Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku

advertisement
PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1643–0956
Tadeusz Parnowski
II Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku
Treatment of depression in old age
STRESZCZENIE
Zespoły depresyjne występujące u osób w podeszłym
wieku są uwarunkowane polietiologiczne, co wpływa na szczególną charakterystykę kliniczną. Leczenie depresji jest trudne z powodu znacznej oporności na stosowane leki, dużej liczby objawów niepożądanych i powikłań. Aktualnie uważa się, że
w związku z niekorzystnym profilem objawów niepożądanych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne powinno się stosowane jak najrzadziej. Zaleca się
natomiast — jako bezpieczniejsze — podawanie inhibitorów transportera serotoniny oraz leków działających na dwa układy neuroprzekaźnikowe.
Słowa kluczowe: depresja, wiek podeszły, leczenie
ABSTRACT
Depressions in old age are conditioned by a huge
number of different factors, which are responsible
for clinical picture. Treatment of depression is difficult due to resistance to treatment, wide unwanted
effects and complications. Due to unfavourable profile, TCA are not recommended. SSRI’s, NaSSA, SNRI’s
are between much more safe drugs.
Key words: depression, old age, treatment
Depresje u osób w podeszłym wieku są najczęstszymi zaburzeniami psychicznymi, występują u 6–
–50% chorych. Patogeneza depresji jest zróżnicowana; występują zaburzenia afektywne dwubiegunowe i nawracające, zespoły depresyjne psychogenne,
depresje w chorobach ośrodkowego układu nerwowego i w chorobach somatycznych.
Adres do korespondencji: dr med. Tadeusz Parnowski
Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Al. Sobieskiego 9, 02–957 Warszawa
tel. (0 prefiks 22) 842 27 34, faks (0 prefiks 22) 321 35 50
e-mail: [email protected]
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
Copyright © 2002 Via Medica
Zróżnicowana patogeneza, zmienne objawy
kliniczne, zmiana farmakodynamiki i farmakokinetyki leków powodują, że leczenie takich depresji sprawia trudności.
Podstawowe zasady leczenia depresji powinny
uwzględnić:
— wiek chorego i masę ciała,
— obecność choroby somatycznej lub choroby ośrodkowego układu nerwowego,
— stosowane leczenie internistyczne,
— ogólny stan somatyczny chorego,
— obraz psychopatologiczny (depresja z zahamowaniem lub z niepokojem),
— głębokość depresji (odmowa przyjmowania
posiłków i płynów),
— ocenę ryzyka samobójstwa,
— ocenę nasilenia zaburzeń funkcji poznawczych,
— przeciwwskazania do stosowanych leków i ryzyko
ich interakcji.
Większość publikowanych wyników badań
odnosi się do depresji występującej u osób poniżej 60 roku życia; niewiele jest badań dotyczących
efektywności i bezpieczeństwa stosowania leków
przeciwdepresyjnych u chorych starszych. W planowaniu leczenia należy uwzględnić zarówno znajomość działania leku, profil objawów niepożądanych, sposób dawkowania, jak i cenę. Małe dawki
leków i znacznie dłuższy czas terapii (12 tygodni)
niż w przypadku depresji u osób w wieku średnim
wymagają od lekarza dużej cierpliwości w utrzymaniu stałej dawki, bez prób zmian dawkowania
lub odstawienia leku.
Decyzja o wyborze leku przeciwdepresyjnego
zależy od obrazu klinicznego i rodzaju depresji (zaburzenia afektywne dwubiegunowe, zaburzenia depresyjne nawracające), a także od reakcji na poprzednio stosowane leki (większa efektywność leków, na
które chory reagował; uwzględnienie objawów niepożądanych, jeśli występowały po wcześniejszym
www.psychiatria.med.pl
109
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
leczeniu tym samym lekiem). Należy także zwrócić
uwagę na rodzaj powikłań po przyjęciu nadmiernej
dawki, czas biologicznego półtrwania leku i czas
działania aktywnych metabolitów [1].
Liczba chorób somatycznych, w których depresja
występuje często, jest znaczna. Należą do nich nowotwory (szczególnie rak trzustki), choroby układu
sercowo-naczyniowego, zaburzenia endokrynne (choroby tarczycy i nadnerczy, przytarczyc), niedobory
witamin (np. witaminy B12), infekcje (np. zapalenie
wirusowe wątroby) i choroby układowe (np. toczeń
rumieniowaty) [2]. Do najczęstszych chorób somatycznych występujących u osób w podeszłym wieku należy nadciśnienie tętnicze (ok. 50% chorych), cukrzyca
(ok. 30% chorych) i choroba nowotworowa.
Z powodu chorób somatycznych starszym osobom podaje się leki, które poza swoim działaniem
podstawowym często wykazują niewielkie lub średnie działanie antycholinergiczne. Do najczęściej stosowanych należą glikozydy naparstnicy (np. digoksyna), leki moczopędne (np. furosemid, hydrochlorotiazyd), leki blokujące kanały wapniowe (np. nifedypina) lub inhibitory konwertazy angiotensyny
(np. kaptopril). Leki te często wchodzą we wzajemne interakcje (np. antagoniści wapnia z inhibitorami
konwertazy — nasilenie działania hipotensyjnego),
zmieniają także stężenie leków przeciwdepresyjnych
(TLPD), zwiększając ryzyko wystąpienia ośrodkowego
zespołu antycholinergicznego (majaczenia).
Podobnie jak w leczeniu depresji występującej
u osób w średnim wieku, w leczeniu depresji o późnym początku nadal najczęściej stosuje się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD). Wykazują
one znaczącą efektywność, ale mają też niekorzystny dla ludzi starych profil objawów niepożądanych.
Do najważniejszych należy zaliczyć silne działanie
antycholinergiczne (np. nasilenie suchości śluzówek
jamy ustnej, zaparć, sedacja, pogorszenia sprawności
intelektualnej, nasilenie objawów jaskry) i wpływ na
układ krążenia (np. ortostatyczne spadki ciśnienia
tętniczego, wydłużenie przewodnictwa w mięśniu
sercowym). Silne działanie chinidynopodobne TLPD
może spowodować lub nasilić obecne już zaburzenia
rytmu serca (np. blok przedsionkowo-komorowy).
W zapisie EKG wydłużenie czasu QTc powyżej 450 ms
jest wskazaniem do odstawienia leku. Równolegle
stosowane leki internistyczne zwiększają dodatkowo siłę działania antycholinergicznego TLPD. Zaparcia i suchość śluzówek jamy ustnej u osób w podeszłym wieku przyczyniają się do kłopotów z przyjmowaniem pokarmów (wypadanie protez, stany zapalne dziąseł, złe trawienie). Zaleca się raczej podawanie amin drugorzędowych o słabszym działaniu
110
antycholinergicznym (nortryptyliny i dezmetyloimipraminy) niż trzeciorzędowych (amitryptyliny, imipraminy). Z tego względu nie powinno się stosować
TLPD (amin trzeciorzędowych) u osób powyżej 75 roku
życia [3]. Podsumowując wyniki badań dotyczących
depresji współwystępujących z chorobami somatycznymi u osób w wieku podeszłym, Pużyński [4] podkreśla, że depresje występujące w chorobach somatycznych to problem złożony, dotyczący nie tylko
współzależności między depresją a chorobą somatyczną, ale także stosowanych leków. W chorobach
afektywnych odnotowuje się częstsze występowanie chorób somatycznych, ale też u chorych somatycznie w wieku podeszłym obserwuje się znacznie
częściej depresję o obrazie endogennym.
Podstawowym problemem w leczeniu depresji
jest dobór leku, powinien to być lek o bezpiecznym
profilu farmakokinetycznym, charakteryzujący się jak
najmniejszą liczbą interakcji z innymi lekami, krótkim czasem biologicznego półtrwania, brakiem aktywnych metabolitów i wysokim stopniem wiązania
z białkami. Warunków tych nie spełniają klasyczne
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
Od kilku lat w Polsce szeroko stosuje się inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI, serotonin reuptake inhibitors) (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, citalopram, sertralina). Są bezpieczne zarówno
u osób z depresją występującą w chorobach somatycznych, jak i z depresją współistniejącą z chorobami ośrodkowego układu nerwowego. Leki te nie wpływają na
funkcje poznawcze ani na układ sercowo-naczyniowy.
Stwierdzono efektywne działanie przeciwdepresyjne
fluoksetyny i citalopramu w depresjach poudarowych,
a fluwoksaminy i paroksetyny — w depresjach psychotycznych [5, 6]. Wykazano także pozytywny wpływ fluwoksaminy i sertraliny na zmniejszenie nawrotów depresji w ciągu 3 lat. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym powinno się zmniejszać o 30–50% [7].
Odstawianie leków powinno być stopniowe — o 25%
stosowanej dawki w ciągu tygodnia, ponieważ zbyt
szybkie przerwanie terapii może spowodować wystąpienie objawów somatycznych (ataksja, zawroty głowy), ze strony przewodu pokarmowego (nudności,
wymioty), objawów grypopodobnych (zmęczenie, mialgia, dreszcze), objawów neurologicznych (dyskinezy,
objawy pozapiramidowe) i psychiatrycznych (pobudzenie, lęk, drażliwość, napady płaczu) [8]. Leki te są silnymi inhibitorami układu CYP450, powodującymi liczne
interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez poszczególne izoformy tego układu enzymatycznego,
a w krańcowych przypadkach może się to przyczynić
do wystąpienia zespołu serotoninowego (tab. 1). Zespół serotoninowy może wystąpić przy łączeniu SRI
www.psychiatria.med.pl
Tadeusz Parnowski, Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku
Tabela 1. Wybrane interakcje inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny z innymi lekami
Table 1. Selected SRI interactions with other drugs
Leki
Efekt kliniczny
Fluoksetyna + metoprolol
Częstsza bradykardia
Paroksetyna + cymetydyna
Zwiększenie stężenia paroksetyny
Fluoksetyna, sertralina + diuretyki
SIADH
Fluwoksamina + doustne antykoagulanty
Ryzyko krwawienia, zwiększenie stężenia warfaryny
Fluwoksamina + teofilina
Zwiększenie stężenia teofiliny (tachykardia nadkomorowa)
SRI + leki przeciwcukrzycowe
Nasilenie hipoglikemii
SRI + leki przeciwarytmiczne typu 1C
Zwiększenie stężenia leków antyarytmicznych
Fluoksetyna + karbamazepina
Zwiększenie stężenia karbamazepiny
SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) — zespół nieprawidłowego wydzielania ADH; SRI (serotonin reuptake inhibitors)
— inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
z inhibitorami monoaminooksydazy (MAOI, monoamine oxidase inhibitors), TLPD i innymi SRI nawet w dawkach terapeutycznych. W celu zmniejszenia ryzyka powikłań leczenia SRI i innym lekiem przeciwdepresyjnym (np.
MAOI) należy zaprzestać terapii na czas od kilku dni do 3
tygodni (w przypadku fluoksetyny do 3 miesięcy) [9].
Wśród nowych leków przeciwdepresyjnych stosowanych u osób w podeszłym wieku z depresją należy
wymienić leki o różnym mechanizmie działania: wpływie na układ serotoninergiczny (tianeptyna), serotoninergiczny i noradrenergiczny (wenlafaksyna, mirtazapina), monoaminooksydazę A (moklobemid). Dawki
leków powinny być mniejsze od stosowanych w depresjach u chorych w wieku średnim, a zwiększanie
dawek bardzo powolne (np. co 7 dni) (tab. 2 za [10]).
Chociaż badania nad efektywnością działania
nowych leków przeciwdepresyjnych u osób w pode-
szłym wieku są nieliczne, niektóre obserwacje wskazują na konieczność ostrożnego ich stosowania, na
przykład najczęstsze objawy niepożądane po wenlafaksynie to bóle głowy, zaburzenia snu, zawroty
głowy, niepokój i zależne od wysokości dawki
(> 300 mg/d.) podwyższenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego [11].
Następnym problemem w leczeniu depresji jest
zwrócenie uwagi na interakcje leków przeciwdepresyjnych z lekami stosowanymi w chorobach wewnętrznych. Wynik interakcji może wpłynąć na wzrost stężenia leku przeciwdepresyjnego, powodując zwiększenie efektywności działania, zmniejszenie efektywności leku przeciwdepresyjnego, obniżenie efektu terapeutycznego leku stosowanego w chorobie somatycznej lub nasilenie objawów niepożądanych jednego lub obu stosowanych leków (tab. 1).
Tabela 2. Zalecane dawki niektórych leków przeciwdepresyjnych i normotymizujących u osób w wieku podeszłym
Table 2. Suggested doses of selected antidepressents in the elderly
Grupa/lek
Zakres dawki [mg]
Uwagi
Inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny
Fluoksetyna
Fluwoksamina
Paroksetyna
Sertralina
Citalopram
5–20
Bardzo długi czas półtrwania (CYP4502D6)
50–150
Częste nudności, sedatywny (CYP4501A2)
5–20
Sedatywny, objawy antycholinergiczne (CYP4502D6)
12,5–150
Sedatywny, objawy antycholinergiczne (CYP4503A4)
5–20
Najbardziej selektywny (CYP4502C19)
Atypowe
Mirtazapina
Wenlafaksyna
7,4–45
Działanie sedatywne
12,5–225
Bóle głowy, podwyższone ciśnienie tętnicze
Moklobemid
75–450
Czasem stymuluje, zwiększa niepokój
Tianeptyna
12,5–25
Rzadko wywołuje niepokój
Karbamazepina
200–600
Agranulocytoza, interakcje z inhibitorem CYP4503A4
Kwas walproinowy
125–1800
Przyrost masy ciała, zaburzenia funkcji poznawczych
Leki stabilizujące nastrój
www.psychiatria.med.pl
111
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
Stosowanie leków trójpierścieniowych z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensine converting enzyme) (np. enalapril), z lekami przeciwarytmicznymi (np. prokainamid, chinidyna), z lekami blokującymi kanały wapniowe (np. nifedypina,
diltiazem, werapamil) lub hormonami tarczycy
(np. trójjodotyronina, l-tyroksyna) powoduje wzrost
stężenia leków przeciwdepresyjnych i zwiększenie ich
siły działania. Stosowanie TLPD z innymi lekami przeciwdepresyjnymi zwykle powoduje działanie addytywne i i wykorzystuje się je w depresjach opornych
na leczenie. Dodanie leków przeciwdepresyjnych do
leków stosowanych w chorobie somatycznej zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.
Dotyczy to stosowania odwracalnego inhibitora MAO
(moklobemid), leków z grupy SRI lub inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy (bupropion) [12].
Łączne podawanie TLPD i nefazodonu z lekami przeciwdrgawkowymi (np. karbamazepina, fenytoina) prowadzi do obniżenia ich stężenia.
Stosowanie nifedypiny z TLPD powoduje osłabienie wpływu przeciwdepresyjnego. Także podawanie
TLPD z lekami o działaniu hipotensyjnym (metyldopa,
fentolamina, klonidyna, guanetydyna, betanidyna)
wpływa na osłabienie lub zniesienie działania hipotensyjnego i zmniejszenie wpływu tymoleptycznego.
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne stosowane z lekami moczopędnymi, lekami blokującymi
b-adrenoceptor (propranolol) lub lekami blokującymi kanały wapniowe i inhibitorami ACE (kaptopril,
enalapril) mogą powodować dodatkowy efekt hipotensyjny.
Szczególnie często w zaburzeniach rytmu serca stosuje się leki blokujące b-adrenoceptor (propranolol, chinidyna, prokainamid). Ma to zwłaszcza znaczenie praktyczne w przypadku wystąpienia depresji. Klasyczne leki przeciwdepresyjne, działając zgodnie z mechanizmem chinidynopodobnym, mogą spowodować blok przedsionkowo-komorowy, zwłaszcza podawanie niektórych leków przeciwdepresyjnych (nortryptylina, mnefazodon) z lekami przeciwhistaminowymi (terfenadyna, astemizol) poprzez zahamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia zaburzeń rytmu serca.
Stosowanie TLPD z lekami o działaniu cholinomimetycznym może powodować wzmocnienie efektu antycholinergicznego i wystąpienie ośrodkowego
zespołu antycholinergicznego, zatrzymanie moczu,
hipertermię. Podawanie TLPD z nieodwracalnym inhibitorem MAO-B (selegilina) może przyczynić się do
wystąpienia zespołu serotoninergicznego. Nortryptylina przedłuża okres półtrwania i i zwiększa stężenie leków o działaniu przeciwzakrzepowym (pochod-
112
ne dikumaryny), a podawanie TLPD z lekami przeciwcukrzycowymi (tolbutamid) powoduje nasilenie
hipoglikemii [13].
Współwystępowanie depresji i choroby somatycznej może powodować trudności w leczeniu ambulatoryjnym. Depresja nasila objawy choroby somatycznej
zarówno poprzez wpływ bezpośredni (np. wysoki poziom lęku), jak i pośredni (np. odmowa jedzenia i picia, odmowa regularnego przyjmowania leków). Chorzy z depresją o nasileniu umiarkowanym i głębokim
przyjmują niewystarczające ilości posiłków i płynów
— znajdują się więc stale na granicy dekompensacji
somatycznej. Pogarsza to możliwości terapii depresji
lekami przeciwdepresyjnymi, które często powodują
wystąpienie somatycznych objawów niepożądanych
(hiponatremia po stosowaniu SRI, spadki ciśnienia tętniczego krwi po TLPD) lub nasilają objawy już istniejące (zaparcia, zaburzenia mikcji), przyczyniając się do
dalszego pogorszenia stanu zdrowia.
Zmiana obrazu klinicznego w postaci narastania objawów depresji, zwłaszcza wystąpienie wysokiego poziomu lęku, znacznych zaburzeń snu, urojeń depresyjnych, myśli i tendencji samobójczych, jest
wskazaniem do hospitalizacji. Trudności w ocenie
ryzyka samobójstwa powodują, że lekarz musi zwracać uwagę nie tylko na bezpośrednie czynniki (np.
wypowiadane zamiary samobójcze, pisanie testamentu, próby samobójcze), ale także na pojawienie
się nowych czynników psychospołecznych (np. utrata
członka rodziny) lub somatycznych (np. rozpoznanie choroby o niekorzystnym rokowaniu).
W związku z istotnym wpływem czynników
psychospołecznych na przebieg i obraz kliniczny depresji osób w wieku podeszłym leczeniu farmakologicznemu powinny zawsze towarzyszyć oddziaływania psychoterapeutyczne. Taylor i wsp. [14] stwierdzili znaczący wpływ podtrzymującej psychoterapii
interpersonalnej w zapobieganiu nawrotom depresji u chorych, którzy nie przyjmowali leków przeciwdepresyjnych. Wpływ psychoterapii był jeszcze wyraźniejszy, gdy u chorych stosowano leczenie łączone — lek przeciwdepresyjny i psychoterapię. Podobne wyniki uzyskał Reynolds i wsp. [15] w badaniu
wpływu psychoterapii interpersonalnej połączonej
z leczeniem nortryptyliną. U osób jednocześnie otrzymujących lek i poddanych psychoterapii poprawa
objawów dużej depresji wyzwolonej przez żałobę
następowała znacząco szybciej. Wiele prac wykazuje także dużą efektywność terapii poznawczo-behawioralnej w zmniejszaniu nasilenia depresji i wydłużeniu okresu remisji [16].
Podsumowując, aktywne leczenie depresji osób
w wieku podeszłym trwa długo (co najmniej 12 ty-
www.psychiatria.med.pl
Tadeusz Parnowski, Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku
godni), leczenie podtrzymujące od roku do 2 lat.
W wyborze leku należy kierować się profilem objawów niepożądanych, zwracając uwagę na interakcje z innymi stosowanymi lekami. Wskutek zmienionej farmakodynamiki i farmakokinetyki leków dawki
powinny być jak najmniejsze, większe mogą wyzwalać liczne objawy niepożądane. W okresie leczenia
podczas każdego badania należy zwracać uwagę na
zmianę stanu psychicznego chorego i jego skargi
(zwłaszcza somatyczne), które mogą zapowiadać pogorszenia tolerancji stosowanego leku.
8. Shatzberg A.F., Haddad P., Kaplan E.M., Lejoyeux M., Rosenbaum J.F., Young A.H., Zajecka J. Serotonin reuptake inhibitor
discontinuation syndrome: a hypothetical definition. J. Clin.
Psychiatry 1997; 58 (supl. 7): 5–10.
9. Goldstein B.J., Goodnick P.J. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders-III. Tolerability,safety and pharmacoeconomics. J. Psychopharmacol. 1998; 3
(supl. B): 55–87.
10. Patel J., Salzman C. Drug interactions with psychotropic medication. W: Clinical geriatric psychopharmacology. red. Carl
Salzman. Wiliams & Wilkins 1998: 553–578.
11. Schneider L.S., Olin J.T. Efficacy of acute treatment for geriatric depression. Int. Psychogeriatr. 1995; 7: 25–29.
12. Pużyński S. Farmakoterapia zaburzeń depresyjnych. W: M. Bijak, W. Lasoń. red. Neuropsychofarmakologia 2000. Instytut
Farmakologii PAN, Kraków 2000, 101–122.
PIŚMIENNICTWO
1. Rivard M.F.T. Pharmacotherapy of affective disorders in old
age. Can. J. Psychiat. 1997; 42 (supl. 1): 10–18.
2. Mayou R.A. Depression and types of physical disorder and treatment. W: Depression and Physical Illness. red. M.M. Robertson,
C.L.E. Katona. J. Wiley & Sons, Wielka Brytania 1997: 21–38.
3. Pużyński S. Leki psychotropowe. Springer-PWN 1996.
4. Pużyński S. Zaburzenia afektywne. Interdyscyplinarne zagadnienie kliniczne i społeczne. Służba Zdrowia 1997; 5–6: 2–5.
5. Draper B.M. The effectiveness of the treatment of depression in
the physically ill elderly. Ageing Mental Health 2000; 4: 9–20.
6. Schneider L.S. Treatment of depression in late life. Dialogues
in Clinical Neuroscience 1999; 2: 113–124.
7. Franchini L., Gasperini M., Zanardi R., Smeraldi E. Four-year
follow-up study of sertraline and fluvoxamine in long-term
treatment of unipolar subjects with high recurrence rate.
J. Affect. Disord. 2000; 58: 233–236.
13. Bezchlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J. Clinical Handbook of Psychotropic Drugs. Hogrefe red. Huber Publishers. Clarke Institute of Psychiatry, Toronto 1996.
14. Taylor M.P., Reynolds III C.F., Frank E., Cornes C., Miller M.D.,
Stack J.A., Begley A.E., Mazumdar S., Dew M.A., Kupfer
D.J. Which elderly depressed patients remain well on maintenance interpersonal psychotherapy alone?: report from
the Pittsburgh study of maintenance therapies in late-life
depression. Depression and Anxiety 1999; 10: 55–60.
15. Reynolds C.F., Miller M.D., Pasternak R.E., Frank E., Perel J.M.,
Cornes C., Houck P.R., Mazumdar S., Dew M.A., Kupfer D.J.
Treatment of bereavement-related major depressive episodes
in later life: a controlled study of acute and continuation treatment with nortryptyline and interpersonal psychotherapy.
Am. J. Psychiatry 1999; 156: 202–208.
16. Habrat E. Psychoterapia poznawcza w leczeniu chorób afektywnych. Post. Psych. Neurol. 1997; 6: 181–186.
www.psychiatria.med.pl
113
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Create flashcards