych w obrębie jamy ustnej. W stanie stabilnym wypisana do domu. Omówienie Twardzina układowa ma zróżnicowany przebieg kliniczny, dlatego istotna jest ocena indywidualnego ryzyka chorego, zdiagnozowanie powikłań narządowych i współistniejących zakażeń. Najczęstsze powikłania w przebiegu ograniczonej twardziny układowej to nadciśnienie płucne, zajęcie nerek, śródmiąższowe zapalenie płuc oraz powikłania kardiologiczne. Wymienione powikłania są przyczyną zgonów chorych na SSc [15]. Odsetek chorych na twardzinę układową, u których występuje śródmiąższowa choroba płuc waha się w granicach 25-90%. Niewydolność oddechowa jest obecnie jedną z głównych przyczyn zgonów pacjentów z TU [17, 18]. Objawami śródmiąższowego zapalenie płuc są duszność wysiłkowa i zaburzenia wentylacji o charakterze restrykcji. Badania spirometryczne wykazują obniżenie nasilonej pojemności życiowej (FVC), całkowitej pojemności płuc (TLC) i pojemności życiowej (VC). Stwierdza się ponadto obniżenie pojemności dyfuzyjnej CO (DLCO) [19]. W patogenezie śródmiąższowego zapalenia płuc znaczącą rolę ma proces zapalny w dolnym partiach płuc, uszkodzenia naczyń krwionośnych, aktywacja procesów o charakterze immunologicznym, nadmierna produkcja tkanki łącznej. Proces zapalny, poprzez syntezę cytokin i czynników wzrostowych, może aktywować odkładanie się kolagenu. Badania Kowal-Bieleckiej i wsp. [20] wykazały, że w skórze chorych na TU dochodziło do wzmożonej ekspresji enzymu 5-LOX, odpowiedzialnego za syntezę leukotrienów, a ekspresja 5-LOX korelowała z lokalnym odczynem zapalnym skóry. Fibroblasty chorych na twardzinę układową produkowały więcej lekukotrienu B4. Znamiennie wyższe stężenie leukotrienów B4 i E4 wykazano w płucach chorych na TU powikłaną śródmiąższowym zapaleniem płuc w porównaniu z chorymi na TU bez śródmiąższowego zapalenia płuc i osobami zdrowymi [20]. Zmniejszone upowietrzenie tkanki płuc, jako efekt odczynu zapalnego w tkance śródmiąższowej i pęcherzykach płucnych, daje obraz “mlecz- nego szkła” w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej [21]. W badaniach histopatologicznych obserwuje się nacieki komórek zapalnych, proliferację fibroblastów, zwiększone odkładanie kolagenu (włóknienie) w tkance śródmiąższowej i pęcherzykach płucnych [22]. Badania cytologiczne płynu oskrzelowo-pęcherzykowego u chorych na twardzinę układową z aktywnym alveolitis wykazują podwyższone całkowitą liczbę komórek, neutrofilów (>3-5%), limfocytów (>15%), eozynofilów (>1-2,5%), podczas gdy w prawidłowym w 80-90% przeważają makrofagi. Liczba komórek zapalnych w badaniu cytologicznym koreluje ze stanem uszkodzenia płuc, co manifestuje się w zależności od dominującego rodzaju komórek, jako neutrofilowe lub limfocytarne zapalenie pęcherzyków płucnych [23]. Badania retrospektywne chorych na TU ze śródmiąższowym zapaleniem płuc wykazały, że najlepszymi wskaźnikami prognostycznymi jest stopień zaawansowania zmian płucnych: cechy restrykcji, rozległość zmian w obrazie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości. Goh i wsp. [24] przedstawili następujący system kwalifikacji pacjentów z TU: poważna choroba – gorsze rokowanie wobec chorych, u których proces chorobowy dotyczy zajęcia w ponad 20% płuc w HRCT, łagodna choroba – dobre rokowanie u pacjentów ze zmianami poniżej 10% płuc w HRCT. Dla chorych, u których stwierdzono wyniki pośrednie tj. >10% i <20% w HRCT istotne znaczenie mają badania czynnościowe – wartość natężonej pojemności życiowej (FVC) [24]. U chorych na twardzinę układową powikłanie śródmiąższową chorobą płuc może być przyczyną wystąpienia nadciśnienia płucnego. W tej grupie pacjentów rokowanie jest znacznie gorsze – wg danych brytyjskich i amerykańskich śmiertelność w ciągu 3 lat wynosi odpowiednio 72% i 61%. Zróżnicowanie obrazu klinicznego TU wymaga każdorazowo dostosowania leczenia do zdiagnozowanych powikłań narządowych czy czynników ryzyka – tzw. strategia narządowo-swoista (organbased therapy). Opublikowane w 2009 wytyczne Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem (EULAR) wyróżniają 6 grup dotyczących leczenia powikłań narządowych w przebiegu twardziny układowej: waskulopatii obwodowej, tętniczego nadciśnienia płucnego, śródmiąższowej choroby płuc, zmian skórnych, twardzinowego przełomu nerkowego i powikłań ze strony przewodu pokarmowego. W terapii postępującej śródmiąższowej choroby płuc u chorych na twardzinę układową stosowany jest cyklofosfamid (CFX), z uwagi na jego hamujący wpływ na aktywne zapalenie pęcherzyków płucnych. CFX jest lekiem z grupy alkilujących. Trwa badanie nad skutecznością mykofenolatu mofetilu w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc w TU [16]. W opisywanym przypadku chora ze stwierdzoną twardziną układową postać ograniczona z rozpoczynającym się włóknieniem płuc została zakwalifikowana do leczenia cyklofosfamidem, po wyleczeniu wszystkich ognisk zapalnych. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 72 Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. Reumatologia kliniczna, red. M. Brzosko, Szczecin, 2007; 119-133. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis, Arthritis Rheum., 1980; 23; 581-590. Sierakowski S, Twardzina układowa. Przełom w rokowaniu i leczeniu, Przgl Reumatol. 2006; 2:1-7. Puszczewicz M, Badania serologiczne, Przegląd Reumatoliczny 2008; 20: 1-5. Wielosz E., Majdan M., Metody oceny aktywności twardziny ukladowej, Reumatologia 2005; 43: 358-62. Pogorzelska-Antkowiak A, Pogorzelski R, Problemy diagnostyczne i terapeutyczne twardziny ograniczonej, Wiad. Lek. 2006; 59: 392-395. 7. Whitefield M.L, Finlary DR, Murrary J, Systemic and cell type- specific gene expression patterns in scleroderma skin, Proc Natl Sci USA, 2003;100: 12319- 24. 8. Milano A., Pendergrass SA, Sargent JL i wsp., Molecular subsets in the gene expression signatures of scleroderma skin, Plos One, 2008;16: e2696. 9. Sargent JL, Milano A, Connolly MK, Cur Reumatol Report 2008; 10: 205-211. 10. Mayes M.D, Scleroderma epidemiology, Rhem Dis Clin North Am, 2003; 29: 239-254. 11. Rak. J, Mikrochimeryzm, płeć i choroby autoimmunologiczne, Kosmos, 2008; 57: 19-28. 12.Selmi C, Invernizzi P, Gershin ME, The X chromosom and systemic scleroderma, Curr Opin Rheumatol 2006; 18 : 601-605. 13. Humbert M, Morrel N.W, Archer S.L.i wsp., Cellular and molekular pathobiology of pulmonary arterial hypertension, J Am Coll Cardiol 2004; 43: 13-24. 14. Badesch D.B., Hill N.S. Burges E. i wsp., Sildenafil for pulmonary hypertension associated with connective tissue disease; J Rheumatol 2007; 34: 2417-2422. 15. Al-Dhaher, Pope JE, Ouimet JM, Determinations of morbility and mortality of systemic sclerosis in Canada;Semin Arthritis Rheum 2010; 39: 269-277. 16. Kowal-Bielecka O., Twardzina układowa – aktualności, Annales Academiae Medicae Stetinensis, 2010; 56, supl/ 1: 80-82. 17. Lee P, Langevitz P, Alderdice CA i wsp., Mortality in systemic sclerosis (scleroderma), Q. J. Med., 1992; 82:139-148. 18. White B, Interstitial lung disease in scleroderma, Rheum. Dis. Clin. North Am., 2003; 29:371-390. 19. Griffiths B, Miles S, Moss H. i wsp., Systemic sclerosis and interstitiallund diseas: a pilot study using pulse intravenous methylprednisolone and cyclophosphamide, J. Rheumatol., 1993; 20:2371-2378. 20. Kowal-Bielecka O, Distler O, Neidhart M. i wsp., Twardzina układowa a eikonzanoidy, Arthritis and Rheumatism, 2001; 44:1865-1875. 21. Warrick JH, Bhalla M., Schnabel SI. i wsp., High resolution computed tomography in early scleroderma lun disease, J. Rheumatol., 1991; 18: 1520-1528. 22. Kowal-Bielecka O, Distler O, Kowal L. i wsp., Elevated levels of leukotriene E4 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with scleroderma lung disease, Arthritis Rheum., 2003; 48: 1639-1646. 23. Chwieśko S, Kowal-Bielecka O., Sierakowski S., Zastosowanie cyklofosfamidu w leczeniu pacjentów z twardziną układową, Postęp Hig Med Dośw., 2006; 60: 300-306. 24. Goh NS, Veeraraghavan S, Hansell DM i wsp., Interstitial lun disease in systemic sclerosis a simple staging system, Am J Respir Crit Care Med., 2008; 177: 1248-1254. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 73 ZIMNO LECZY W Centralnym Szpitalu Klinicznym MSWiA wWarszawie, w Zak³adzie Usprawniania Leczniczego, od 2003 roku dzia³a komora niskotemperaturowa. W komorze w³aœciwej temperatura wynosi od -110 do -160oC. Zabieg trwa od 1 do 3 minut. Metoda krioterapii znalaz³a zastosowanie w leczeniu schorzeñ: - reumatologii – zwyrodnienie stawów, RZS, ZZSK, dyskopatia, zapalenia oko³ostawowe, - neurologii - niedow³ady, MPD, SM, choroba Parkinsona, - ortopedii – z³amanie, zwichniêcie, skrêcenie, urazy, uszkodzenie œciêgien, - psychiatrii – nerwice, bezsennoœæ, depresje, - dermatologii – ³uszczyca, oparzenia, kosmetyce, cellulitis, - medycynie sportowej i estetycznej, odnowa biologiczna, nadwaga, spowolnienie procesów starzenia. Komora Kriogeniczna - Niskotemperaturowa, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA Zak³ad Usprawnienia Leczniczego Warszawa ul. Wo³oska 137, przyjmuje pacjentów ze skierowaniami, ubezpieczonych i komercyjnych. Komora pracuje od poniedzia³ku do pi¹tku w godzinach 8.00 – 17.00. Informacje na temat krioterapii: 22 508 15 77 Zapisy: 22 508 15 20 HP I R S A T CO E R I OA R YM GE I D N Y A C L Y N N E Y 7 kroków milowych w historii reumatologii Seven milestones in the history of rheumatology Adam J. Sybilski1, 2 Streszczenie Historia reumatologii obfituje w wiele wspaniałych odkryć i dokonań. Autor podjął się trudnego zadania przedstawienia siedmiu spektakularnych wydarzeń z dziejów medycyny mających wpływ na obecny stan wiedzy reumatologicznej. Przedstawiono początki tej nauki od czasów starożytnych poprzez opisy nowych jednostek chorobowych: reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i gorączkę reumatyczną. Odkrycie aspiryny pozwoliło na skuteczną walkę z bólem, a nowe metody diagnostyczne dały szanse na stawianie trafnych diagnoz. Konkludując, nie pozostaje nic innego jak, korzystać z tej wiedzy jednocześnie wzbogacając ją o nowe osiągnięcia i zdobycze. Słowa kluczowe: reumatologia, historia, odkrycia ABSTRACT History of rheumatology is full of many brilliant discoveries and achievements. The author undertook the difficult task to present seven spectacular events in the history of medicine, having an impact on the current state of rheumatological knowledge. The paper presents the beginnings of this science from ancient times through the descriptions of new diseases: rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and rheumatic fever. The discovery of aspirin allows for the effective combating of pain, and new diagnostic methods have given the chances of putting the accurate diagnoses. In conclusion, there is nothing else like, use this knowledge while enriching it with new developments. Key words: rheumatology, history, discovery Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 75 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 75-79 Otrzymano 10 sierpnia 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 akład Profilaktyki Zagrożeń Z Środowiskowych i Alergologii, WUM, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 2 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, CSK MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr n. med. Adam J. Sybilski 1 Adres do korespondencji: dr n. med. Adam J. Sybilski Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa tel. (22) 508-12-38 e-mail: [email protected] P R A C E O R Medycyna to nauka, która czerpie swoją mądrość z wielowiekowych doświadczeń, studiów i odkryć. Obecny kształt naszej wiedzy jest wynikiem zaplanowanych, przewidywanych, ale i często niespodziewanych odkryć i zdarzeń, bez których nie wyobrażamy sobie współczesnego diagnozowania oraz leczenia. Czym by była dzisiejsza medycyna bez odkrycia bakterii, antybiotyków czy promieni Roentgena? Reumatologia, choć wydaje się młodą specjalnością to jednak i ona korzysta z doświadczeń wielu pokoleń. Wszak choroby reumatyczne istnieją odkąd człowiek zaczął chodzić po ziemi. Wśród wielu odkryć i wynalazków zawsze znajdą się takie, które można nazwać krokami milowymi, takie, które na trwałe wpisują się w historię danej dziedziny i które przynoszą nieograniczony pożytek. Przyjrzyjmy się, zatem krokom milowym reumatologii. Jak większość zestawień tak i to jest subiektywnym punktem widzenia autora i wielu może się ze mną nie zgodzić, ale może właśnie jest to znakomity przyczynek do dyskusji o historii reumatologii. Krok pierwszy W IV wieku p.n.e., ojciec współczesnej medycyny, Hipokrates (rycina 1) opracował teorię zwaną humoralism, która mówiła o czterech humorach (płynach) wypełniających organizm ludzki determinujących temperament oraz stan zdrowia i ducha człowieka. I tu pojawia się znajomo brzmiący termin rheuma (dosłowne znaczenie „płynący”). Hipokrates użył go do opisu humoru spływającego z mózgu. Czy był to moment narodzin reumatologii? Chyba trochę za wcześnie! Starożytni, co prawda, używali tego terminu do opisywania różnych cierpień, w tym chorób stawów, jednak stosowali go zamiennie z pojęciem catarrhos. Dopiero w roku 1542 francuski lekarz Ballonius (Pierre Belon 1517-1564) rozróżnił te dwa szkodliwe humory rezerwując pojęcie rheuma dla chorób stawów i catarrhos, powodujące catarrh (katar sienny, przeziębienia głowy, zapalenie zatok etc). Postać Hipokratesa jest tak znana, że autor uznał za zbyteczne przedstawianie jego fotografii Rycina 1. Hipokrates (ok. 460 – ok. 370 p.n.e.) Figure 1. Hippocrates (c. 460 – c. 370 BC) Hipokrates nie tylko wymyślił termin rheuma, zawdzięczamy mu bodaj pierwszy opis choroby reumatycznej. Taki oto opis znajdujemy w jego pismach z V wieku p.n.e.: „Eunuchy nie mają podagry i nie łysieją, Kobiety nie łapią podagry, chyba że jej miesiączki są zatrzymane, Y G I N A L N E Młodzi ludzie nie mają podagry jeśli nie oddają się stosunkom płciowym, W podagrze zapalenie ustępuje w 40 dni”. Nie mnie rozstrzygać jak bardzo mylił się Hipokrates, jednak godne odnotowania jest wyróżnienie przez niego dny jako odrębnej jednostki chorobowej. Czasy starożytne przyniosły jeszcze jedno frapujące doniesienie. Powszechnie znany (w swoim świecie) ayurwedyjski lekarz Charaka (rycina 2), nazywany ojcem medycyny indyjskiej, opisał w swoich dziełach wiele leków i medykamentów. I jaki to specyfik medyczny tam znajdujemy? Sole złota! On to podaje, że należy stosować utlenione sole złota na wszelkie cierpienia połączeń kości i stawów. A więc, do niedawna podstawowa metoda leczenia, wielokrotnie z bardzo dobrym skutkiem, schorzeń reumatycznych solami złota, ma już bez mała 2500 lat [1]. Autor widział PODOBIZNĘ Charaka i stwierdza, że nie różni się od innych uczonych indyjskich Rycina 2. Charaka (ok. 500 r. p.n.e.) Figure 2. Charaka (c. 500 BC) Krok drugi W XIII-wiecznej Europie nadal obowiązywały standardy przedstawione przez Hipokratesa i Galena, a choroby stawów, zwane gutta (z łaciny „krople”), były wynikiem skapujących kropla po kropli szkodliwych humorów do stawu. Nadal przy opisywaniu i wyodrębnianiu chorób opierano się na obrazie klinicznym. Często choroby o odmiennej etiologii były uważane za te same choroby, tylko, dlatego, iż ich symptomatologia była podobna. Termin gutta używany był bardzo szeroko dla określenia wszelkich schorzeń związanych ze stawami. Dopiero w połowie XV wieku londyński lekarz Thomas Sydenham (1624-1689), zwany brytyjskim Hipokratesem, który sam cierpiał na podagrę, wyróżnił zapalne choroby stawów o przebiegu ostrym (prawdopodobnie miał na myśli chorobę reumatyczną), która atakowała młodych ludzi i przewlekłe zapalenie stawów (prawdopodobnie chodziło mu o reumatoidalne zapalenie stawów), dotykające wszystkich. To ostatnie schorzenie zaczęto nazywać „dna reumatyczna” [2, 3]. 8 lutego 1848 roku brytyjski lekarz Alfred Baring Garrod (1819–1907), w swoim słynnym wykładzie w University College w Londynie, przedstawił wynik swoich prac nad dną moczanową, dając fundamentalną wiedzę na temat jej przyczyn. Udowodnił wzrost stężenia kwasu moczowego u pacjentów z dną, przy jednoczesnym braku tego wzrostu u chorych z ostrą chorobą reumatyczną [4]. To pozwoliło rozdzielić dwie choroby, do tej pory funkcjonujące pod jednym terminem „dna reumatyczna”. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 76 P R A C E O R Wyróżnił dnę moczanową i reumatoidalne zapalenie stawów (rheumatoid arthritis). Od tamtego pamiętnego dnia, Garroda uważamy za twórcę pojęcia „reumatoidalne zapalenie stawów” (RZS). Y G I N A L N E fizyki w roku 1901 [6, 7]. Owym profesorem był … Wilhelm Conrad Roentgen – i wszystko jasne. To świetny początek na wspaniały artykuł, który być może pojawi się w jednym z następnych numerów Problemów Lekarskich. Krok trzeci Pewnej ciemnej listopadowej nocy 1695 roku, na wiejskim cmentarzu we Francji, odkopano szkielet kobiety (rycina 3). Dokładne oględziny kręgosłupa skłoniły badaczy do napisania, że kości kręgosłupa są „tak proste i ściśle złączone...naprawdę jakby zrobione z jednej, jednolitej, ciągłej kości”. W ten sposób otrzymaliśmy pierwszy opis zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK). Opis ten znacząco wyprzedził następne opisy tego schorzenia, które datujemy dopiero na rok 1850. Najpełniejszy i najbardziej znany opis przedstawił angielski chirurg Benjamin Collins Brodie (1783–1862) [5]. Początkowo uważano, że ZZSK jest wynikiem urazów rdzenia kręgowego, ale od początku XX wieku uznano powszechnie ZZSK za chorobę reumatyczną, choć termin zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa został oficjalnie przyjęte przez American Rheumatism Association dopiero w roku 1963. Z uwagi na drastyczność pokazanych obrazów rycinę wycofano z druku Rycina 3. Historyczna chwila wydobycia szkieletu kobiety, na podstawie którego przedstawiono pierwszy opis ZZSK (linoryt z 1707 roku) Figure 3. Historical moment of extracting the woman’s skeleton on which presented the first description of ankylosing spondylitis (linocut from 1707 year) Krok czwarty Był piątkowy wieczór 8 listopada 1895 roku (nie wiem, dlaczego większość ekscytujących wydarzeń dzieje się wieczorem w listopadzie), laboratorium profesora fizyki i dyrektora Instytutu Fizyki w Wurzburgu. Profesor z uwagi na rozpoczynający się weekend zwolnił wszystkich swoich asystentów i sam pracował nad promieniami katodowymi i wyładowaniami elektrycznymi w gazie znajdującym się pod obniżonym ciśnieniem. W trakcie eksperymentu przy użyciu rury Crookesa zauważa coś nadzwyczajnego. Powtarzając eksperyment, rurę Crookesa pokrył czarną kartą tak, aby zasłonić blask powstałej w jej wnętrzu fluorescencji. W momencie, gdy rura była podłączona i działała, zauważył, że leżące na stole obok kryształy platyno-cyjanku baru zaczęły nagle fluoryzować. W swoim ciemnym laboratorium widzi „obraz” niezwykły… tak zaczyna się historia jednego z największych odkryć w historii medycyny, który jest nie tylko krokiem milowym w reumatologii, ale również współczesnej medycyny (rycina 4). Odkrycie to zaowocowało przyznaniem dla odkrywcy pierwszej w historii Nagrody Nobla w dziedzinie Rycina 4. Najsłynniejsze zdjęcie wykonane przez Wilhelma Conrada Roentgena pokazywało prześwietloną dłoń jego żony. Roentgen poprosił ją, aby położyła rękę między lampą próżniową a kliszą filmu fotograficznego. W rezultacie 15 minutowego naświetlania powstało zdjęcie, które obiegło cały świat. Podobno pani Roentgen, gdy zobaczyła szkielet swej dłoni, poczuła ciarki na ciele, widząc w tym zapowiedź swej śmierci. Figure 4. The most famous photo taken by Wilhelm Conrad Roentgen showed his wife’s hand screened. Roentgen asked her to put her hand between the lamp and the vacuum film. As a result, 15-minute exposure was the photo that was known throughout the Worldwide. Apparently, Mrs. Roentgen, when she saw the skeleton of her hand, she felt shivers on the body, seeing in this announcement of his death. Krok piąty Do połowy XIX wieku termin Osteoarthritis – choroba zwyrodnieniowa stawów był powszechnie używana jako synonim reumatoidalnego zapalenia stawów. Potrzeba było bostońskiego ortopedy dr Joela E. Goldthwaita (1866–1961), który jako pierwszy, w 1904 roku, opisał różnice w obu schorzeniach. Goldthwait przeprowadził wyraźne rozróżnienie tych dwóch jednostek chorobowych na podstawie obrazów uzyskanych za pomocą nowo odkrytych promieni X. Dokładnie 5 lat po tym opisie Goldthwaita, dwóch lekarzy z Nowego Jorku, Edward H. Nichols i Frank L. Richardson, przedstawili pełny obraz patologicznych różnic między zapaleniem kości i stawów a reumatoidalnym zapaleniem stawów. Od ich czasów nikt (poza kilkoma studentami medycyny) nie myli tych kompletnie różnych chorób. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 77 P R A C E O R I jeszcze jeden półkroczek. Do XVIII wieku uważano, że u młodych ludzi cierpiących na choroby reumatyczne często występuje niewydolność serca. Aż nadszedł rok 1808, kiedy to zdefiniowano nową chorobę „gorączka reumatyczna” i wyodrębniono z ogólnego pojęcia „ostry reumatyzm”. Co ciekawe, jest to jeden z nielicznych terminów, który prawie bez zmiany znaczenia przetrwał do naszych czasów. Krok szósty Krok szósty jest, jakby to powiedzieć, krokiem zbiorowym. Do jego pełnego postawienia przyczyniło się wielu uczonych i trwał on wiele lat. Trzema słowami można by go określić jako „przełom w diagnostyce”. Rozpocznijmy od dwóch zapalonych badaczy pracujących oddzielnie, Harry M. Rose i Erik Waaler. Stworzyli oni pierwszy wiarygodny i praktyczny test diagnostyczny dla czynnika reumatoidalnego (RF). Do tego celu wykorzystali zdolność RF do aglutynowania krwinek czerwonych, a jako nośnika użyli erytrocytów barana opłaszczonych króliczymi przeciwciałami klasy IgG. Pod wpływem czynnika reumatoidalnego doszło w surowicy do ich aglutynacji [8]. Nadszedł rok 1948, który był przełomowy – świat po raz pierwszy usłyszał o pewnych komórkach. Choć wszystko zaczęło się rok wcześniej na spotkaniach naukowych w Midwest Haematology Club w Chicago, gdzie naukowcy z Mayo Clinic nieśmiało przedstawiali swoje obserwacje. Odkryli, i jak to często bywa przypadkowo, komórki LE (od systemic lupus erythematosus – toczeń rumieniowaty układowy, SLE). M. Hargravesa i jego współpracownicy w sposób następujący opisali po raz pierwszy zobaczone komórki w preparatach szpiku kostnego, który był wcześniej poddany inkubacji (i to był ten przypadek – nikt nie miał zamiaru inkubować tego szpiku): „dojrzałe granulocyty wielojądrowe, które sfagocytowały materiał jądrowy barwiący się metodą Feulgena”. Co ciekawe, zauważyli je tylko w szpiku pochodzącym od chorych, u których podejrzewano lub rozpoznano toczeń rumieniowaty układowy, co skłoniło odkrywców do stworzenia terminu „komórki LE” [9, 10]. W 1949 Sundberg i Lich udowodnili, że ta metoda daje pozytywne wyniki również przy inkubacji próbki krwi obwodowej pobranej od osób chorych na SLE. Inkubując surowicę chorych na SLE ze szpikiem osób zdrowych również powstawały komórki LE. To doświadczenie udowodniło, że czynnik odpowiedzialny za zjawisko LE (lapus erythematosus phenomenon) znajduje się w surowicy. Dalsze badania wykazały, że „czynnik LE” należy do immunoglobulin klasy G – są to przeciwciała [10, 11]. Kolejnym kroczkiem było dokonanie dwóch nowojorczyków. W połowie lat 1950, Jacques M. Singer, Charles M. Plotz, wprowadzili powszechnie do dziś stosowany Latex Fixation Test dla reumatoidalnego zapalenia stawów [12]. Krok siódmy Choć opisy kliniczne osteoporozy, reumatoidalnego zapalenia stawów, gorączki reumatycznej, Y G I N A L N E choroby Reiter’a i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa są znane już od ponad wieku, do niedawna reumatolodzy musieli „pożyczać” leki od innych dyscyplin medycyny. Złoto wywodzi się przecież od soli złota stosowanej w leczeniu gruźlicy. Od niemal wieku RZS jest leczone lekami przeciwmalarycznymi. Sulfasalazyna (sulfanilamide + kwas acetylosalicylowy), choć pierwotnie opracowana dla RZS, została skutecznie zapomniana i stała się podstawowym lekiem w gastroenterologii przy leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dopiero po latach sprowadzono ją do reumatologii! Leki cytotoksyczne zostały zapożyczone z onkologii. Do leczenia RZS w 1969 roku użyta została azatiopryna, cyklofosfamid w 1970, a metotreksat w 1985 roku przez Wienblatt. Prawie wszystkie leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych (tzw. DMARD) były lekami „zapożyczonymi” [1]. Ukojenie bólu to motto każdego lekarza i ideał każdego pacjenta. Od czasów Hipokratesa kora wierzby i jej wyciągi były uważane jako środek przeciwbólowy. Ale medycyna, świat nauki i firma Bayer potrzebowali dopiero prawdziwego geniusza, młodego chemika Felixa Hoffmana, by w 1897 roku zsyntetyzować cząsteczkę kwasu acetylosalicylowego. Hoffman odkrył Aspirynę! Jednocześnie uwolnił on od bólu swojego ciężko chorego na RZS ojca oraz setki tysięcy innych pacjentów [13]. Aspiryna rozpoczęła długą listę leków przeciwbólowych, które stopniowo były wprowadzane na rynek (np. phenaticin, fenylobutazon, oxyphenylbutazone). Większość z nich była odkryta w dolinie Renu – bastionie chemii organicznej (rycina 5). Konsekwencją tych wydarzeń były prace ogłoszone przez brytyjskiego farmakologa John Vane (1927 – 2004). To on opracował ścieżkę wiodącą od bólu do stanu zapalnego i zdefiniował rolę prostaglandyn. Ten kroczek otworzył szeroko drzwi dla nowych leków – niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Za swoje wysiłki Vane otrzymał Rycina 5. Bastion chemii organicznej (zdjęcie ze zbiorów autora) Figure 5. Bastion of organic chemistry Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 78 P R A C E O R Nagrodę Nobla i został pasowany na rycerza! Od tamtej pory NLPZ są jednymi z najważniejszych elementów recepty każdego reumatologa, ale także lekarzy innych specjalności. Epilog Reumatologia to piękna dziedzina, która czasami jest niedoceniana i usuwana w kąt przez luminarzy medycyny. Jednak świat reumatologii może poszczycić się wspaniałymi uczonymi, badaczami Y G I N A L N E i doniosłymi odkryciami, które znalazły swoje zastosowanie nie tylko w chorobach układu kostno-stawowego, ale także na wszystkich polach medycyny. Wkład reumatologii do ogólnej wiedzy jest niepodważalny. Musimy wykorzystywać wszelką mądrość i umiejętności nagromadzone przez wieki, udoskonalać je oraz tworzyć nowe kierunki działania. Jest to kluczowe dla naszych pacjentów, którzy czekają na ukojenie w bólu, pomoc w niepełnosprawności, uratowanie życia. To wyzwanie stoi przed każdym lekarzem. Piśmiennictwo 1. Pispati P. Seven wonders in the world of rheumatology: a short story of romance, reminiscences and renaissance. Int J Rheum Dis. 2008; 11: 91–96. 2. Breathnach CS, Moynihan JB.Thomas Wrigley Grimshaw (1839-1900). Registrar general 1879-1900. Ulster Med J. 2009; 78: 43-50. 3. Dorwart BB. Thomas Sydenham (1624-1689), on gout: 1717. J Clin Rheumatol. 2004; 10: 227. 4. Storey GD. Alfred Baring Garrod (1819–1907). Rheumatology 2001; 40: 1189-1190. 5. Sheldrake JS. Sir Benjamin Collins Brodie (1783–1862) J Med Biogr 2008;16:84-88. 6. Riesz PB. The life of Wilhelm Conrad Roentgen. Am J Roentgenol. 1995; 165: 1533-7. 7. Dunn PM. Wilhelm Conrad Röentgen (1845-1923), the discovery of x rays and perinatal diagnosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001; 84: F138-9. 8. Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum activating the specific agglutintion of sheep blood corpuscles. 1939. APMIS. 2007;115: 422-38. 9. Hargraves MM, Richmond H, Morton RJ. Presentation of two bone marrow elements: the tart cell and the L. E. cell. Proc Mayo Clin 1948; 23: 25-28. 10. Hepburn AL. The LE cell. Rheumatology 2001; 40: 826-827. 11. Zimmermann-Górska I. Sześćdziesięciolecie odkrycia komórek LE. Reumatologia 2009; 47, 1: 20-23. 12. Singer JM, Plotz CM. The latex fixation test. I. Application to the serologic diagnosis of rheumatoid arthritis. Am J Med. 1956; 21: 888-92. 13. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res. 2003; 110:255-8. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 79 P I E L Ę G N I A R S T W O Opieka pielęgniarska nad pacjentem z reumatoidalnym zapaleniem stawów Nursing care of patients with rheumatoid arthritis Agnieszka Jarosz1, Barbara Kaliwoda2, Adam J. Sybilski3, 4 Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 80-83 Otrzymano 29 lipca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 ddział Chorób Wewnętrznych O i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Pielęgniarka Oddziałowa: mgr Wanda Marszał 2 Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Pielęgniarka Naczelna: mgr Barbara Kaliwoda 3 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Ordynator: dr n. med. Adam J. Sybilski 4 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, WUM, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 1 Adres do korespondencji: mgr Barbara Kaliwoda CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-10-38 e-mail: [email protected] Streszczenie Terapia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) obejmuje leczenie zachowawcze, chirurgiczne oraz rehabilitację. Na każdym z etapów leczenia rola pielęgniarki jest kluczowa. Przede wszystkim trzeba uświadomić sobie problemy pielęgnacyjne występujące u pacjentów z RZS, a następnie przystąpić do rozpoznania potrzeb pacjenta. Pielęgniarka powinna skupić się na działaniach mających na celu zaspokojenie podstawowych funkcji, do których należą funkcja opiekuńcza, terapeutyczna, wychowawcza, rehabilitacyjna oraz promocja zdrowia. Realizacja tych zadań doprowadzi do sytuacji, w której życie z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie oznacza niepełnosprawności. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, opieka, rola pielęgniarki ABSTRACT Treatment of rheumatoid arthritis (RA) includes medical treatment, surgical treatment and rehabilitation. At each stage of treatment, the role of nurses is crucial. First, the nurse should be aware of care problems in patients with rheumatoid arthritis, and then proceed to identify the needs of the patient. The nurse is supposed to focus on activities aimed at satisfying the basic features, which include caring, therapeutic, educational, rehabilitation and health promotion feature. These tasks will lead to a situation in which life in rheumatoid arthritis does not mean disability appeal. Key words: rheumatoid arthritis, care, the role of nurse Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 80 Choroba przewlekła, jaką jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), oprócz problemów związanych z procesem leczenia, powoduje dodatkowe komplikacje związane z rodzinnym, społecznym i zawodowym funkcjonowaniem. I nie tylko dla osoby chorej, ale i dla jej najbliższego otoczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów nie jest chorobą śmiertelną i choć współczesna medycyna nie potrafi jej całkowicie wyleczyć, to jednak potrafi znacząco ograniczyć jej negatywne skutki, czyli zmniejszyć nasilenie objawów i postęp choroby. Specyfiką schorzenia są objawy bólowe, zwiększające się po dłuższym ruchu i pod koniec dnia oraz odczuwalna sztywność. Życie z reumatoidalnym zapaleniem stawów wcale nie musi jednak oznaczać niepełnosprawności. Jeśli zawrzemy pewien życiowy kompromis z ograniczeniami wypływającymi z choroby, to życie będzie udane i spełnione [1]. U podłoża schorzenia leżą zaburzenia odporności objawiające się bólem, obrzękiem i sztywnością stawów. Początkowo zapalenie powoduje niszczenie chrząstek pokrywających powierzchnie kości tworzących staw, a następnie jego całej struktury. W późnym stadium choroby zapalenie może objąć także naczynia krwionośne, a zmiany powstają również w narządach wewnętrznych [2]. Po około 10 latach od początku choroby połowa chorych traci zdolność do pracy. Ocenia się, że średnia długość życia jest mniejsza od 3 do 10 lat. W Polsce reumatoidalnym zapaleniem stawów dotkniętych jest około 400 tysięcy osób. Szczyt zachorowań przypada na wiek 30-60 lat. Średnio trzy razy częściej schorzenie dotyka kobiety [3, 4]. Każde badanie chorego z reumatoidalnym zapaleniem stawów obejmuje dokładny wywiad na temat dolegliwości bólowych, obrzęków stawów, sztywno- ści porannej i ogólnego samopoczucia [5]. Całkowite wyleczenie reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest możliwe, ale dzięki nowoczesnym terapiom możemy w znacznym stopniu łagodzić objawy choroby oraz opóźnić jej przebieg [6]. Większość chorych na RZS radzi sobie lepiej z chorobą, jeśli dokładnie pozna jej istotę. Zna zarówno korzyści, jak i ryzyko terapii. Proces terapeutyczny obejmuje leczenie zachowawcze (leki przeciwbólowe, modyfikujące przebieg choroby i biologiczną odpowiedź organizmu), chirurgiczne (np. endoprotezy, korekcję powstałych zniekształceń) oraz rehabilitację (światło- i ciepłolecznictwo, krioterapia, leczenie uzdrowiskowe). Na każdym z tych etapów leczenia rola pielęgniarki jest kluczowa. Wszystkie działania wymagają stałego i intensywnego współdziałania terapeuty z pielęgniarką. Problemy pielęgnacyjne występujące u pacjenta z RZS i ich rozwiązywanie Przed przystąpieniem do realizacji zadań w opiece na pacjentem z RZS ważne jest precyzyjne określenie, jakie problemy pielęgnacyjne występują u tych pacjentów. Do podstawowych należą: dolegliwości bólowe stawów, obrzęki stawowe, zaniki mięśniowe, przykurcze mięśniowe, zaburzenia nastroju, deformacja stawów, trudności w wykonywaniu codziennych czynności, uzależnienie częściowe lub całkowite od innych osób, wystąpienie powikłań, konieczność zmiany zawodu lub rezygnacja z pracy zawodowej oraz trudności w integracji społecznej chorego. Działania, jakich powinna się podjąć pielęgniarka, by zaradzić tym problemom przedstawia tabela I. Tabela I. Działania podejmowane przez pielęgniarkę u chorych z RZS Table I. Actions taken by a nurse in patients with RA Problem Dolegliwości bólowe stawów Działanie pielęgnacyjne Zapobieganie ograniczeniu ruchów w stawach. Ocena natężenia bólu według skali opisowej. Wygodne i prawidłowe przygotowanie łóżka, zapewnić ciepłe i lekkie przykrycie. Opatrunki z maści rozgrzewających na bolące stawy. Podawanie zleconych przez lekarza leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych (np. ketonal, naproksen). Obrzęki stawowe Ułożenie chorego z eliminacją ucisku na obrzęknięte stawy. Zastosowanie opatrunków na obrzęknięte stawy. Podawanie leków przeciwbólowych, przeciwzapalnych zleconych przez lekarza. Zaniki mięśniowe Mobilizowanie do ćwiczeń i nadzór nad ich wykonywaniem. Wytłumaczenie choremu celu stosowanych ćwiczeń i nauka ich wykonywania. Zachęcenie chorego do samodzielnego wykonywania codziennych czynności. Terapia zajęciowa. Wykonywanie ćwiczeń biernych u chorych leżących. Przykurcze mięśniowe Zaburzenia nastroju Właściwe ułożenie w ostrym okresie choroby. Wykonywanie ćwiczeń biernych w okresie ostrym a później w odciążeniu i czynnych. Zachęcenie do samodzielności. Dostarczenie informacji o RZS i celu podejmowanych działań. Wyjaśnienie wątpliwości związanych z chorobą, leczeniem i usprawnianiem. Planowanie działań pielęgnacyjnych z udziałem chorego. Zachęcenie i mobilizowanie chorego do samodzielności. Ograniczenie choremu czasu wolnego, np. terapia zajęciowa. Nauka samoobsługi i samo opieki. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 81 Deformacja stawów Trudność w wykonywaniu codziennych czynności Uzależnienie częściowe lub całkowite od innych osób Wystąpienie powikłań Mobilizacja i kontrola wykonywanych ćwiczeń. Ułożenie chorego w okresie ostrym choroby na równym, nie ulegającym odkształceniom podłożu. Uczenie chorego sposobów ułatwiania sobie wykonywania codziennych czynności bez przeciążenia chorych stawów np. picie z kubka lekkiego z grubym uchwytem lub obejmować go oburącz, pisanie długopisem z grubym uchwytem, przenoszenie rzeczy. Pomoc w zabiegach higienicznych, spożywaniu posiłków lub organizowanie warunków do ich wykonywania. Wyjaśnienie konieczności i mobilizacja do ćwiczeń. Udzielanie wskazówek choremu i rodzinie dotyczących: trybu życia, stosowania udogodnień i sprzętu pomocniczego. Przygotowanie rodzinny do opieki nad chorym z RZS. Doradzanie w dostosowaniu pomieszczeń domowych do potrzeb chorego. Nauczenie chorego samoobsługi i samo-opieki. Udzielenie informacji o RZS. Ocena powikłań – jakiego układu lub narządu dotyczą i w jaki sposób zagrażają życiu chorego. Podjęcie działań interwencyjnych. Oddziaływanie na psychikę chorego poprzez wyjaśnienie powstałych wątpliwości, tłumaczenie celu wykonywanych czynności. Konieczność zmiany zawodu lub rezygnacja z pracy zawodowej Doradzanie w sprawie zmiany zawodu. Współpraca z pielęgniarką środowiskową lub pracownikiem socjalnym. Wzbudzenie pozytywnej motywacji i rozbudzanie nowych zainteresowań u chorego. Trudność w integracji społecznej chorego Włączenie rodziny do procesu rehabilitacji. Terapia zajęciowa. Wyjaśnienie konieczności stałego wykonywania ćwiczeń. Wzbudzenie pozytywnego nastawienia do życia, ułatwianie akceptacji choroby. Nauka samo-opieki. Rola pielęgniarki w oddziale reumatologii Po rozpoznaniu potrzeb pacjenta pielęgniarka pracująca w oddziale może skupić się na realizacji zamierzonych działań i zaspokajaniu podstawowych funkcji, do których należą: Funkcja opiekuńcza - stworzenie warunków do podtrzymywania funkcji życiowych organizmu, tzn. odpowiedniego odżywiania i otrzymywania płynów, oddychania, wydalania, utrzymywania prawidłowej temperatury ciała, - higiena ciała, dbanie o czystość i estetykę przez pomoc w toalecie ciała, wymianę bielizny osobistej i pościelowej, - zmniejszenie dolegliwości bólowych poprzez podawanie leków przeciwbólowych na zlecenie lekarza, - ułatwienie dostępu do informacji o stanie zdrowia i planowanych działaniach, wyjaśnianie celu wykonywanych czynności leczniczych i przebiegu badań diagnostycznych, ułatwienie kontaktu z lekarzem Funkcja terapeutyczna - wykonywanie badań służących ocenie stanu pacjenta, - wykonywanie zleceń lekarskich np. pobieranie materiałów do badań laboratoryjnych, podawanie leków drogą dożylną, doustną,doodbytniczą. Funkcja wychowawcza - kształtowanie prawidłowych zachowań zdrowotnych poprzez przygotowanie pacjenta do samoopieki i samopielęgnacji w warunkach domowych, włączenie rodziny do współpracy oraz pomoc w nabywaniu wiedzy i umiejętności niezbędnych do utrzymania i przywrócenia zdrowia. Funkcja rehabilitacyjna - działanie mające na celu przystosowanie pacjenta do normalnego życia: pomoc w zapobieganiu powikłań wynikających z unieruchomienia, zachęcanie do samodzielności, kontrola i mobilizowanie do wykonywanie ćwiczeń usprawniających, stosowanie udogodnień i sprzętu pomocniczego. Funkcja promocji zdrowia - kształtowanie prawidłowych postaw sprzyjających zdrowiu: zachęcanie do badań profilaktycznych, promowanie zdrowego stylu życia, nauka racjonalnego odżywiania, zachęcenie do systematycznego leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów nie jest jedynie problemem samego pacjenta, ale ma konsekwencje dla całej jego rodziny, a nawet społeczeństwa. Częstość występowania schorzenia i skala problemów, zwłaszcza leczniczych i społecznych, przyczyniła się do powstania licznych organizacji i stowarzyszeń. Celem działań tych organizacji jest pomoc chorym, a także uwrażliwienie społeczeństwa na problem. Wiedza pielęgniarki pracującej na oddziale reumatologii powinna być rozległa na temat jednostek chorobowych. W procesie leczenia konieczny jest wysiłek całego zespołu terapeutycznego jak i odpowiednie podejście pacjenta do swojej choroby. Ważną rolę w motywowaniu do właściwego postępowania w chorobie odgrywa rodzina, dlatego należy próbować włączać ją w proces leczenia. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 82 Piśmiennictwo 1. Herold G. Medycyna wewnętrzna. PZWL, Warszawa 2002. 2. Staniszewska-Varga J. Szymańska-Jagiełło W. Luft S. Atlas radiologiczny. Medycyna Praktyczna, Warszawa 2003. 3. Krasuska M. Stanisławek A. Turowski K. Standardy w pielęgniarstwie onkologicznym i opiece paliatywnej. AM w Lublinie, Lublin 2005. 4. Michael L. Snaith A. ABC Reumatologii. PZWL, Warszawa 2007. 5. Zimmermann-Górska I. Choroby Reumatyczne. PZWL, Warszawa 2004. 6. Januszewski W. Kokot F. Interna. PZWL, Warszawa 2001. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 83 W Y W I A D Europejskie standardy w polskiej reumatologii – z prof. dr hab. n. med. Witoldem Tłustochowiczem, krajowym konsultantem ds. reumatologii rozmawia Edyta Grabowska-Woźniak European standards in Polish rheumatology – Edyta Grabowska-Woźniak talks with prof. Witold Tłustochowicz MD, national consultant of rheumatology Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 84-86 Otrzymano 27 lipca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 Adres do korespondencji: Edyta Grabowska-Woźniak CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-10-68 e-mail: [email protected] Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 84 Edyta Grabowska-Woźniak: Niedawno zakończył się kongres EULAR – najważniejsze w roku spotkanie reumatologów z całej Europy. Czy międzynarodowe standardy leczenia pacjentów ze schorzeniami reumatologicznymi sygnowane przez EULAR mają szansę zaistnieć w realiach polskich gabinetów lekarskich? Prof. Witold Tłustochowicz: Standardy ustalone i zatwierdzone przez międzynarodowe grono wybitnych specjalistów w danej dziedzinie medycyny to nie tylko podstawa codziennej praktyki lekarskiej, ale również niezbędne narzędzie do tworzenia merytorycznych założeń terapeutycznych programów zdrowotnych. W tym roku na kongresie EULAR w Rzymie zapadło wiele decyzji, które w sposób zasadniczy mają szansę wejść do gabinetów, ponieważ były to decyzje o charakterze porządkującym i systematyzującym. Przede wszystkim ustalono standardy EULAR dotyczące kryteriów rozpoznawania reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Mimo, że porządkowanie nie jest tak spektakularne jak ogłaszanie innowacji w medycynie, to uproszczenie standardów obowiązujących od 1987 roku, do którego doszło na tegorocznym kongresie, uważam za niezwykle ważne. Nowe uproszczone kryteria diagnozowania pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zachęcić lekarzy do jak najszybszego rozpoczynania leczenia. Szybka i trafna diagnoza to podstawowy warunek skutecznej terapii chorych na RZS. Jest to szczególnie ważne w sytuacji, kiedy leczenie trwa przez wiele lat – od diagnozy praktycznie przez całe życie. E. G.-W.: Jak wygląda diagnozowanie polskich pacjentów? W. T.: Niestety nienajlepiej, ponieważ większość naszych chorych jest diagnozowana zbyt późno, co negatywnie wpływa na skuteczność stosowanych następnie terapii. Wielu pacjentów, zwłaszcza z zapaleniami stawów kręgosłupa, przez wiele lat jest leczonych na zupełnie inne schorzenia, zanim po latach niepotrzebnych cierpień jakiś lekarz odważy się wystawić skierowanie do reumatologa. Wczesne diagnozowanie przewlekłych chorób to wyzwanie nie tyle dla reumatologów, co przede wszystkim dla lekarzy rodzinnych, którzy mają najbliższy i najczęstszy kontakt ze swoimi pacjentami. Główny problem polskiego pacjenta ze schorzeniem reumatologicznym to pokonanie zbyt długiej drogi do specjalisty reumatologa, który może go skutecznie leczyć. Żeby skrócić tę drogę wprowadzamy właśnie w kilku jednostkach w kraju pilotażowy program wczesnego wykrywania RZS i zapaleń stawów. Liderem programu jest dr Sławomir Jeka, ordynator oddziału klinicznego reumatologii i układowych chorób tkanki łącznej w Szpitalu Uniwersyteckim nr 2 im. Jana Biziela w Bydgoszczy. E. G.-W.: Jakie są założenia programu wczesnego wykrywania RZS i zapaleń stawów? W. T.: Kluczowym elementem programu jest specjalna aplikacja, do której mają dostęp on-line lekarze rodzinni. Jeśli lekarz podejrzewa u pacjenta zapalenie stawów , wypełnia specjalnie przygotowaną ankietę dotyczącą stanu jego zdrowia i objawów choroby. Jeśli potencjalny chory spełnia określone w ankiecie warunki, ankieta jest kierowana on-line do ośrodka referencyjnego na wstępną diagnostykę bez konieczności wielotygodniowego oczekiwania na wizytę u specjalisty reumatologa. Mam nadzieję, że program rozwinie się, bo dzięki temu długa droga pacjenta do reumatologa ma szansę znacznie się skrócić. Oczywiście realizacja takiego programu nie jest możliwa bez wsparcia i porozumienia z organizacjami zrzeszającymi lekarzy rodzinnych. Polskie Towarzystwo Reumatologiczne i Porozumienie Zielonogórskie to główni partnerzy w dyskusji nad problemem wczesnej diagnostyki schorzeń reumatologicznych i jednocześnie realizatorzy pilotażowego programu. Na pewno program powinien być realizowany w całym kraju, jednak będzie to możliwe dopiero wtedy, gdy w zakresie wczesnej diagnostyki uda się przeszkolić znaczną część lekarzy rodzinnych. Idealnie byłoby, gdyby lekarze rodzinni znali aplikację i korzystali z niej w skali całego kraju. E. G.-W.: Od diagnostyki przejdźmy do leczenia – w Rzymie uporządkowano również standardy dotyczące terapii stosowanych w RZS. W. T.: Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami EULAR każda terapia RZS powinna rozpoczynać się od stosowania metotreksatu w dawce od 20 do 30 mg na tydzień. Podkreślam rolę właściwego dawkowania, bo w Polsce jednym z głównych problemów leczenia pacjentów z RZS było przez wiele lat stosowanie leków w zbyt niskich dawkach. W przypadku niepowodzenia terapii metotrekstaem, należy dodać inny lek modyfikujący chorobę. W polskich warunkach jest to np. leflunomid, który do tej pory był dostępny dla pacjentów w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, a już niebawem – jak zapowiedziało Ministerstwo Zdrowia – znajdzie się na otwartych listach refundacyjnych i pacjenci będą go mogli dostać w aptekach. Jeśli ta modyfikacja okaże się nieskuteczna bądź niewłaściwa dla pacjenta ze względu na występowanie skutków ubocznych, lekarz powinien rozważyć zastosowanie jednego z leków biologicznych. Standardem powinno być rozpoczęcie terapii biologicznej od najtańszego leku antyTNF-alfa, który w przypadku niepowodzenia można zamienić na kolejny tego rodzaju preparat. E. G.-W.: Leki biologiczne to jednak bardzo kosztowne terapie, które nie zawsze spełniają pokładane w nich nadzieje. W. T.: Rzeczywiście terapie biologiczne budzą wiele nadziei, szczególnie wśród tych chorych, u których standardowe leczenie nie jest skuteczne. Ponadto pacjenci są przekonani, że Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 85 drogi preparat to skuteczny preparat i często na podstawie przypadkowych informacji wyszukanych w sieci domagają się od lekarzy zastosowania terapii biologicznej. Tymczasem leki te – jak wykazały badania – są istotnie skuteczne średnio, u co piątego pacjenta, a podawane w połączeniu z metotreksatem działają skutecznie na co drugiego chorego. Należy, zatem do leczenia zakwalifikować tych chorych, na których leki biologiczne rzeczywiście zadziałają i systematycznie monitorować skuteczność terapii. W ramach terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ finansuje kilka leków biologicznych o równoważnym działaniu. Zgodnie z obowiązującymi regulacjami leczenie powinno się rozpoczynać od leku najtańszego, który zostanie wyznaczony przez ministra zdrowia jako tzw. terapia inicjująca. Minister zdrowia wyznacza terapię inicjującą raz na pół roku po negocjacjach cenowych. Oczywiście, jeśli chory ze względów medycznych nie może stosować tego leku, po spełnieniu określonych warunków – m.in. pozytywnej opinii Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Biologicznego w Reumatologii – leczenie może być kontynuowane innym preparatem. E. G.-W.: W Polsce finansowane jest również leczenie biologiczne zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Wiele mówi się też o nowym terapeutycznym programie zdrowotnym leczenia biologicznego łuszczycowego zapalenia stawów. W. T.: Jeśli doniesienia z kongresu w Rzymie zostaną potwierdzone wiarygodną publikacją, być może zmienimy założenia terapeutycznego programu zdrowotnego leczenia biologicznego ZZSK i zmodyfikujemy kryteria włączania pacjentów do programu. Obecnie pacjent z ZZSK może rozpocząć terapię biologiczną po 6 miesiącach stosowania NLPZ. Po zmianach prawdopodobnie możliwe będzie wejście w leczenie biologiczne już po miesiącu. Rozważając wady i zalety stosowania terapii biologicznych należy jednak pamiętać, że leczenie to pociąga za sobą wiele skutków ubocznych. Na kongresie w Rzymie przedstawiano również dane świadczące o tym, że terapie biologiczne nie zwalniają sztywnienia kręgosłupa. Z kolei prace nad terapeutycznym programem zdrowotnym dedykowanym leczeniu biologicznemu łuszczycowego zapalenia stawów trwają już wiele miesięcy i mam nadzieję, że wkrótce będziemy się cieszyć z ich zakończenia. Proszę pamiętać, że pierwszy projekt programu był konsultowany przez NFZ już w 2009 roku, jednak ze względu na trudności finansowe i kryzys gospodarczy, który dotknął również NFZ, program nie stał się świadczeniem finansowanym systemowo przez publicznego płatnika. Wielu chorych na łuszczycowe zapalenie stawów było leczonych biologicznie w ramach tzw. indywidualnych zgód płatnika, jednak po zmianie ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych, takie rozliczenia przestały być możliwe. Z pewnością najlepszym sposobem finansowania drogich terapii lekowych jest dobrze skonstruowany program terapeutyczny z ewidencją pacjentów w formie aplikacji informatycznej, bo takie rozwiązanie pozwala na podejmowanie szybkich i racjonalnych decyzji. E. G.-W.: Mija rok od objęcia przez Pana funkcji konsultanta krajowego ds. reumatologii. Jakie problemy polskiej reumatologii czekają na rozwiązanie? W. T.: Istotą funkcji konsultanta krajowego jest szukanie optymalnych rozwiązań w warunkach, które stanowią naszą rzeczywistość. Dlatego, jako konsultant stale współpracuję z Ministerstwem Zdrowia i NFZ nad rozwiązaniami organizacyjnymi i finansowymi, które pozwolą pacjentom na lepszy dostęp do leczenia a lekarzom skuteczniej i taniej leczyć jak największą liczbę pacjentów. Wyzwań, jakie sobie stawiam jest wiele. Po pierwsze poprawić diagnostykę i zwiększyć liczbę lekarzy, którzy potrafią dobrze wykonywać usg stawów – standardowe badanie w diagnostyce RZS. Jako szef kliniki reumatologii w WIM w Warszawie pod auspicjami EULAR prowadzę szkolenia dla lekarzy ze środkowo-wschodniej Europy w zakresie wykonywania usg stawów. Niestety lekarzy przeszkolonych w tym zakresie jest niewielu. W ubiegłym roku certyfikaty EULAR wydaliśmy tylko 20 polskim i 10 zagranicznym lekarzom, którzy brali udział w kursie. Kolejne wyzwanie to edukacja pacjentów, na którą zawsze brakuje środków finansowych. Około 30% polskich chorych leczonych na RZS nie przyjmuje leków ani nie stosuje się do zaleceń lekarzy. Często pacjenci przerywają leczenie, kiedy tylko poczują się lepiej, tymczasem RZS jest chorobą przewlekłą, którą trzeba leczyć bez przerwy. Następne wyzwanie to zachęcić młodych lekarzy do zajęcia się reumatologią, bo większość polskich reumatologów liczy sobie około 60 lat. Jeśli będę miał więcej reumatologów, realne będzie rozbudowanie leczenia ambulatoryjnego, a nie wyłącznie szpitalnego. Tak jest w zachodniej części Europy i mam nadzieję, że tak będzie również w Polsce. Żeby to osiągnąć należy również zwiększyć nakłady na przychodnie reumatologiczne. Niedopuszczalne jest, aby wycena punktu dla reumatologów oscylowała około 7-8 zł, podczas gdy inne specjalności, w których nie jest wymagane tyle badań dodatkowych, otrzymują 11-12 zł. Powoduje to ucieczkę reumatologów do POZ, gdyż praca w przychodni staje się nieopłacalna. Nie widzę również powodu do posiadania około 900 przychodni pracujących po kilka godzin w tygodniu. Przychodnia powinna być czynna codziennie w pełnym wymiarze godzin, podobnie powinno wyglądać zatrudnienie w niej lekarza. Zadań jest, więc wiele i będę szczęśliwy, jeśli jako konsultant krajowy zrealizuję choćby ich część. Na razie jestem optymistą. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 86 P R A CC EO ON RO Y W G E I G N OA L N E Co nowego w … reumatologii? What’s new in … rheumatology? Małgorzata Wisłowska Problemy Lekarskie 2010; 46, 1: 87-88 Otrzymano 29 lipca 2010 zaakceptowano do druku 13 sierpnia 2010 fot. Marek Zawadzki Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Ordynator: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 87 Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel. (22) 508-15-24 e-mail: [email protected] P R A C E O R Terapia antycytokinowa nabiera coraz większego znaczenia w leczeniu procesów zapalnych. Cytokiny, cząsteczki regulujące proliferację i różnicowanie komórek, są mediatorami reakcji zapalnych i immunologicznych oraz uczestniczą w regulacji krwiotworzenia. Wśród cytokin można wyróżnić kilka grup: hematopoetyny (IL2 – IL7, IL9, G-CSF, GM-CSF), interferony, chemokiny i cytokiny TNF-podobne. TNF alfa (tumor necrosis factor alfa) i interleukina (IL) 1 odgrywają ważną rolę w stałym podtrzymywaniu zapalenia. Cytokiny wywierają swoje działanie przez swoiste receptory, znajdujące się w błonie komórkowej. Polimeryzacja receptora po przyłączeniu cytokin powoduje krzyżową aktywację kinaz tyrozynowych JAK (Janus kinases), a następnie aktywację białek STAT (signals transducers and activators of transcription), które tworzą dimery i przenikają do jądra komórkowego, gdzie pełnią rolę aktywatorów transkrypcji genów. W proces przekazywania sygnału oprócz JAK i STAT mogą być zaangażowane inne szlaki. Do kinaz JAK należą JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, a do białek typu STAT: STAT1-4, STAT5a, STAT5b i STAT6. JAK i STAT jest szlakiem sygnałowym dla interferonu (IFN) gamma, IL2, IL4, IL6, IL7, IL10, IL12, IL15, odgrywających znaczącą rolę w utrzymywaniu zapalenia w błonie maziowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów [1]. STAT wykazuje ścisłą swoistość sygnałową, podczas gdy JAK może być aktywowany nieswoiście. Ekspresja JAK3 jest ograniczona tylko do komórek linii hematopoetycznej, co sprawia, że może być wykorzystana jako potencjalna opcja terapeutyczna u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Immunomodulujący wpływ JAK3 to, poza aktywacją STAT, aktywacja komórek dendrytycznych poprzez ligand CD40-CD154 [2] oraz stymulacja receptora komórek T w modelach mysich. Sądzi się, więc, że JAK3 może pełnić bezpośrednią rolę w aktywacji komórek T [3]. Przekazywanie informacji za pośrednictwem cytokin poprzez niewielką liczbę szlaków JAK–STAT wpływa pobudzająco i supresyjnie na komórki uczestniczące w zapoczątkowaniu, rozszerzaniu i ustępowaniu odczynu zapalnego. Y G I N A L N E Szlaki JAK-STAT występują w limfocytach T, neutrofilach i makrofagach. Odgrywają one rolę w ograniczaniu aktywności tych komórek poprzez białka supresorowe białek cytokin sygnałowych (suppressor of cytokine signaling – Socs). Molekuły sygnałowe JAK-STAT-Socs mogą pobudzać i hamować odczyn zapalny, zależnie od rodzaju aktywowanego receptora i genów czynnych w danym momencie w cyklu życiowym komórki [4]. Pomimo, że wiele narządów z różnymi typami komórek biorących udział w odpowiedzi zapalnej może służyć się do analizy funkcji białek JAK-STAT i Socs, to nadal nie wiemy jak cytokiny działają w komórkach, gdy otrzymują sygnały z kilku źródeł, np. jak odpowiada komórka in vivo na równoczesną stymulację pro i przeciwzapalną. [4]. Ponieważ liczne składowe szlaków JAK-STAT-Socs ulegają mutacjom, dokładne poznanie dróg przekazywania sygnałów za pośrednictwem cytokin będzie miało istotne znaczenie w modulacji przewlekłych i ostrych procesów zapalnych. Potwierdza to fakt, że pomimo stosowania u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów przeciwciał przeciwko TNF alfa lub antagonisty dla receptora IL1 w celu stłumienia zapalenia, tylko 60% z nich uzyskuje częściową odpowiedź, a pozostała część nie doznaje korzyści [5]. Badanie nad szlakami czynnika transkrypcji może wyjaśnić różne odpowiedzi na działanie antagonistów dla IL-1 i TNF alfa. Wykorzystanie lecznicze w tych szlakach bardzo małych molekuł stwarza atrakcyjną alternatywę terapeutyczną z powodu tego, że leki te mogą być podawane doustnie. Dodatkowo korzystną cechą tych odkryć jest to, że tylko kilka czynników indukcyjnych wydaje się mieć decydującą rolę w regulacji genów biorących udział w zapaleniu [np. aktywator białka-1 (activator protein-1 –AP-1), CCAT/ enhancer-binding proteins (C/EBP), STAT, NF-AT (nuclear factor of activated T cells), NF-kappa beta (nuclear factor kappa beta)] [6]. Walker i wsp. [7] stwierdzili, że ekspresja JAK3 i STAT4 jest bardzo nasilona w komórkach dendrytycznych u chorych na serododatnie reumatoidalne zapalenie stawów. Sugerują oni, że zahamowanie JAK3 może być korzystnym celem terapeutycznym w leczeniu serododatniego reumatoidalnego zapalenia stawów. Piśmiennictwo: 1. Gadina M, Hilton D, Johnston JA i wsp. Signaling by type I and II cytokine receptors: ten years after. Curr Opinion Immunol 2001;13: 363-373. 2. Saemann MD, Diakos C, Keleman P i wsp. Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3. Am J Transplant 2003; 3: 1341-1349. 3. Tomita K, Saijo K, Yamasaki S i wsp. Cytokine-independent Jak 3 activation upon T cell Receptor (TCR) stimulation through direct association of Jak3 and the TCR complex. J Biol Chem 2001; 276:25378-25385. 4. O’Shea JJ, Murray PJ Cytokine signaling module in inflammatory responses. Immunity 2008; 28: 477 -487. 5. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003; 2: 457-463. 6. Makarov SS NF–kappaB in rheumatoid arthritis: a pivotal regulator of inflammation, hyperplasia and tissue destruction. Arthritis Res 2001; 423: 356-361. 7. Walker JG, Ahern MJ, Coleman M i wsp. Expsession of Jak3, STAT1, STAT4, and STAT6 in inflammatory arthritis: unique Jak3 and STAT4 expression in dendric cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 149-156. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 88 P R NA AC SE Z EO R KY L G I I N N I A K L I N E Historia Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSWiA w Warszawie The History of Department of Gastroenterological and Transplantation Surgery Hospital of Ministry of Internal Affairs and Administration in Warsaw Personel Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSWiA w Warszawie Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 89 P R A C E O R Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSWiA powstała 1 listopada 2005 roku. Została wyodrębniona ze struktur Kliniki Chirurgii Ogólnej CSK MSWiA. Początkowo Klinika znajdowała się w starej części szpitala i posiadała jedynie 14 łóżek dla pacjentów. W czerwcu 2008 roku Klinika została przeniesiona do nowej części szpitala. Na IV piętrze znajduje się 6 łóżkowa sala intensywnego nadzoru (POP) oraz jedenaście 2-3 osobowych sal chorych, każda z własną łazienką. Na III piętrze znajdują się nowoczesny blok operacyjny i sala intensywnego nadzoru pooperacyjnego (6 stanowisk monitorowanych). Od początku Kliniką kieruje doc. dr hab. n. med. Marek Durlik. W zespole pracuje 6 lekarzy ze specjalizacją z chirurgii ogólnej, 7 lekarzy w trakcie specjalizacji z chirurgii, 1 lekarz w trakcie odbywania nadspecjalizacji z chirurgii onkologicznej, magister psychologii w trakcie specjalizacji z psychologii klinicznej, 26 pielęgniarek i pielęgniarzy, sanitariusze. Z Kliniką współpracuje prof. dr hab. n. med. Waldemar Olszewski, wykonujący zabiegi operacyjne u pacjentów z zaburzeniami układu limfatycznego, prof. dr hab. n. med. Mieczysław Lao, specjalista transplantologii klinicznej, prof. dr hab. n. med. Edward Stanowski, wykonujący zabiegi w zakresie chirurgii małoinwazyjnej. Klinika świadczy usługi w zakresie chirurgii ogólnej, ze szczególnym uwzględnieniem chirurgii gastroenterologicznej, onkologicznej oraz transplantacyjnej. Operacje wykonywane są metodą klasyczną, jak również, w coraz większym, stopniu metodami małoinwazyjnymi (laparoskopowe resekcje trzonu i ogona trzustki, planowane laparoskopowe pobieranie nerek). W Klinice hospitalizowanych jest około 2300 osób rocznie i średnio wykonujemy około 2000 zabiegów operacyjnych. Posiadamy nowoczesny sprzęt do zabiegów laparoskopowych, nóż Y G I N A L N E harmoniczny, sprzęt do termoablacji guzów nowotworowych, zestaw ligaSure, mammotom. W ciągu roku w Klinice operowanych jest około 100 pacjentów z guzami trzustki. Wykonujemy te zabiegi w sposób klasyczny oraz, w niektórych przypadkach, metodą laparoskopową. Pacjenci z guzami trzustki objęci są interdyscyplinarną opieką – chirurga, gastroenterologa, diabetologa, psychologa. Obecnie, wraz z Kliniką Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, prowadzimy program oceny funkcji metabolicznej trzustki u pacjentów po zabiegach resekcyjnych. Wyniki naszej pracy prezentujemy na zjazdach krajowych i zagranicznych. Wykonujemy również operacje laparoskopowe i klasyczne u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. W leczeniu tych chorych współpracujemy z Kliniką Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii prowadzoną przez prof. dr hab. med. Grażyną .Rydzewską. Wspólnie uczestniczymy w Programie Elitarni. pl, który skierowany jest do pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W Klinice realizowany jest program przeszczepiania narządów: nerki i trzustki od dawców zmarłych oraz nerki od dawców spokrewnionych. Pierwszy przeszczep nerki został wykonany przez zespół lekarzy transplantologii w 1998 roku. W 2004 roku po raz pierwszy w Polsce zespół doc. Marka Durlika wykonał przeszczep trzustki u pacjenta, u którego wcześniej wykonano przeszczep nerki. Działalność naukowa Kliniki koncentruje się głównie na trzech grupach pacjentów – po zabiegach resekcyjnych trzustki, transplantacji narządów, pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. Bieżącej analizie podlega ocena wyników leczenia operacyjnego oraz jakość życia chorych, mierzona przy pomocy specjalistycznych kwestionariuszy stosowanych na całym świecie. prof. dr hab. n. med. Waldemar Olszewski doc. dr hab n. med. Marek Durlik prof. dr hab. n. med. Mieczysław Lao Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 90 P R A C E O R Y G I N A L N E Zasady ogłaszania i przyjmowania prac do druku Informacje ogólne Redakcja Problemów Lekarskich przyjmuje do druku prace w języku polskim i angielskim z zakresu różnych dziedzin medycyny. Publikowane są: - oryginalne prace: - doświadczalne, - kliniczne, - kazuistyczne (opisy przypadków), - artykuły poglądowe, - sprawozdania ze zjazdów i konferencji, - oceny książek, - listy do Redakcji. Każda praca przed przyjęciem od druku podlega recenzji przez wybranych specjalistów z określonej dziedziny, z zachowaniem wzajemnej anonimowości autorów pracy i recenzentów. Maszynopis pracy Prace powinny być nadsyłane do redakcji w 2 egzemplarzach, przygotowane starannie, zgodnie z niniejszym regulaminem, z zachowaniem obowiązującej pisowni i mianownictwa (wg Wielki Słownik Medyczny, Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1996). Pracę należy przesłać na adres redakcji dołączając wersję elektroniczną w pliku tekstowym WORD na płycie CD lub mailem. Adres redakcji: CSK MSWiA ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa tel.+48 22 508 12 38; faks +48 22 508 10 44 mail: [email protected] Do maszynopisu pracy należy dołączyć list przewodni, w którym powinno znajdować się oświadczenie, że praca nie była dotychczas publikowana i nie została złożona do druku w innym czasopiśmie wraz z podpisami wszystkich autorów i akceptacją kierownika instytucji, w której praca powstała. W liście przewodnim autorzy powinni podać do wiadomości wszelkie informacje mogące wskazywać na istnienie konfliktu interesów, takie jak: - zależności finansowe (zatrudnienie, płatna ekspertyza, doradztwo, posiadanie akcji, honoraria), - zależności osobiste, - współzawodnictwo akademickie i inne mogące mieć wpływ na stronę merytoryczną pracy, - sponsorowanie całości lub części badań na etapie projektowania, zbierania, analizy i interpretacji danych lub pisania raportu. Prace powinny być pisane komputerowo (czcionka Times New Roman, rozmiar 12), jednostronnie z zachowaniem 2,5 cm marginesu po obu stronach i podwójnego odstępu między wierszami. Strony powinny być numerowane. Tekst nie powinien być formatowany. Objętość prac oryginalnych i poglądowych nie może przekraczać 10-15 stron, a kazuistycznych 6 stron z piśmiennictwem, ze streszczeniami, tabelami i rycinami. W szczególnych wypadkach redakcja może wyrazić zgodę na przekroczenie objętości. Układ pracy Układ prac przeglądowych może być dowolny, prac kazuistycznych: wstęp (powód zainteresowania przypadkiem), opis przypadku, omówienie charakterystycznych objawów, wyników leczenia itp. Tekst pracy oryginalnej należy przygotować w następującej kolejności: - strona tytułowa – powinna zawierać: tytuł pracy w języku polskim i angielskim, imiona i nazwisko autora (autorów), instytucję, z której pochodzi praca, tytuł naukowy, imię i nazwisko kierownika. Na dole strony trzeba umieścić imię, nazwisko (wraz z tytułem naukowym) oraz adres autora odpowiedzialnego za korespondencję (w tym e-mail), - streszczenie – (w języku polskim i angielskim) powinny mieć strukturalizowany charakter i objętość 200-250 słów w pracach oryginalnych, a w wypadku prac poglądowych i kazuistycznych do 150 słów. W streszczeniu należy zamieścić nagłówki: wstęp, cel pracy, materiał i metody, wyniki oraz wnioski. Pod każdym streszczeniem należy zamieścić 3-7 słów kluczowych, odpowiednio w języku polskim i angielskim, które należy wybrać na podstawie katalogu MeSH (Medical Subject Headings Index Medicus http://www.nlm.nih.gov/ mesh/MBrowser.html). Słowa kluczowe nie powinny być powtórzeniem tytułu pracy. - wprowadzenie – zawierające założenia i cel pracy. - materiał i metody – metody powinny być opisane w sposób umożliwiający ich weryfikację, nie należy jednak dokładnie opisywać metod powszechnie znanych. W pracach doświadczalnych, w których wykonano badania na ludziach lub zwierzętach, należy umieścić informację o uzyskaniu zgody komisji etyki badań naukowych. - wyniki – powinny zostać zaprezentowane w postaci zdań (tekst), tabel bądź rycin. - omówienie wyników Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 91 P R A C E O R - wnioski - piśmiennictwo – piśmiennictwo należy przytoczyć w porządku odzwierciedlającym kolejność cytowań w tekście. Każdą pozycję oznacza się cyfrą arabską, którą podaje się w tekście pracy w nawiasie kwadratowym, np. [1-4, 10, 14]. W pracach oryginalnych piśmiennictwo nie powinno przekraczać 30 pozycji, w pracach poglądowych 40, natomiast w wypadku prac kazuistycznych – 10. Każda pozycja piśmiennictwa powinna być pisana od akapitu, poprzedzona cyfrą porządkową i zawierać: nazwiska i pierwsze litery imion autorów (jeżeli autorów jest więcej niż czterech, wymieniamy trzy nazwiska i po trzecim należy dopisać "i wsp."), tytuł artykułu, skróconą nazwę czasopisma (zgodnie z Index Medicus), rok, tom, stronę początkową i końcową. Przykłady: 1. S chnur J.: Asperger syndrome in children. J Am Acad Nurse Pract. 2005; 17: 302-BaronCohen S., Scott F., Wheelwright S. i wsp.: Can Asperger syndrome be diagnosed at 26 months old? A genetic high-risk single-case study. J Child Neurol. 2006; 21: 351-6. Dla pozycji książkowych podaje się: nazwiska autorów i pierwsze litery imion (pierwszych trzech), tytuł, wydawcę, miejsce wydania, i rok wydania. Dla rozdziału z książki podaje się nazwiska i pierwsze litery imion autorów, tytuł rozdziału, nazwiska i pierwsze litery imion redaktorów tomu, tytuł książki, wydawcę, miejsce wydania i rok wydania, stronę początkową i końcową. Przykłady: 1. R ingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Publishers, Albany (NY) 1996; 125-127. 2. P hillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. W: Laragh JH, Brenner BM, red. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. Raven Press, New York 1995; 465-478. Ryciny i tabele Tabele numerowane kolejno cyframi rzymskimi należy dołączyć do pracy oddzielnie, każda na oddzielnej stronie. Tabele powinny być opatrzone tytułem w języku polskim i angielskim oraz odpowiednimi objaśnieniami. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne numery tabeli, np.: (tabela I), (tabela II), itd. Y G I N A L N E Ryciny i fotografie numerowane cyframi arabskimi, należy dołączyć do pracy wydrukowane każda na oddzielnej stronie. Ryciny należy również przesłać w formie elektronicznej, w jednym z wymienionych formatów: *.ai, *.eps, *.cdr, *.tif. *.psd lub *.jgp (teksty zamienione na krzywe, bitmapy w rozdzielczości 300 dpi). Opisy rycin, w języku polskim i angielskim, powinny znajdować się na oddzielnych stronach. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne numery ryciny np.: (rycina 1), (rycina 2) itd. Informacje końcowe Prace kliniczne muszą pozostawać w zgodzie z wymogami Deklaracji Helsińskiej (podpisana w 1975 r., dotycząca etyki lekarskiej, zabraniająca podawania imienia i nazwiska pacjenta, inicjałów lub numeru ewidencji szpitalnej). Autorzy prac i badań doświadczalnych prowadzonych na ludziach powinni uzyskać zgodę Komisji Nadzoru nad Dokonywaniem Badań na Ludziach (Komisji Etycznej). Autorzy prac i badań doświadczalnych na zwierzętach powinni również uzyskać zgodę odpowiedniej komisji etycznej. Informacja o zgodzie komisji powinna być umieszczona w rozdziale Materiał i metody każdej pracy. Fotografie muszą być przygotowane w sposób wykluczający rozpoznanie pacjenta, chyba, że wyrazi on na to pisemną zgodę. Pod rozdziałem Dyskusja należy podać źródła finansowania pracy w formie krótkiej informacji (np. granty, sponsorzy indywidualni). Od autorów przedstawiających wyniki badań klinicznych dotyczących leków i procedur medycznych oczekuje się wyczerpującego opisu sposobów finansowania badania i roli sponsora w planowaniu, realizacji i analizie wyników oraz o wpływie instytucji finansującej na treść artykułu. Niezależnie od tematyki pracy, w tekście należy używać międzynarodowych nazw leków. Skróty stosowane w tekście należy zawsze objaśnić przy pierwszym wystąpieniu skracanego terminu (dotyczy także streszczenia). Wyniki badań laboratoryjnych oraz odpowiednie normy i odchylenia standardowe powinny być wyrażone w jednostkach przyjętych przez Międzynarodowy Układ Jednostek Miar SI. Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść zamieszczanych reklam. Autorzy prac otrzymują bezpłatnie jeden okazowy egzemplarz czasopisma. Nie otrzymują honorarium. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawienia usterek stylistycznych i mianownictwa bez porozumienia z autorem. Probl e my L ek arsk i e / Me dic a l Problems | Tom 46 Nr 1 | s. 92 SIŁA PRZECIW ZŁAMANIOM
