DEFINICJA ANTYBIOTYKÓW antybiotyki

Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej
leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych
i przeciwgrzybiczych.
Dr n. med. Marcin Kosmalski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.
Plan wykładu
1)
2)
3)
4)
5)
Definicja antybiotyków
Podziały i mechanizm działania antybiotyków
Farmakokinetyka antybiotyków
Antybiotykooporność
Charakterystyka poszczególnych grup antybiotyków i
chemioterapeutyków
6) Leki przeciwgrzybicze – mechanizm działania i
charakterystyka
7) Oporność na leki przeciwgrzybicze
8) Leki przeciwwirusowe
DEFINICJA ANTYBIOTYKÓW
antybiotyki [gr. antí ‘przeciw’, ‘naprzeciw’, biotikós
‘dotyczący życia’], substancje wytwarzane przez organizmy
żywe, głównie przez drobnoustroje (zwłaszcza grzyby i
niektóre bakterie), hamujące wzrost innych drobnoustrojów,
a nawet zabijające je;
także otrzymywane syntetycznie; związki głównie
małocząsteczkowe, o skomplikowanej budowie; szeroko
stosowane w lecznictwie; niektóre antybiotyki znalazły
zastosowanie w leczeniu nowotworów; m.in. penicyliny,
cefalosporyny, tetracykliny.
PWN Encyklopedia
Ogólny podział preparatów o działaniu
przeciwdrobnoustrojowym
ANTYBIOTYKI
NATURALNE
Metabolity
drobnoustrojów
penicylina benzylowa oraz
fenoksymetylowa
glikopeptydy
aminoglikozydozy
makrolidy
daptomycyna
PÓŁSYNTETYCZNE
Naturalny produkt
wyjściowy – pochodne
uzyskane drogą
chemicznej modyfikacji
półsyntetyczne
penicyliny
cefalosporyny
aminoglikozydy
makrolidy
ketolidy
CHEMIOTERAPEUTYKI
SYNTETYCZNE SYNTETYCZNE
Syntetyczne
odtworzenie
struktury
naturalnej
Nie posiadają
naturalnego
wzorca
w przyrodzie
aztreonam
chloramfenikol
fluorochinolony
sulfonamidy
trimetoprim
linezolid
Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok
Środki przeciwinfekcyjne
(antybiotyki i chemioterapeutyki)
•
Β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny i cefamycyny, karbapenemy , monobaktamy i
inhibitory beta-laktamaz)
•
Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina, dalbawacyna i telawancyna)
•
Inne leki działające na ścianę lub błonę komórkową (daptomycyna, fosfomycyna,
bacytracyna, cykloseryna)
•
Aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, netilmycyna, streptomycyna,
tobramycyna, neomycyna, kanamycyna i paromomycyna)
•
Spektinomycyna
•
Tetracykliny (chlortetracyklina, oksytetracyklina, doksycyklina, tetracyklina,
minocyklina, demeklocyklina, metacyklina i tygecyklina)
•
Makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, spiramycyna, josamycyna,
roksytromycyna, ketolidy – telitromycyna, ansamycyny – rimfamycyna B)
•
Linkozamidy (linkomycyna, klindamcyna)
•
Oksazolidynony (linezolid, eprezolid)
Środki przeciwinfekcyjne
(antybiotyki i chemioterapeutyki)
•
Streptograminy (chinuprystyna, dalfoprystyna, pristinamycyna i wirginamycyna)
•
Chinolony (kwas pipemidowy, kwas nalidyksowy, cinoksacyna, kwas oksolinowy,
ciprofloksacyna, pefloksacyna, gatyfloksacyna, gemifloksacyna,
lewofloksacyna, lomeloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna,
ofloksacyna, enoksacyna)
•
Sulfonamidy (sulfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol, sulfadiazyna,
sulfametoksazol, sulfapirydyna, sulfadoksyna, )
•
Pirymidyny (trimetoprim, pirymetamina)
•
Nitroimidazole (ornidazol, metronidazol)
•
Pochodne nitrofuranu (furazolidon, nitrofural, furagina, nifuroksazyd, nitrofurantoina)
•
Polimyksyny A, B, C, D i E (polimyksyna B i E -kolistyna)
•
Kwas fusydowy, mupirocyna, chloramfenikol
hamowanie syntezy
ściany komórkowej
hamowanie
biosyntezy białek
hamowanie syntezy
kwasów nukleinowych
• β-laktamy i glikopeptydy
• fosfomycyna i bacytracyna
• lipopeptydy i cykliczne glikopeptydy
• makrolidy i tetracykliny
• aminoglikozydy i chloramfenikol
• kwas fusydowy, linezolid i tygecyklina
• fluorochinolony i kotrimoksazol
• rifampicyna, metronidazol i nitrofurany
• leki przeciwwirusowe i 5-fluorocytozyna
hamowanie szlaków
metabolicznych
• sulfonamidy
• trimetoprim
• flucytozyna
uszkodzenie błony
protoplazmatycznej
• polimyksyny
• polieny
• azole (pośrednio)
Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok
Bakteriostatycznie lub bakteriobójczo
Bakteriostatyczne Bakteriobójcze
makrolidy, ketolidy
β-laktamy
aminoglikozydy
azytromycyna
linkozamidy
makrolidy
fluorochinolony
fluorochinolony
tetracykliny
glikopeptydy
metronidazol
glikopeptydy
chloramfenikol
klindamycyna
telitromycyna
trimetoprim
fluorochinolony
daptomycyna
sulfonamidy
linezolid
dalbawancyna
linezolid
Zależne od czasu,
Zależne od wartości
w którym
maksymalnego
stężenie przekracza
stężenia
wartość
(peak/MIC)
(T>MIC)
tygecykina
Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok
Zależne od
wielkości pola
pod krzywą
(AUC/MIC90)
Farmakodynamika antybiotyków
MBC (minimal bacteriocidal concentration) – najmniejsza ilość
antybiotyku potrzebna do zabicia określonej populacji bakterii danego
gatunku
MIC (minimal inhibitory concentration) – najmniejsza ilość
antybiotyku potrzebna do zahamowania wzrostu i wstrzymania procesów
życiowych bakterii
mg/l, ug/ml
MBC/MIC ≤ 4
MBC~MIC
Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok
Efekt antybiotykowy (postantibiotic effect)
Trwałe zahamowanie wzrostu bakterii po zakończeniu ekspozycji na
antybiotyk
PAE = T – C
T – czas potrzebny realnej liczbie komórek bakteryjnych obserwowanej w badaniu posiewu
(in vitro) do zwiększenia dziesięciokrotnie swojej liczby komórek tuż przed dodaniem leku do
podłoża
C – czas potrzebny na to, by liczba komórek bakteryjnych w nieleczonej hodowli zwiększyła się
dziesięciokrotnie powyżej liczby obserwowanej natychmiast po zakończeniu tej samej procedury
zastosowanej na hodowli badanej
Odzwierciedla czas potrzebny bakteriom aby powrócić do logarytmicznego wzrostu
Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok
Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect)
T >MIC (%) - czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC
Cmax/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce do
minimalnego stężenia hamują
AUC24/MIC – stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu
w ciągu 24 godzin
Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect)
Mechanizmy PAE:
1.
2.
3.
Powolna regeneracja po odwracalnym, nieletalnym uszkodzeniu struktur
komórkowych
Utrzymywanie się leku w miejscu wiązania lub przestrzeni periplazmatycznej
Konieczność syntezy nowych enzymów przed przywróceniem prawidlowego
wzrostu
Aminoglikozydy i chinolony
Przykłady:
•
•
PAE wankomycyny wobec S. aureus trwa 1,5-3h; in vivo okres ten może być nawet
dłuższy
PAE karbapenemów wobec pałeczek Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus,
E. fecalis trwa 1-2h
Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok
Antybiotyki czasowo-zależne
• Penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy,
makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna), linezolid
Ideał to podawanie dożylne
Antybiotyk podawany co 12
godzin z wartością T>MIC = 40%
Oznacza to, że przez 4,8 godziny
stężenie leku jest wyższe od MIC
Szałek E. i wsp. Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii
Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93
Antybiotyki o działaniu zależnym od stężenia
• Aminoglikozydy i chinolony
 dla antybiotyków aminoglikozydowych Cmax/MIC powinien wynosić ≥8
 aminoglikozydy o charakterystyce działania zależnej od stężenia powinny
być podawane w wysokich dawkach raz na dobę co gwarantuje uzyskanie
wysokich wartości Cmax/MIC
 czas utrzymywania się tak wysokiego stężenia ma znaczenie drugorzędne, ze
względu na długi efekt poantybiotykowy
 Cmax/MIC dla fluorochinolonów powinien być większy od 10
Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii
Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93
Antybiotyki zależne od stężenia z komponentą
czasowo-zależną
• Fluorochinolony, tetracykliny i azytromycyna
– parametr istotny dla antybiotyków o długim T1/2 i wysokim stopniu
wiązania z białkami surowicy
– wadą parametru jest konieczność pobrania kilku (minimum dwóch)
próbek krwi od pacjenta z zakresu fazy eliminacji leku
Bakterie
– Wartość parametru AUC24/MIC
dla fluorochinolonów zależy
od patogenów, które są
powodem zakażenia
AUC24/MIC
G(+)
>40
G(-)
100-125
Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii
Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93
MBQ – oznaczanie skuteczności antybiotyku
wobec drobnoustroju
• iloraz wartości granicznej stężenia antybiotyku dla szczepu
wrażliwego (break point) do wartości MIC dla szczepu
badanego
• im współczynnik jest wyższy, tym większa jest skuteczność
terapeutyczna antybiotyku
Farmakokinetyka
Procesy LADME
– Uwalnianie
– Wchłanianie
– Dystrybucja
– Metabolizm
– Wydalanie
Drogi podania
• Podobne właściwości farmakokinetyczne po podaniu
doustnym lub pozajelitowym (np. tetracykliny, kotrimoksazol,
chinolony, chloramfenikol, metronidazol, klindamycyna,
ryfampicyna, linezolid i flukonazol).
– Droga doustna – podobna efektywność, mniejsze koszty i mniej powikłań.
• Droga dożylna:
– chorzy w ciężkim stanie
– bakteryjne ZOMR i zapalenie wsierdzia
– nudności, wymioty, po resekcji żołądka lub choroby z zaburzeniami
wchłaniania
– gdy leki są słabo lub w ogóle niewchłaniane z przewodu pokarmowego
Niewydolność nerek
Konieczna modyfikacja leku
Acyklowir, amantadyna, aminoglikozydy, aztreonam,
karbapenemy, cefalosporyny
(z wyjątkiem ceftriaksonu), klarytromycyna,
kolistyna, cykloseryna, daptomycyna, didanozyna,
emtricytabina, etambutol, etionamid, famcyklowir,
flukonazol, flucytozyna, foskarnet, gancyklowir,
lamiwudyna, penicyliny (z wyjątkiem penicylin
przeciwgronkowcowych), pyrazynamid, chinolony
(z wyjątkiem moksyfloksacyny), rymantadyna,
stawudyna, telawancyna, telbiwudyna, telitromycyna,
tenofowir, terbinafina, kotrimoksazol, walacyklowir,
wankomycyna, zydowudyna
Przeciwwskazane
cydofowir,
metenamina, kwas
nalidyksowy,
sulfonamidy (długo
działające),
tetracykliny
(z wyjątkiem
doksycykliny
i prawdopodobnie
minocykliny)
Antybiotyki, których należy unikać w niewydolności nerek:
aminoglikozydy, cefalosporyny I generacji, kolistyna,
wankomycyna, amfoterycyna B, nitrofurantoina
Niewydolność nerek
Nieusuwane podczas dializ:
klioksacylina, amfoterycyna B, wankomycyna,
klindamycyna, polimyksyna, kwas fusydowy,
ryfampicyna, azytromycyna
Usuwane podczas hemodializ:
penicyliny, cefalosposyny, tykarcylina/klawulanian,
karbapenemy, aminoglikozydy, fluorochinolony,
teikoplanina, metronidazol, linezolid
Potencjalna hepatotoksyczność antybiotyków
Bezpośrednie działanie
na komórkę wątrobowa
tetracykliny
rifampicyna
niektóre fluorochinolony
sulfonamidy
nitrofurantoina
ketokonazol
Cholestaza
wewnątrzwątrobowa
amoksycylina/klawulanian
ceftriakson
erytromycyna
klindamycyna
sulfonamidy
nitrofurantoina
Konieczna modyfikacja u chorych z niewydolnością wątroby:
amprenawir, atazanawir, chloramfenikol, klindamycyna,
erytromycyna, fosamprenawir, indynawir, metronidazlol,
tygecyklina
Stopień wiązania z białkami w %
penicyliny
cefalosporyny
karbapenemy
penicylina G (65)
kloksacylina (95-98)
amoksycylina (20)
piperacylina (16-48)
Cefaleksyna (5-15)
Cefaklor (22-25)
cefuroksym (35-50)
ceftazydym (<10)
cefotaksym (30-50)
ceftriakson (85-95)
ertapenem (95)
imipenem (15-25)
meropenem (2)
inne antybiotyki
linezolid (30)
metronidazol (20)
rifampicyna (80)
aminoglikozydy (0-10)
cyprofloksacyna (20-40)
Okres biologicznego półtrwania
Krótki okres półtrwania
(do jednej godziny)
penicylina benzylowa (0,5)
penicylina
fenoksymetylowa
(0,5-0,8)
amoksycylina (0,5-1,0)
ampicylina (1,0)
cefaklor (0,5-1,0)
cefaleksyna (1,0)
amoksycylina/
klawulanian (1,0)
imipenem (0,75)
meropenem (1,1)
Umiarkowany okres
półtrwania
(do kilku godzin)
cefotaksym (1,0-1,6)
cefuroksym (1,1-1,4)
aztreonam (1,3-2,0)
aminoglikozydy (2,5)
erytromycyna (1,0-2,0)
klindamycyna (2,4)
linezolid (5,0)
cyprofloksacyna (4,0)
rifampicyna (2-5)
acyklowir (2,5-3,0)
flucytozyna (3-4)
Wydłużony okres półtrwania
ceftriakson (6-8)
azytromycyna (11-14)
fluorochinolony (3,5-7)
kotrimoksazol (12)
metrodidazol (6-14)
wankomycyna (5,8)
tetracyklina (8,5)
dalbawancyna (168)*
doksycyklina (23)
amfoterycyna (24-48)
flukonazol (23-30)
worykonazol (6-12)
posakonazol (20-66)
* lipoglikopeptyd (oporne szczepy Gram(+); dawkowanie 1 x w tygodniu)
Penetracja
Do kości
linkozamidy
kwas fusydowy
kloksacylina
cefalosporyny III generacji
Do miąższu płucnego
β-laktamy
makrolidy (nowej generacji
osiągają w śluzówce oskrzeli
stężenie wyższe niż stężenie w
surowicy)
Penetracja do OUN
dobra
chloramfenikol (45-89%)
metronidazol (45-89%)
kotrimoksazol (~50%)
linezolid (60-70%)
worykonazol (42-67%)
flukonazol (50-94%)
flucytozyna (60-100%)
acyklowir
zydowudyna
zła
tylko w stanie zapalnym
β-laktamy:
penicylina G*
ampicylina
cefuroksym**
cefalosporyny (III, IV)
karbapenemy
wankomycyna***
gentamycyna
klindamycyna****
fluorochinolony
(bez pefloksacyny)
makrolidy
tetracykliny
amfoterycyna B
itrakonazol (<10%)
ketokonazol
rifampicyna (10-20%)
*
stężenie wystarczające tylko dla wrażliwych pneumokoków
**
stężenie jest niewystarczające do osiągnięcia efektu bakteriobójczego przed
podaniem następnej dawki
***
mimo stanu zapalnego penetracja niewielka (7-14%)
****
ale dobrze penetruje do ropni mózgu
Oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe
Pierwotna - przed rozpoczęciem leczenia wiadomo, że lek nie działa
na drobnoustroje (beznylopenicyliny nie działają na Pseudomonas
Aeruginosa)
Nabyta - podczas stosowania leku dochodzi do mutacji lub przejęcia
genów kodujących antybiotykooporność od innych drobnoustrojów
która powoduje oporność na ten lek
Oporność krzyżowa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą
oporność na leki tej samej grupy
Oporność równoległa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą
oporność na leki o podobnym schemacie działania
Oporność naturalna
• jest najczęściej wynikiem braku receptora dla
antybiotyku/chemioterapeutyku warunkującego jego
aktywność przeciw drobnoustrojom
• brak białek wiążących penicylinę PBP – penicillin binding
proteins (M. pneumoniae), które są celem całej grupy
antybiotyków beta-laktamowych
• niskie powinowactwo do receptora (cefalosporyny do
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes)
Oporność naturalna
• brak możliwości penetracji przez osłonę zewnętrzną pałeczek
Gram(–) (antybiotyki o dużym ciężarze cząsteczkowym –
glikopeptydy, makrolidy)
• ograniczone wnikanie przez ścianę komórkową
(aminoglikozydy w stosunku do paciorkowców i
enterokoków)
• wytwarzanie enzymów hydrolizujących antybiotyk (oporność
Stenotrophomonas maltophilia wytwarzających
karbapenemazę na karbapenemy)
Wskaźnikiem stopnia oporności jest wzrost
wartości MIC
(np. MIC dla szczepów dwoinki zapalenia płuc:
szczep niewrażliwy wymaga ponad 2,5 tys. razy
większego stężenia penicyliny benzylowej od
szczepu wrażliwego)
Oporność w testach a oporność in vivo
 hemoglobina wiąże tetracykliny i penicylinę
 niskie pH w pewnych płynach ustrojowych i moczu zmniejsza
aktywność aminoglikozydów, erytromycyny, klindamycyny a
zwiększa chlorotetracykliny
 patogeny ulegające internalizacji (Salmonella sp.,
Mycobacterium sp., Chlamydia sp.) – siła działania leku zależy
od jego zdolności do wnikania do komórek eukariotycznych
(β-laktamy i aminoglikozydy wnikają słabo, makrolidy –
dobrze)
Geny oporności mogą być zlokalizowane w:
1. chromosomach
2. plazmidach
3. transpozonach
4. integronach
Oporność może być przekazywana pomiędzy
bakteriami
transfer pionowy – na skutek podziałów w obrębie
bakterii jednego gatunku
transfer horyzontalny – pomiędzy bakteriami
różnych rodzajów
odpowiedzialne są za to plazmidy R (resistance)
na drodze: koniugacji, transdukcji (przez fagi) oraz
transformacji (pobieranie DNA z otoczenia)
Oporności na leki przeciwinfekcyjne
1. Zmniejszenie powinowactwa leków do miejsc wiążących
(do rybosomów – MLSB resistent S. aureus, do PBP w ścianie komórkowej – S.
pneumoniae, do enzymów –gyraza DNA i flurochinolony
2. Zmniejszone przenikanie antybiotyku do komórki bakterii
(utrata poryny D2 w ścianie zewnętrznej opornego na imipenem Pseudomonas
aeruginosa)
3. Zmodyfikowane cząsteczki docelowe, np. białko wiążące
penicylinę PBP
4. Enzymy niszczące antybiotyk (rozkłądające – β-laktamazy, modyfikujące
cząsteczkę leku –acetylotransferazy, kinazy)
5. Rozwijanie alternatywnych dróg przemiany materii, które
omijają blokadę stworzoną przez antybiotyk (mutanty bakterii, które
mogą pobierać potrzebne do życia produkty (np. tymidynę) obecne w środowisku, a które
nie są syntetyzowane w obrębie bakterii (np. sulfonamidy)
6. Nabywanie zdolności tworzenia „pomp”, które szybko usuwają
antybiotyk z komórki bakterii – (usunięcie aktywne np. S. aureus usuwa
fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, klindamycynę)
Oporność związana z syntezą enzymu
• najczęstszy typ oporności, zwłaszcza wśród bakterii Gram(-)
oraz gronkowców izolowanych z zakażeń
• β-laktamaza jest wytwarzana przez komórki szczepów
opornych na antybiotyki β-laktamowe
• enzym powoduje rozerwanie pierścienia β-laktamowego
(wiązania amidowego) jądra antybiotyku
β-laktamaza – miejsce działania
β-laktamazy
penicylinazy
plazmidowe
(Staphylococcus
aureus)
chromosomalne
(Bacteroides
Moraxella)
β-laktamazy
o szerokim
spektrum
cefalosporynazy
chromosomalne
(Pseudomonas,
Enterobacter,
Serratia,
Proteus indolo+)
klasyczne
TEM ,SHV
enzymy o
rozszerzonym
spektrum
(ESBL)
plazmidowe
plazmidowe
(Haemophilus,
(Klebsiella,
Enterobacteriaceae,
E. coli)
Pseudomonas)
i wszystkie inne
pałeczki Gram-
Projekt Aleksander 1996-2008
• Od 1992 roku, w Polsce od 1996 roku
• Od 2002 roku w Polsce prowadzone jest „Wieloośrodkowe
badanie wrażliwości na leki bakterii wywołujących zakażenia
dróg oddechowych w środowisku pozaszpitalnym”
• W ciągu 12 lat prowadzenia projektu w Polsce zebrano 5519
szczepów bakteryjnych, w tym 2281 H. influenzae, 1960
S.pneumoniae, (493 M. catarrhalis tylko do roku 2005)
wyizolowanych z plwociny, popłuczyn oskrzelowych i krwi
pacjentów ze zdiagnozowanymi klinicznie pozaszpitalnymi
zakażeniami dolnych dróg oddechowych i 785 S. pyogenes
wyhodowanych z wymazów z gardła pacjentów z ostrym
ropnym zapaleniem gardła i migdałków podniebiennych.
• W roku 2008 w Projekcie uczestniczyło 34 ośrodków z 14
województw Polski.
Kojarzenie antybiotyków
Reguła Jawetza - na ogół nie należy kojarzyć antybiotyków
bakteriostatycznych i bakteriobójczych. Są wyjątki.
 terapia empiryczna ciężkich zakażeń
 często etiologia mieszana
 u chorych z upośledzonym układem odpornościowym
CEL: spotęgowanie efektu bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania i
zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych
Umożliwiają leczenie ciężkich infekcji powodowanych florą mieszaną i
działają synergistycznie na pojedynczy rodzaj bakterii
Β-laktamy z aminoglikozydami
Leczenie empiryczne - antybiotyk
„na wszystkie potencjalne patogeny„ ,
antybiotyki o szerokim zakresie działania lub połączenia antybiotyków. Najczęstszą
przyczyna selekcji szczepów opornych. Wybór antybiotyku na podstawie ciężkości
zakażenia, lokalizacji zakażenia, wrażliwości patogenu, farmakokinetyki,
farmakoekonomiki
Przed rozpoczęciem takiego leczenia u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym
należy pobrać materiał do badań bakteriologicznych !!!!
Leczenie celowane – po 48-72h, antybiotyk o wysokiej efektywności, tj. o
wąskim zakresie działania, o możliwie niewielkich działaniach niepożądanych
(zidentyfikowany patogen, wykonany antybiogram)
Leczenie deeskalacyjne – tzw. niewykazujące luk. Odpowiednie połączenie
leków umożliwia ujęcie wszystkich możliwych zarazków infekcji
Leczenie sekwencyjne – terapia rozpoczęta drogą pozajelitową
kontynuowana doustnie (substancja czynna ta sama , podobna lub odpowiednie środki
o innych właściwościach i innej zasadzie działania). Pomniejszenie kosztów
Profilaktyka antybiotykowa
1. Okołozabiegowa
2. Po kontakcie z chorym pacjentem (krztusiec,
meningokokowe zapalenie opon m-r, płonica)
3. Skłonności do nawrotów (infekcje dróg moczowych)
4. Neutropenia (terapia poprzedzająca pogorszenie)
Antybiotyki beta-laktamowe
Budowa chemiczna
Pałczński C, Jakubowski J. Alergia na antybiotyki beta-laktamowe.
Alergia Astma Immunologia 1996; 1(2):76-80
Penicyliny
Podział ze względu na pochodzenie:
1.
Penicyliny naturalne –z pleśni Penicilium chrysogenum
penicylina benzylowa (jej pochodne po przedłużonym działaniu –
penicylina prokainowa i benzatynowa) oraz penicylina
fenoksymetylowa (p.o.)
2.
Penicyliny półsyntetyczne
b)
b)
3.
Oporne na penicylinazę gronkowcową (izoksazolowe)
metycylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina,
nafcylina
Szerokowachlarzowe
- α-aminopochodne (ampicylina i amoksycylina)
- karboksypochodne (karbenicylina i tykarcylina)
- ureido i piperazynopochodne (azolocylina i piperacylina)
Inhibitory beta-laktamaz
kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam
Penicyliny
Podział ze względu na spektrum przeciwbakteryjne:
1.
Penicyliny (największa aktywność wobec bakterii G+, G- ziarniniaków i
beztlenowców nieprodukujących beta-laktamaz, niewielka w stosunku do
pałeczek G- i są podatne na hydrolizę przez beta-laktamazy
Np. Penicylina G
2.
Penicyliny przeciwgronkowcowe (odporne na gronkowcowe betalaktamazy, aktywne wobec gronkowców i paciorkowców, nieaktywne wobec
enterokoków, bakterii beztlenowych, G- ziarniniaków i paleczek)
Np. Nafcylina
3.
Penicyliny o rozszerzonym spektrum ((jak penicyliny ale lepsza
aktywność wobec G-. Są podatne na hydrolizę przez beta-laktamy)
Np. Ampicylina i penicyliny antypseudomonalne
Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok
Penicyliny
Drogi podania:
 Penicylina G – postać dożylna (również ciągły wlew)
 Penicylina V – postać doustna (słaba biodostępność - częste dawkowanie)
 Penicylina benzatynowa i prokainowa penicylina G - domięśniowo
 Penicyliny izoksazolowe – postacie doustne (oksacylina i kloksacylina 1
godzina przed lub po posiłku) i dożylne (oksacylina i nafcylina)
 Penicyliny o rozszerzonym spektrum działania – postacie doustne i
dożylne
Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok
Działania niepożądane penicylin











wszystkie penicyliny wywołują krzyżowe reakcje nadwrażliwości
wstrząs anafilaktyczny w 1:25000 przypadków (10% śmiertelności)
reakcje typu choroby posurowiczej (pokrzywka, gorączka, obrzęk stawów,
obrzęk naczynioruchowy, intensywny świąd i objawy ze strony układu
oddechowego)
rekcje autoimmunologiczne (wysypki skórne, owrzodzenia jamy ustnej,
gorączka, śródmiąższowe zapalenie nerek )
eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, zapalenie naczyń
drgawki (u chorych z niewydolnością nerek)
dysbakteriozy
zespół Hoigne’a (zatorowo-toksyczna reakcja po podaniu dożylnym formy depot.
Lęk, utrata świadomości, halucynacje, podwójne widzenie, szumy w uszach,
tachykardia, zaburzenia czucia. Objawy do 30 minut)
zespół Nicolau (iniekcja dożylna, necrotis cutis medicamentosa)
upośledzenie funkcji płytek, hipokaliemia
rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
nadwrażliwość na substancje dodatkowe (lidokaina, prokaina)
Cefalosporyny
I generacja
cefaleksyna, cefalotyna, cefradyna, cefazolina, cefadroksyl, cefapiryna
bardzo aktywne wobec G+ ziarniniaków (pneumokoki, paciorkowce oraz gronkowce)
doustnie, tylko cefazolina parenteralnie
II generacja
cefaklor, cefamandol, cefonicid, cefuroksym, cefprozyl, lorakarbef, ceforanid,
cefamycyny - cefoksytyna, cefotetan i cefmetazol
spektrum jaki I generacja oraz dodatkowo przedłużony okres działania na bakterie Gdoustnie i parenteralnie (iniekcje domięśniowe b. bolesne), wydalanie przez nerki
III generacja
cefiksym, cefetamet, cefpodoksym, cefotaksym, ceftyzoksym, cefoperazon, ceftriakson,
cefmenoksym, ceftazydym, moksalaktam, cefdir, ceftybutem, cefditoren piwoksyl
rozszerzony zakres działania na bakterie G-
IV generacja
cefepim, cefpirom, cefklidyna
Fosamil ceftaroliny – w fazie badań !!!!
Cefalosporyny
Działania niepożądane -rzadsze
 alergie jak po penicylinach (anafilaksja, gorączka, wysypka skórna, zapalenie nerek,
granulocytopenia i niedokrwistość hemolityczna).
Niektóre osoby z alergią na penicyliny mogą tolerować cefalosporyny !!!
Rzadko alergie krzyżowe w stosunku do penicylin (5-10%) – głównie I i II generacja
 efekt disulfiramowy (moksalaktam, cefamandol, cefoperazon – nudności, wymioty po
alkoholu etylowym)
 silny ból po iniekcji domięśniowej i zakrzepowe zapalenie żył po iniekcji dożylnej
 cefalorydyna wycofana z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek
 hipoprotrombinemia i zaburzenia krzepnięcia krwi (cefamandol, cefoperazon cefotetan,
cefmetazol)
 rzekomobłoniaste zapalenie jelit
Karbapenemy
 imipenem, meropenem, ertapenem, dorypenem
 słabe wchłanianie, dobre wiązanie z białkami, wydalanie przez nerki
 najszerszy zakres działania pośród β-laktamów – bakterie Gram+, Gram- (też P.
aeruginosa), beztlenowce
 oporne na większość beta-laktamaz
 imipenem podawany z cylastyną
 w infekcjach ONU tylko meropenem
 objawy niepożądane – wysypki skórne, nudności, wymioty, biegunka, neutropenia,
trombocytopenia, drgawki
Monobaktamy




aztreonam (brak rejestracji w Polsce, tylko USA)
wąski zakres – tylko na tlenowe pałeczki G- (P. aeruginosa)
oporność wobec Gram+, beztlenowców i wielu beta-laktamaz
objawy niepożądane: rzadko, phlebitis, wysypki skórne, nieprawidłowe aktywność
aminotransferaz
 nie stwierdza się alergii krzyżowych z innymi β-laktamami
Aminoglikozydy
BUDOWA CHEMICZNA
Streptomycyna
Kanamycyna
Amikacyna
Heksozowy pierścień, streptydyna
(w streptomycynie) lub 2-deoksystreptoamina
(w innych aminoglikozydach), do którego
przyłączone są za pomocą wiązania
glikozydowego różne aminokwasowe cukry.
Aminoglikozydy
• I generacja: kanamycyna, streptomycyna, neomycyna, paromycyna
• II generacja: gentamycyna, netylmycyna, amikacyna, sysomycyna, tobramacyna
• III generacja: daktynomycyna, sepamycyna
rozpuszczalne w wodzie, stabilne w roztworach oraz bardziej aktywne w
środowisku zasadowym
bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i cała dawka po podaniu
doustnym jest wydalana z kałem (neomycyna podawana dojelitowo, tobramycyna
do inhalacji )
mogą się wchłaniać w przypadku owrzodzeń przewodu pokarmowego
dobrze wchłaniają się po podaniu domięśniowym (maksymalne stężenie we krwi w
ciągu 60-90 minut)
nie przenikają do oczu
synergizm bakteriobójczy z beta-laktamami lub wankomycyną
terapia monitorowana
usuwane przez nerki
Aminoglikozydy
SPEKTRUM DZIAŁANIA
+++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp.
++ bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
Meningitis.
bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus (MSSA i MRSA),
+ bakterie Gram (+) Enterococcus sp.
+/- bakterie Gram (-) Streptococcus pneumoniae, MRSA
niska aktywność w stosunku do beztlenowców
częsta i szybka oporność
infekcje skóry i błon śluzowych – gentamycyna, tobramycyna,
kanamycyna, neomycyna
gentamycyna w kuleczkach (PMMA) w ortopedii
Aminoglikozydy
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
 nefrotoksyczność (nie łączyć z diuretykami petlowymi, amfoterycyną,
wankomycyną, cefalotyną, cis-platyną, NLPZ-ami, radiologicznymi środkami
kontrastującymi). Najbardziej nefrotoksyczne to neomycyna, tobramycyna i
gentamycyna
 ototoksyczność (nieodwracalna, zaburzenie równowagi i szum w uszach).
Najbardziej ototoksyczne to neomycyna, kanamycyna i amikacyna.
duże dawki, długi czas terapii >5 dni, podeszły wiek, choroba nerek
 nasilenie działania środków zwiotczających mięśnie gładkie
 osłabienie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (miastenia) – glukonian
wapnia lub neostygmina jako odtrutka
 zespół złego wchłaniania
 zaburzenia flory saprofitycznej i nadkażenia
Makrolidy
BUDOWA CHEMICZNA:
Erytromycyna
Makrocykliczne pierścienie laktonowe
(zazwyczaj zawierające 14 lub 16 atomów), do
których dołączone są deoksycukry
Klarytromycyna
Makrolidy


Stara generacja: erytromycyna, oleandomycyna
Nowa generacja: roksytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna,
azytromycyna, spiramycyna

klarytromycyna i azytromycyna są półsyntetycznymi pochodnymi
erytromycyny
Spektrum działania:
+++ atypowe Chlamydia sp., Myoplasma sp
bakterie Gram (+) Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (MSSA)
++ bakterie Gram (-) Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis
bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (MRSA),
beztlenowe ziarenkowce
atypowe: Legionella sp.
+ Gram (+) Enterococcus sp.
Gram(-) Haemophilus influenzae
25-30% oporność paciorkowców grupy A
Makrolidy
 Erytromycyna – głównie w postaci różnych estrów i soli, musi być
podawana w otoczce, jedzenie ogranicza wchłanianie, erytromycyna w
leczeniu zaparć ponieważ stymuluje receptory dla motyliny
Działania niepożądane: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka,
cholestatyczne zapalenie wątroby, gorączka, eozynofilia i wysypki
 Klarytromycyna – częsta oporność krzyżowa z erytromycyną,
kumuluje się w płucach, oporność H. pylori.. W porównaniu z
erytromycyną niższa częstość działań niepożądanych ze strony przewodu
pokarmowego
 Azytromycyna – azalid, inna farmakokinetyka, szybko wchlaniana i
dobrze tolerowana, stosowana godzinę przed lub 2 godziny po posilku
Ketolidy
TELITROMYCYNA
-
-
półsyntetyczny makrolid o 14-członowym pierścieniu
in vitro aktywna wobec S. pneumoniae, S. aureus, H. influenza,
Moraxella catarrhalis, Mycoplsma sp., L. pneumophila, Chlamydia sp.,
H. pylori, N. gonorhoeae, B. fragilis, T. gondi
wiele szczepów opornych na makrolidy jest wrażliwych na ketolidy
biodostępność po podaniu doustnym 57%
wydalana przez drogi żółciowe i moczowe
odwracalny inhibitor CYP3A4
Przeciwwskazania:
ciężka miastenia, wiek poniżej 12 roku życia, wrodzone lub nabyte
wydłużenie odcinka QT
Tetracykliny
Krótko działające: chlorotetracyklina, tetracyklina, oksytetracyklina
Średnio długo działające: metacyklina, demetklocyklina
Długo działające: doksycyklina, minocyklina








8-9,5 h
10-13 h
12-19 h
wolne tetracykliny to amfoteryczne związki o niskiej rozpuszczalności
w formie chlorowodorków są bardziej rozpuszczlane
tygecyklina – analog tetracykliny, glicylocyklinową i półsyntetyczną
minocykliną
aktywność wobec G+ i G- bakterii w tym beztlenowców i riketsji, chlamydii i
mykoplazmy
pokarm utrudnia wchłanianie (tygecyklina tylko dożylnie)
dobra przenikalność do płynów ustrojowych , tkanek i wydzielin
obecnie duża oporność na tetracykliny (trzy mechanizmy)
wydalanie głownie przez nerki i z żółcią
Tetracykliny
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (<1%)








rzadko reakcje nadwrażliwości (gorączka polekowa, wysypka skórna)
nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia (najczęściej)
zmiana flory bakteryjnej (pałeczki Pseudomonas, Proteus, gronkowce,
oporne pałeczki jelitowe, laseczki Clostridium, Candida)
wiązanie jonów wapnia (uszkodzenie szkliwa, próchnica, spowolnienie
wzrostu kośćca u dzieci). Nie stosować u dzieci < 8 rż. i kobiet ciężarnych
martwica wątroby
uszkodzenie nerek (nie doksycyklina)
zakrzepica żylna po podaniu iv
nadwrażliwość na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe
(demeklocyklina)
Linkozamidy
KLINDAMYCYNA
LINKOMYCYNA (wycofana na terenie Niemiec)
PIRLIMYCYNA (weterynaria)




dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego
metabolizowana i eliminowana w wątrobie
aktywna wobec paciorkowców, gronkowców i pneumokoków. Nieaktywna
wobec enterokoków i Gram- tlenowych organizmów
w przypadku bezwzględnych beztlenowców łączymy z substancją o
działaniu przeciwbakteryjnym (flora mieszana)
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
- dyspepsja ( ≥10% !!!), wysypki skórne
- zaburzenia czynności wątroby, neutropenia
- rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
- unikamy u chorych na ciężką miastenię i chorobę Parkinsona
Klindamycyna
BUDOWA CHEMICZNA
Antybiotyk produkowany przez
Streptomyces lincolnensis
Pochodna linkomycyny, posiada
podstawnik chlorowy
Antybiotyki glikopeptydowe
Wankomycyna
Antybiotyki glikopeptydowe
WANKOMYCYNA




produkowana przez Streptococcus orientalis i Amycolatopsis orientalis
skuteczna wyłącznie w stosunku do G- (z wyjątkiem Flavobacterium sp.)
rozpuszczalna w wodzie i dość stabilna, wchłania się słabo z przewodu
pokarmowego (doustnie tylko w zapaleniu jelita grubego wywołanego C.
difficile)
działania niepożądane u 10% (zapalenie żył w miejscu iniekcji, zwiększa ryzyko
leków nefrotoksycznych, zespół czerwonego człowieka lub czerwonej szyi po
histaminie)
TEIKOPLANINA





mechanizm działania i spektrum jak wankomycyna
można podać domięśniowo i dożylnie
działa 10 razy silniej od wankomycyny
długi okres półtrwania (45-70 godzin)
mniej toksyczna
Antybiotyki glikopeptydowe
TELAWANCYNA
 pochodna wankomycyny




aktywna wobec Gram+, w tym szczepów o obniżonej wrażliwości na
wankomycynę
dwa mechanizmy działania
T1/2 8 godzin (dawkowanie raz na dobę)
nie ma konieczności monitorowania jej stężenia w trakcie leczenia
DALBAWNCYNA





pochodna teikoplaniny
mechanizm działania jak wankomycyna i teikoplanina
zakres działania większy na Gram+, w tym oporne na metycylinę
T1/2 6-11 dni (dawkowanie raz na tydzień)
wymaga dodatkowych badań
Leki działające na ścianę lub błonę komórkową
Daptomycyna
Fosfomycyna
Bacytracyna
Cykloseryna
Chinolony
BUDOWA CHINOLONÓW
Ciprofloksacyna
Leowfloksacyna
Kwas nalidyksowy
Chinolony
efekt poantybiotykowy (dla fluorochinolonów) do 6 godzin
pokarm opóźnia wchłanianie
wystarczające stężenie w większości tkanek (płuca, prostata, nerki, pęcherz
moczowy, żółć, mocz, stolec)
forma niezmieniona wydalana przez nerki, też ze stolcem
indukują oporność na metycylinę i imipenem
działanie różne przeciwko bakteriom beztlenowym
krople do oczu, uszu, miejscowo
nie stosujemy u dzieci < 5rż (<12 rż)
SPEKTRUM DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONÓW:
+++ bakterie Gram (-) z wyjątkiem Bacteroides sp,
bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes i pneumoniae, S. aureus (MSSA i MRSA),
atypowe Legionella sp.
++ atypowe Chlamydia sp. i Mcoplasma sp.
+ bakterie Gram (+) Enterococcus sp., beztlenowe ziarenkowce
Chinolony
I. Generacja: kwas nalidyksowy, kwas pempidynowy, cinoksacyna
II. Generacja: norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, cyprofloksacyna,
ofloksacyna, lewofloksacyna, flerofloksacyna, grepafloksacyna,
sparfloksacyna, klinafloksacyna, moksyfloksacyna
DZIAŁANIA UBOCZNE:
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe
 wydłużenie odcinka QT
 uszkodzenie ścięgien i chrząstki
 uszkodzenie wątroby i szpiku (przeciwwskazanie, gdy ALT lub ASP > 5x)
 fotosensytyzacja
 wysypki skórne
 zaburzenia w OUN: bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, pobudzenie,
depresja, wydłużony czas reakcji
Furagina
Nifuroksazyd
Nitrofurantoina
Nitrofural
Nifurtymoks
Nitrofurany




hamują enzymy metabolizujące węglowodany
nitrofurantoina i furagin wchłaniają się całkowicie po podaniu doustnym
zagęszczane w nerkach (kumulują się w niewydolności nerek)
szeroki zakres działania wobec G+, G-, beztlenowce (nieaktywne wobec
P. aeruginosa i Acinetobacter)
ZASTOSOWANIE:
brak aktywności wobec Pseudomonas Aeruginosa i Actinobacter
ogólnie w zakażeniach dróg moczowych (nitrofurantoina, furagina)
ogólnie w zakażeniach przewodu pokarmowego (nifuroksazyd,
nifurzyd, furazolidon
miejscowo w zakażeniach skóry (nitrofural)
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:



nudności, wymioty
uczulenie, neutropatie
odczyn płucny, leukopenia
Nitroimidazole
występują w postaci proleku
w Polsce dostępny jest tylko metronidazol
wchłanianie szybkie i całkowite
dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych
WSKAZANIA
bezwzględne beztlenowce (wyjątki: pałeczki kwasu mlekowego, bakterie
propionowe,Actinomyces sp, Mobiluncus sp)
rzęsistkowica, lamblioza, amebioza, biegunki z Clostridium difficile
terapia skojarzona w profilaktyce okołooperacyjnej
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
nudności, wymioty, metaliczny smak w ustach
zapalenie jamy ustnej
bóle głowy, parestezje
odwracalna leukopenia
efekt disulfiramowy
ciemne zabarwienie moczu
SULFONAMIDY
SPEKTRUM DZIAŁANIA:
 ziarenkowce Gram+ (paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, ) i Gram(dwoinki rzeżączki, dwoinki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych)
 pałeczki – czerwonki, dżumy
 laseczki – zgorzeli gazowej, wąglika, tężca, przecinkowca cholery
 bedsonie (neoriketsje) – ziarniniak weneryczny, choroba papuzia
PODZIAŁ:
1) doustne dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego
a)
b)
c)
2)
3)
krótko działające (sylfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol)
pośrednio działające (sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna)
długo działające (sulfadoksyna)
doustne, niewchłaniane z przewodu pokarmowego (sulfasalazyna)
stosowane miejscowo (sól sodowa sulfacetamidu, octan mafenidu)
SULFONAMIDY
BUDOWA CHEMICZNA
MIEJSCOWE
OGÓLNE
przed zabiegiem chirurgicznym na
przewodzie pokarmowym, doustne,
nierozpuszczalne sulfonamidy –
ftalylosufatiazol, sukcynylosulfatiazol
zakażenia układu moczowego
zapalenie spojówek sulfacetamid
nokardioza (lek z wyboru)
katar sulfatiazol
toksoplazmoza( w połączeniu z
pyrimetaminą)
zakażenia skóry sulfanilamid
zakażenia poparzonej skóry mafenid
ucerative colitis, enteritis sulfasalazyna
chlamydiowe zakażenia narządów
płciowych, układu oddechowego i oka
SULFONAMIDY
większość szczepów jest oporna, oporność ma charakter krzyżowy
DLATEGO stosuje się połączenia z antymetabolitami kwasu foliowego trimetoprym,
tetroksoprym, pyrimetaminą
łatwo wchłaniają się po podaniu doustnym oraz miejscowym
metabolizm głównie w wątrobie, wydalane przez nerki
stosowane miejscowo i ogólnie
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
a) alergia –gorączka, wysypki skórne, pokrzywka
b) fotosensytyzacja
c) nudności, wymioty, biegunka
d) uszkodzenie nerek – krystaluria
e) zaburzenia hematologiczne (anemia, granulocytopenia, trombocytopenia)
f)
„kernicterus” u noworodków, jeśli matka stosowała sulfonamidy tuż przed porodem
g) depresja, zapalenie nerwów, ataksja
Można zapobiec zaburzeniom hematologicznym podając kwas foliowy niezbędny do
syntezy puryn !!!!
Kotrimoksazol
(sulfametoksazol i trimetopri)





szerokie spektrum działania wobec bakterii Gram (+) i Gram (-) OPORNOŚĆ !!!
nie działa na pneumokoki oporne na penicyliny, Enterococcus sp, Neisseria sp,
Moraxella xatarrhalis, Brucella sp, Helicobacter pylori, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter, bezwzględne beztlenowce, krętki, mykoplazmy,
Nocardia sp, Actinomyces sp, mykobakterie
działania niepożądane częściej u chorych na AIDS (wysokie dawki!)
niska cena, dobra tolerancja – ideał domowy !!!
wzrost aktywności digoksyny, metotreksatu, fenytoiny, prokainamidu,
rifampicyny, warfaryny, spironolaktonu w „zatrzymywaniu” potasu, diuretyk,ów
tiazydowych w „utracie sodu”
Nie kojarzyć z urotropiną bo dochodzi do kondensacji z tym lekiem !!!
SULFADIAZYNA Z PYRIMETAMINĄ (toksoplazmoza!)
Antybiotyki w ciąży
 Kategoria B: wszystkie penicyliny, penicyliny z inhibitorem, wszystkie
cefalosporyny, meropenem, makrolidy, daptomycyna, klindamycyna,
nitrofurantoina, matronidazol, amfoterycyna B, nystatyna, terbinafina, fosfomycyna
 Kategoria C: fluorochinolony, imipenem, kolistyna, klarytromycyna, kwas
fusydowy, linezolid, chloramfenikol, tynidazol,
kotrimoksazol (przeciwwskazany przed 12 i po 28 tygodniu ciąży)
 Kategoria D: tetracykliny, aminoglikozydy, tygecyklina, worykonazol
Kotrimoksazol, nitrofurantoina, tetracykliny, leki przeciwgrzybicze
(worykonazol), ryfampicyna, chloramfenikol – leki przeciwwskazane
w pierwszym trymestrze ciąży
Antybiotyki w ciąży
 doksycyklina – żółte zabarwienie zębów, niekorzystny wpływ na tworzenie
zawiązków zębów i kości, działanie hepatotoksyczne
 aminoglikozydy – uszkodzenie ucha wewnętrznego płodu. W przypadku
wskazań podać gentamycynę.
 sulfonamidy – przeciwwskazane bezwzględnie w 2 ostatnich tygodniach ciąży
→ wyparcie bilirubiny z połączeń z albuminami → nasilają żółtaczkę fizjologiczną
i zwiększają ryzyko encefalopatii u noworodka
 nitrofurantoina – anemię hemolityczną noworodka ze względu na
niedojrzałość układu enzymatycznego
Leki przeciwgrzybicze
Polieny
- amfoterycyna B i formy modyfikowane:
(liposomalna, koloidalna, lipidowa)
- nystatyna
Kandyny
- kaspofungina
- mikafungina
- anidulafungina
Azole
Antymetabolity
-analogi nukleozydowe
(5-fluorocytozyna)
- ketokonazol
- flukonazol
- itrakonazol
- worykonazol
- pozakonazol
- rawukonazol
Mechanizm działania
Amfotrycyna B – wiąże się z ergosterolem – uszkodzenie integralności błony – ucieczka
składników komórkowych na zewnątrz – śmierć komórki (działanie
grzybobójcze)
Azole – blokada syntezy ergosterolu w błonie komórkowej
przez hamowanie 14α-desmetylazy katalizowanej
przez cytochrom P450 (działanie fungostatyczne/grzybobójcze)
Kandyny – blokowanie syntezy ściany komórkowej przez
hamowanie syntazy 1,3β-glukanowej – blokada
syntezy glukanu – liza i śmierć komórki (działanie
grzybobójcz/grzybostatyczne)
5-fluorocytozyna – blokowanie syntezy kwasów nukleinowych
(działanie grzybobójcze)
Podział leków przeciwgrzybiczych
1) Leki układowe (doustne i pozajelitowe) do zastosowania w
zakażeniach ogólnoustrojowych
 Amfoterycyna B
 Flucytozyna
 Azole
 Echinokandyny
2) Leki doustne stosowane przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych
 Gryzeofulwina
 Terbinafina
1)Leki miejscowe stosowane przy zakażeniach
śluzówkowo-skórnych
 Nystatyna
 Azole do stosowania miejscowego
 Alliloaminy do stosowania miejscowego
Amfoterycyna B
Budowa chemiczna
-
amoteryczny polienowy makrolid
zawiesina koloidalna amfoterycyny B oraz deoksychloran sodowy do injekcji
dożylnych
liposomalna amfoterycyna B
Amfoterycyna B
działanie fungostatyczne lub grzybobójcze
wrażliwa na utlenianie i działanie światła słonecznego
słabo wchłanialna z przewodu pokarmowego
okres biologicznego półtrwania 15 godzin
stosowana układowo i miejscowo
synergizm z 5-fluorocytozyną (zapalenie opon mózgowych i wsierdzia)
działa na prawie wszystkie fakultatywno patogenne grzyby z rodzaju Blastomyces,
Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Histoplasma
terapia monitorowana (funkcja nerek, morfologii, moczu, elektrolitów, RR)
„złoty środek” w leczeniu grzybic inwazyjnych
Azole
imidazole (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol) lub triazole (itrakonazol,
flukonazol, worikonazol, pozakonoazol)
dobre wchłaniane (zależne od pH i pokarmu)
terapeutyczne stężenia leków nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii
jedynie flukonazol wydala się przez nerki
Ketokonazol
fungostatyczny lub fungobójczy, penetruje do kości, płuc, skóry i tkanek miękkich,
działa słabiej jak amfoterycyna B, najsilniej na Histoplasma, Candida albicans (z
flucytozyną)
objawy niepożądane: zaburzenia przewodu pokarmowego, ginekomastia,
zaburzenia funkcji wątroby
nasila toksyczność antyhistaminików i cyklosporyny
Worikonazol
wchłania się szybko i dobrze, eliminacja w wątrobie
skuteczny w stosunku zakażenia pleśniami i drożdżakami
lek pierwszego wyboru w aspergillozach, działa na gatunki oporne na flukonazol,
Azole
Flukonazol
terapie pacjentów w stanie stabilnym z drożdżycą (zapalenie przełyku C. albicans,
kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostre i przewlekłe
drożdżyce pochwy, dermatomykozy, w tym grzybice paznokci)
pierwotna oporność C. krusei i częściowa C. glabrata
oporność mikrobiologiczna i kliniczna niekoniecznie się pokrywają
bezwzględnie nie dla dzieci do 1 roku życia, a poniżej 16 roku tylko wyjątkowych
przypadkach
należy kontrolować transferazy, morfologię, funkcję nerek, elektrolity w
grzybicach układowych
Itrakonazol
szerokie spektrum działania wobec drożdżaków, pleśni i dermatofitów,
zmienne wchłanianie z przewodu pokarmowego
stosowany w „terapii impulsowej”, niestosowany w chorobach serca
leczenie grzybic układowych C. albicans, Aspergillus, Cryptococcus neoformans
stabilne stężenie w osoczu po 2 tygodniach
roztwory do infuzji aspergillozy, kandydozy, kryptokokozy, histoplazmozy
silniejszy do flukonazolu
Azole
Pozakonazol
• powstał przez modyfikację struktury itrakonazolu
• bardzo szeroki za kres działania przeciwgrzybiczego
• poza grzybami, wobec których aktywny jest worikonazol, działa także w
zygomykozach
• w badaniach in vitro okazał się aktywniejszy niż inne triazole, a aktywność jego
podobna jest raczej do amfoterycyny B
• na działanie leku in vivo nie wpływa sprawność układu odpornościowego; lek
działa także u chorych z ciężkim upośledzeniem odporności
• zarejestrowany w październiku 2005 w Unii Europejskiej, głównie jako lek do
terapii ratunkowej grzybic o różnej etiologii, jeśli nie są skuteczne leki
początkowe
Azole
Pozakonazol
• dostępny jest jedynie w postaci doustnej, a biodostępność leku z miejsca
podania jest zmienna i modyfikowana przez pokarm, który zwiększa jego
wchłanianie
• dobrze dystrybuuje się w organizmie, ale przez barierę krew – mózg przenika
słabiej niż flukonazol czy worikonazol (co także upodabnia go do itrakonazolu)
• dawkowanie cztery razy dziennie, co jest kolejną wadą jego własności
farmakokinetycznych
• mniej interakcji lekowych w porównaniu z worikonazolem i itrakonazolem
(wpływ tylko na jeden z izoenzymów CYP – CYP3A4)
Echinokandyny
duże cykliczne peptydy połączone z długołańcuchowym kwasem
tłuszczowym
mała biodostępność po podaniu doustnym, dawkowanie tylko
drogą dożylną
osiągają duże stężenie w wątrobie, śledzionie, jelitach i płucach
przenikanie przez barierę krew – mózg jest nieznaczne
nieznany jest ostatecznie mechanizm biodegradacji –
prawdopodobnie jest to nieoksydacyjny szlak metabolizmu
wątrobowego z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów
wydalanych z żółcią i kałem
długi okres półtrwania pozwala na dawkowanie raz dziennie
Kaspofungina
• silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu:
– empirycznym gorączki neutropenicznej
– inwazyjnej kandydozy*
– inwazyjnej aspergilozy**
• profil bezpieczeństwa porównywalny z flukonazolem
• przełomowy mechanizm działania na ścianę komórki grzyba
• dawkowanie 1 raz na dobę
* u pacjentów dorosłych
** u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię; leczenie inwazyjnej
aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami
lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem
Flucytozyna
rozpuszczalny w wodzie analog pirymidyny
dostępna w postaci doustnej tylko w Ameryce Północnej
dobra penetracja do wszystkich płynów ustrojowych
zatrucia pacjentów z niewydolnością nerek
działa wobec C. neoformans, niektóre gatunki Candida oraz pleśnie, które wywołują
chronoblastomikozę
nie stosowana w monoterapii
jej metabolit to fluorouracyl (przeciwnowotworowy)
pancytopenia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych
=
Doustne leki przeciwgrzybicze ogólnoustrojowe stosowane
w infekcjach śluzówkowo-skórnych
Gryzeofulwina
fungostatyczna, uzyskana z gatunków pędzlaka
ogólnoustrojowe leczenie dermatofitoz
lepiej się wchłania przy bogatotłuszczowym posiłku
wiąże się z keratyną chroniąc skórę przed infekcją
długotrwałe leczenie (2-6 tygodni, wielomiesięczna terapia)
zespół alergiczny, zapalenie wątroby
interakcje z warfaryna i fenobarbitalem
Terbinafina
syntetyczna alliloamina
grzybobójcza, keratofilna
leczenie dermatofitoz, szczególnie grzybic paznokci
upośledza biosyntezę ergosterolu poprzez hamowanie epoksydazy skwalenowej
dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz bóle głowy
Leki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo w infekcjach
śluzówkowo-skórnych
Nystatyna
zbyt toksyczna do stosowania pozajelitowego
w postaci kremow, maści, czopków
wchłaniana w nieznacznym stopniu ze skóry, błon śluzowych i przewodu
pokarmowego
nieprzyjemny smak
Skuteczna wobec większości Candida sp.
Azole
klotrimazol i mikonazol - dostępne bez recepty
ketokonazol – jako lek i dodatek do szamponów
Alliloaminy
terbinafia i naftifina
terbinafina hamuje epoksylację skwalenu u grzybów
dostępne w USA na receptę
AKTYWNOŚĆ IN VITRO LEKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH
•
•
Podstawę racjonalnej terapii przeciwgrzybiczej stanowi znajomość:
czynnika etiologicznego
stopnia jego wrażliwości na leki
Uzyskanie szczegółowych informacji o aktywności in vitro leków
przeciwgrzybiczych pozwala na:
* ustalenie zakresu działania
* poznanie stopnia wrażliwości na badane leki
* określenie charakteru oporności szczepów na dany
chemioterapeutyk
* określenie stopnia oddziaływania danego leku z innym
chemioterapeutykiem, co jest istotne w leczeniu skojarzonym
Ocena aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala
przewidzieć skuteczność terapeutyczną w warunkach in vivo
OPORNOŚĆ GRZYBÓW NA ANTYBIOTYKI /
CHEMIOTERAPEUTYKI
● pierwotna (naturalna) - oznacza oporność na lek, z którym
grzyb dotychczas się nie stykał:
- przemiany metaboliczne (wytwarzanie enzymów
inaktywujących lek)
- specyficzna budowa ściany komórkowej lub błony
cytoplazmatycznej utrudniająca wnikanie leku do komórki
● wtórna - nabyta - w czasie leczenia żywiciela określonym
lekiem (utrata odpowiednich genów, ich mutacja lub
zmiana ekspresji)
MECHANIZMY NABYTEJ OPORNOŚCI
1. zmiany przepuszczalności dla leku zewnętrznych struktur
komórki
2. modyfikacje struktury receptorów komórkowych zmniejszenie lub całkowita utrata powinowactwa leku do
tych receptorów
3. wytworzenie alternatywnej drogi metabolicznej omijającej tę
część szlaku metabolicznego, która jest zablokowana przez
lek
4. synteza enzymów rozkładających lub modyfikujących lek
5. aktywne usuwanie (wypompowywanie) leku z komórki
Gatunki/rodzaje grzybów naturalnie oporne
na leki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B
Flukonazol
-Trichosporon beigelli
-C. lusitaniae
-C. krusei
- Aspergillus terreus
- Scedosporium
apiospermum
- Scopulariopsis
dermatiaceous
- C. dubliniensis
- C. krusei
- C. glabrata
- C. inconspicua
- C. norvegensis
- Aspergillus sp.
Flucytozyna
- C. albicans
- Non-albicans
Candida
- Cryptococcus
neoformans
- Aspergillus sp.
- Grzyby dymorficzne
Kaspofungina
- T. beigelli
- Cryptococcus sp.
- Mucor sp.
- Rhizopus sp.
- Fusarium sp.
Oporność na amfoterycynę
• obniżona zawartość ergosterolu (defekt genu ERG2 lub ERG3)
• zmiany w zawartości steroli (fekosterol, episterol – obniżone
powinowactwo)
• zaburzenia proporcji sterole/fosfolipidy
• reorientacja lub maskowanie ergosterolu
• faza wzrostu stacjonarnego
• wcześniejsza ekspozycja na azole
Oznaczanie in vitro wrażliwości grzybów na
leki – metody
• ilościowe – określające:
- najmniejsze stężenie hamujące wzrost grzyba MIC
(Minimal inhibitory Concentration)
- najmniejsze stężenie grzybobójcze MFC (Minimal
Fungicidal Concentration)
- stężenie leku powodujące zahamowanie wzrostu 50%
(IC50) lub 90-99,9% (IC90, IC95, IC99) komórek
populacji grzyba
Leki przeciwwirusowe
Wirusy - pasożyty wewnątrzkomórkowe
- etapy replikacji
- skuteczny lek musi albo hamować wnikanie lub uwalnianie
wirusa, albo wykazywać aktywność wewnątrz komórki
gospodarza
- przełom w terapii przeciwwirusowej – początek lat 50 XX w.
- dostępna terapia w przypadku zakażenia wirusem opryszczki,
HCV, HBV, wirusem brodawczaka, grypy oraz HIV
- leki działają wirostatycznie (tylko wirusy w fazie replikacji,
nie działają na wirusy w fazie utajonej)
Etapy replikacji wirusa
1) przyłączenie wirusa do receptorów na powierzchni komórki
gospodarza
2) wnikanie wirusa przez błonę komórkową
3) opłaszczenie wirusowego kwasu nukleinowego
4) synteza wczesnych białek regulatorowych
5) synteza nowego wirusowego RNA lub DNA
6) synteza późnych białek strukturalnych
7) dojrzewanie cząsteczek wirusa
8) uwalnianie z komórki
Podział leków przeciwwirusowych
Nukleozydowe
nukleotydowe
inhibitory
odwrotnej
transkryptazy
(NRTI, NtRTI)
Nienukleozydowe
inhibitory
odwrotnej
transkryptazy
(NNRTI)
Zydowudyna
Dydanozyna
Zalcytabina
Stawudyna
Lamiwudyna
Abakawir
Emtrycytabina
Delawirdyna
Efawirenz
Etrawiryna
Newirapina
Tenofowir
Inhibitory
proteazy
(PI)
Nukleozydy
i nukletodydy
(bez
inhibitorów
odwrotnej
transkryptazy)
Inhibitory
fuzji
Atazanawir
Acyklowir
Enfuwiryd
Darunawir
Gancyklowir
Fosamprenawir
Rybawiryna
Indynawir
Walgancyklowir
Lopinawir.
Pencyklowir
Rytonawir
Brywudyna
Sakwinawir
Widarabina
Typranawir
Walcyklowir
Nelfinawir
Idoksorudyna
Amprenawir
Famcyklowir
Telaprewir
Cidofowir
Podział leków przeciwwirusowych
Inhibitory
integrazy
Raltegrawir
Pochodne
Inhibitory
kwasu
neuraminidazy
fosfonowego
Foskarnet
Zanamiwir
Oseltamwir
Cykliczne
aminy
Antagoniści
receptora
CCR
Inne
Rymantadyna Marawirok Amantadyna
Tromantadyna
Interferon α
Acyklowir
• hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV-1, HSV-2),
słabiej wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), cytomegalii
(CMV), a także wirusa Epsteina i Barr (EBV) oraz ludzkiego
wirusa Herpes typu 6 (HHV-6)
• w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do czynnego
trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki
sposób:
– hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do wirusowego
DNA
– wbudowuje się do replikującego się łańcucha wirusowego DNA
(polimeraza DNA mylnie rozpoznaje trifosforan acyklowiru jako
trifosforan guanozyny)
• nie wpływa na metabolizm komórek gospodarza, gdyż
powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest
kilkusetkrotnie większe niż kinazy komórek gospodarza
Acyklowir
• acykliczny analog guanozyny
• biodostępność po podaniu doustnym 15-20%
•
dostępna postać dożylna
• preparaty do stosowania miejscowego (nie przenikają do krążenia
ogólnoustrojowego)
• wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej
• dyfunduje z łatwością do większości tkanek i płynów ustrojowych
• stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 20-50% stężenia we krwi
•
po miejscowym zastosowaniu do worka spojówkowego osiąga
stężenie terapeutyczne w płynie wewnątrzgałkowym
Acyklowir
Działania niepożądane:
– sporadycznie nudności, bóle głowy, biegunka
– dożylnie przemijające działanie toksyczne na nerki
– dożylnie objawy neurologiczne (drżenie mięsni, majaczenie,
napady drgawkowe)
– wysokie dawki uszkadzają chromosomy i zaniki jąder u
szczurów
– nie daje wad wrodzonych u noworodków
Walcyklowir
• L-walinowy ester acyklowiru
• Po podaniu doustnym ulega hydrolizie do acyklowiru (efekt
pierwszego przejścia)
• biodostępność po podaniu doustnym wynosi 54-70%
• stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 50% stężenia we krwi
• nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych
• sporadycznie nudności, bole głowy, wymioty, wysypki
• w wysokich dawkach powoduje splątanie, omamy i dezorientację
Famcyklowir
•
•
•
•
•
•
•
•
jest prolekiem, dwuacetylowym estrem 6-deoksypencyklowiru
niecykliczny analog guanozyny
w procesie pierwszego przejścia powstaje pencyklowir
wykazuje aktywność in vitro wobec HSV-1, HSV-2, VZV, EBV,
HBV
biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%
wydalany głownie z moczem
dobrze tolerowany
nie ma zwiększonej częstości wad wrodzonych
Gancyklowir
• niecykliczny analog guanozyny
• wykazuje aktywność w warunkach in vitro przeciwko CMV (100x
od acyklowiru), HSV, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8
• podanie doustne, dożylne lub w postaci implantu
wewnątrzgałkowego
• biodostępność po podaniu doustnym jest mała
• 50% stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym
• terapia skojarzona z foskarnetem
• najczęstsza mutacja dotyczy genu UL97
• najczęstsze działanie niepożądane to mielosupresja
Zydowudyna
• analog syntetyczny deoksytymidyny
• hamuje replikację retrowirusów: HIV-1, w mniejszym stopniu HIV2, w dużych stężeniach hamuje replikację wirusa Epsteina i Barr
• słabe działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe
• ulega fosforylacji do monofosforanu w komórkach zdrowych i
zakażonych za pomocą komórkowej kinazy tymidynowej
• następnie ten sam enzym przekształca go do difosforanu, który pod
wpływem innych enzymów komórkowych jest przekształcany do
aktywnej postaci trifosforanu
• czynna postać leku - trifosforan zydowudyny hamuje odwrotną
transkryptazę wirusa oraz po wbudowaniu do cząsteczki DNA
wirusa zatrzymuje jej syntezę
Zydowudyna
• powinowactwo trifosforanu AZT do odwrotnej transkryptazy
HIV jest ok. 100-krotnie większe niż do komórkowej α
polimerazy DNA
• zwiększa liczbę limfocytów CD4
• zmniejsza stężenie antygenu p24 HIV we krwi
• zmniejsza częstość zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi
• wydłuża czas przeżycia
Zydowudyna
• zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się
szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność
zydowudyny w monoterapii
• równoległe stosowanie zydowudyny z lamiwudyną opóźnia
powstanie szczepów opornych na zydowudynę u osób
dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi
• działa synergistycznie z interferonem α, lamiwudyną i
didanozyną
Zydowudyna
• wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego
• przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenika przez
łożysko
• w wątrobie jest metabolizowana do nieczynnego glukuronianu
wydalanego z moczem
• podczas stosowania zydowudyny u ciężarnych stężenie
osoczowe leku u noworodka w czasie porodu było podobne do
stężenia osoczowego u matki
Indinavir
• hamuje działanie proteaz HIV (szczególnie HIV-1) w
zakażonej przez niego komórce (CD4), co uniemożliwia
powstawanie nowych, zakaźnych cząstek wirusa oraz hamuje
tym samym jego replikację w 95%
• nie stwierdzono zahamowania syntezy innych proteaz (renina,
katepsyna D, elastaza, czynnik Xa) w komórkach organizmu
Indinavir
• za oporność na leczenie indynawirem odpowiadają mutacje
występujące w ok. 11 miejscach genu proteazy HIV,
największe znaczenie ma mutacja w kodonie 82
• pojedyncza mutacja nie zmienia skuteczności leku
• przyjmowanie dawek mniejszych od zalecanych (<2,4 g/d)
powoduje selekcję wirusów opornych na lek
Indinawir
• zastosowanie indynawiru w terapii skojarzonej z analogami
nukleozydów (zydowudyna i didanozyna) zmniejsza liczbę
mutacji w proteazie wirusa HIV i zmniejsza rozwój oporności
na leczenie
• skłania to do stosowania indynawiru w skojarzeniu z innymi
lekami przeciwretrowirusowymi
• stwierdzono oporność krzyżową z innymi inhibitorami
proteaz, szczególnie z rytonawirem, mniejszą z sakwinawirem
• dobrze się wchłania po podaniu p.o., posiłki bogatokaloryczne
zmniejszają jego wchłanianie o ok. 80%, posiłki o małej
kaloryczności nie wpływają na wchłanianie leku
• nie przenika do OUN
Zanamivir
• hamuje neuraminidazę wirusową, która ułatwia uwalnianie
nowo powstałych cząsteczek wirusa z zakażonych komórek
oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek
nabłonka, co ułatwia szerzenie się zakażenia
• stwierdzone w badaniach działanie hamujące na wirusy grypy
typu A i B dotyczy wszystkich podtypów neuraminidazy
wirusa grypy typu A
• działa zewnątrzkomórkowo
Zanamivir
• ogranicza szerzenie się zakażenia poprzez hamowanie
uwalniania cząstek zakaźnych wirusa z komórek
nabłonkowych układu oddechowego
• obserwowano oporność krzyżową między niektórymi
opornymi na zanamiwir i niektórymi opornymi na oseltamiwir
mutantami wirusa grypy stworzonymi in vitro
Zanamiwir
• stosowany u dorosłych zmniejsza nasilenie objawów i skraca
czas trwania choroby średnio o 1,5 dnia
• skuteczność leku wykazano, gdy stosowanie zanamiwiru
rozpoczęto w ciągu 48 h od pierwszych objawów choroby u
dorosłych oraz w ciągu 36 h u dzieci
• nie wykazano natomiast korzyści z leczenia u pacjentów z
bezgorączkowym przebiegiem choroby
Interferon α
• glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków, wykazujące
wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne
• wpływają na różnicowanie sie komórek oraz działają
stymulująco na układ immunologiczny
• hamują tworzenie sie naczyń
Interferon α
• przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe działanie wynika
prawdopodobnie z:
- blokowania syntezy białek
- pobudzenia układu immunologicznego poprzez zwiększenie
aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego
cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe
- bezpośredniego zahamowania niektórych onkogenów
• naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w
leukocytach i składa sie z wielu podtypów
• w leczeniu stosuje sie preparaty uzyskiwane za pomocą
inżynierii genetycznej (rekombinacji) zawierające jeden
podtyp, np. alfa-2a, alfa-2b, alfa-2c
Interferon α
• rekombinowany interferon różni się od naturalnego brakiem
bocznych łańcuchów cukrowych, co nie wpływa na jego
aktywność biologiczną
• stosowany w leczeniu zakażeń HBV i HCV
• nie przenika do OUN z wyjątkiem stosowania bardzo dużych
dawek (50 mln j.m.)
• rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach
przez komórki cewek oraz w mniejszym stopniu w wątrobie
• wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią