Zakażenie CMV u osób w wieku podeszłym
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Dorota PYTKA Bożena CZARKOWSKA-PĄCZEK Zakażenie CMV u osób w wieku podeszłym CMV infection in elderly Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Dr hab. n. med. Bożena Czarkowska-Pączek Dodatkowe słowa kluczowe: CMV immunosenescencja choroby układu krążenia umieralność osoby w wieku podeszłym Additional key words: CMV immunosenescence CVD mortality elderly Adres do korespondencji: Dorota Pytka Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Erazma Ciołka 27, 01-445 Warszawa tel./fax (022) 836 09 72 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 Zakażenie cytomegalowirusem (CMV) obejmuje około 40 - 90% światowej populacji. U osób immunologicznie kompetentnych ma charakter bezobjawowy. Może jednak wywierać niekorzystny wpływ na osoby w wieku podeszłym, gdy dochodzi do fizjologicznych zmian związanych ze starzeniem. W szczególności dotyczy to układu immunologicznego, gdzie zmiany obserwowane u osób zakażonych są podobne do tych, związanych z wiekiem, tj. zmniejszenia puli limfocytów T dziewiczych, wzrostu liczby wysokozróżnicowanych limfocytów TCD8 i zmniejszenia stosunku limfocytów TCD4/TCD8. Taka konstelacja powoduje zmniejszenie odporności przeciwko licznym chorobom, w tym infekcyjnym, nowotworom, chorobom autoimmunologicznym oraz zmianę wzoru odpowiedzi immunologicznej na powszechnie stosowane szczepienia, np. przeciwko grypie. Zakażenie CMV może także powodować nasilenie chorób związanych z wiekiem, w tym chorób układu krążenia. Nie jest jednak do tej pory poznany dokładny mechanizm tego wpływu. Nie ma także jednoznacznych danych dotyczących wpływu zakażenia CMV na umieralność osób w wieku podeszłym, zarówno ogólną jak i zależną od chorób układu krążenia. Podsumowując, zakażenie CMV potęguje zmiany w układzie immunologicznym zależne od wieku, może także wywierać niekorzystny wpływ na inne tkanki i układy, ale dane dotyczące tego wpływu są niejednoznaczne, co nie pozwala obecnie na określenie jasnych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia CMV u osób w wieku podeszłym. Cytomegalovirus (CMV) infects approximately 40 - 90% of the world population. The infection is usually asymptomatic in immunocompetent persons. However, it may have negative impact on physiological status or accompanying diseases especially in the elderly. In particular, increasing number of data suggests that persistent infection with CMV is associated with accelerated aging of the immune system accompanying by the decrease in the number of naïve T cells, the increase in in the number of late-differentiated T cells, and reduced TCD4/ TCD8 ratio. This constellation reduces immunity against a variety of diseases, including infectious diseases, cancer, autoimmune diseases, and alters the response to vaccinations. CMV infection could also influence the pathophysiology of age-related diseases, including cardiovascular diseases, however, the mechanism of such influence is still not clear. It is not clear as well, whether CMV infection influences the all-cause and cardiovascular diseases-related mortality. In conclusion, CMV infection could intensify immunosenescence and contribute to age-related diseases, but inconsistent results of many experiments do not allow currently to define clear guidelines for the treatment of CMV infection in elderly. Zakażenie CMV u osób w wieku podeszłym Wirus cytomegalii (cytomegalowirus, CMV) należy do podrodziny Betaherpesvirinae herpeswirusa HHV-5. Genom wirusa stanowi podwójny łańcuch DNA kodujący 160 białek. CMV występuje powszechnie w środowisku człowieka. Zakażenie CMV obejmuje według różnych autorów około 40 - 90% światowej populacji. W USA 54% dorosłych w wieku 30-39 lat i 91% dorosłych w wieku powyżej 80 lat, to osoby seropozytywne. Zakażenie szerzy się różnymi drogami i dotyczy osób w każdym wieku. Jest także ściśle powiązane ze statusem socjoekonomicznym. Zakażenie u osób immunokompetentnych w większości przypadków nie wywołuje objawów klinicznych. Pojawiająca się w efekcie zakażenia odpowiedź immunologiczna nie doprowadza jednak do eradykacji wirusa. Pozostaje on w organizmie w formie latentnej, a jego reaktywacja może nastąpić nawet po wielu latach. U osób z upośledzeniem funkcji układu odpornościowego zakażenie może jednak doprowadzić do poważnych objawów klinicznych. Równie niebezpieczne jest wrodzone zakażenie noworodka [1-5]. Ocena wpływu zakażenia CMV na organizm człowieka wymaga stosowania 241 wiarygodnych metod diagnostycznych. Przez wiele lat złotym standardem były metody serologiczne, oparte na wykrywaniu swoistych przeciwciał przeciwko antygenom CMV. Obecność przeciwciał w klasie IgM wskazuje na „ostre” zakażenie, natomiast w klasie IgG na przebyte zakażenie. Miano przeciwciał interpretuje się jako dodatkową wskazówkę świadczącą o intensywności zakażenia. Należy tu jednak zaznaczyć, że dodatni odczyn serologiczny nie jest dowodem na aktualną obecność wirusa w organizmie pacjenta, a wskazuje jedynie na przebyty kontakt/zakażenie. Potwierdzeniem obecności wirusa w organizmie jest stwierdzenie jego materiału genetycznego w próbkach tkanek. Są różne techniki identyfikacji wirusa CMV, ale najczęściej stosowana technika to PCR. Metoda ta pozwala dodatkowo na ocenę liczby kopii wirusa w badanej próbce co jest istotne, bo zwykle ciężkość choroby koreluje z liczbą kopii wirusa. PCR jest więc badaniem jakościowym (identyfikuje wirusa) i może posłużyć do oceny ilościowej (liczby kopii w ml krwi/surowicy). Najczęściej stosuje się oznaczenie DNA wirusa we krwi. Obecność wirusa we krwi oznacza, że pacjent jest zakażony, jednak wynik ujemny nie wyklucza obecności wirusa w innych tkankach (np. w komórkach śródbłonka naczyń, komórkach szpiku). Zwykle, kiedy zakażenie jest objawowe i mające znaczenie kliniczne, dochodzi do wysiewu wirusa i materiał genetyczny wirusa znajdowany jest we krwi. Z powyższego wynika, że badania serologiczne mogą zawyżać liczbę zakażonych CMV, natomiast badania molekularne oceniające DNA wirusa we krwi mogą tę liczbę zaniżać. Zdecydowana większość prac ocenia zakażenie CMV z zastosowaniem metod serologicznych. Jednak oceniając wpływ zakażenia CMV na wybrane choroby i losy chorego należy pamiętać o ograniczeniach stosowanych powszechnie metod diagnostycznych. Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się zakażeniom CMV osób w wieku podeszłym. Z badań epidemiologicznych wynika, że zakażenie CMV może powodować przyspieszone starzenie się układu odpornościowego (immunosenescence, immunosenescencja) oraz szereg innych, związanych z wiekiem chorób, a także zwiększenie umieralności w tej grupie wiekowej. Jednak nadal rola CMV nie jest tu w pełni jasna [2,5,6]. Zakażenie CMV a zmiany w układzie immunologicznym osób w wieku podeszłym Zakażenie CMV aktywuje zarówno odpowiedź immunologiczną o charakterze wrodzonym jak i nabytym. CMV za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych (TLR), głównie na komórkach dendrytycznych (DC) i makrofagach aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. W efekcie dochodzi do nadmiernej regulacji genów kodujących między innymi INF γ (interferonu γ), IL-2 (interleukiny-2) i TNF (czynnika martwicy nowotworu, Tumor necrosis factor). Cytokiny te należą do głównych mediatorów zapalenia. Dochodzi także do aktywacji komórek NK (Natural Kiler), chociaż ich rola w odporności przeciw CMV jest nadal niejasna. Zakażenie CMV aktywuje równocześnie odpowiedź 242 immunologiczną humoralną i komórkową. Bezpośrednio po zakażeniu obserwuje się aktywację typowych limfocytów B, ale także atypowych, które mają na swojej powierzchni dużą liczbę receptorów o charakterze hamującym. To zjawisko może odpowiadać za ograniczone wytwarzanie przeciwciał i wpływać na brak eradykacji wirusa i jego przejście w formę latentną [1,6]. Dalsza kontrola i ograniczenie replikacji zależy zasadniczo od odpowiedzi immunologicznej komórkowej, tj. od limfocytów TCD8+, T CD4+ oraz Tγδ, z czego największe znaczenie przypisuje się komórkom TCD8, zdolnym do niszczenia komórek zakażonych wirusem [1,7]. Wykazano, że u osób zakażonych, limfocyty TCD8 zależne od CMV stanowią od 10 do 40% całej populacji tych komórek we krwi. W efekcie dochodzi tym samym do zmiany stosunku TCD4/TCD8 [8,9]. Zależne od CMV limfocyty TCD8 są oligoklonalne, wysokozróżnicowane, po wielu cyklach podziałów komórkowych [10]. Wzrost ich liczby zależy w większym stopniu od dłuższego przeżycia i oporności na apoptozę niż nasilonej proliferacji. Mimo cech wysokiego zróżnicowania, nadal częściowo zachowują swoją funkcjonalność [11]. W licznych doświadczeniach wykazano również rolę komórek TCD4 w odpowiedzi immunologicznej na zakażenie CMV, a także wzrost populacji tych komórek we krwi obwodowej u osób seropozytywnych [1]. U osób seropozytywnych w stosunku do CMV stwierdza się ponadto wzrost populacji komórek iTreg (indukowanych limfocytów T regulatorowych), które indukują działanie immunosupresyjne oraz wzrost liczby wysokozróżnicowanych limfocytów TγδVδ-, głównego podtypu limfocytów Tγδ, których pula u osób zdrowych zmniejsza się wraz z wiekiem [2,12]. Opisane powyżej zmiany w układzie immunologicznym są podobne do tych związanych z wiekiem, zwanych immunosenescencją, tj. zmniejszenia puli limfocytów T dziewiczych spowodowanego spadkiem ich wytwarzania w grasicy oraz zaburzeniami regulacji homeostazy, wzrostu liczby wysoko zróżnicowanych limfocytów TCD8 i zmniejszenia stosunku limfocytów TCD4/TCD8. Taka konstelacja powoduje zmniejszenie odporności przeciwko licznym chorobom, w tym infekcyjnym, nowotworom, chorobom autoimmunologicznym oraz zmianę wzoru odpowiedzi immunologicznej na powszechnie stosowane szczepienia, np. przeciwko grypie [2]. Podobna charakterystyka układu immunologicznego osób w wieku podeszłym i po infekcji CMV stała się podstawą do stwierdzenia, że starzenie się układu immunologicznego wynika częściowo z zakażenia wirusem CMV. Hipotezę tę potwierdzają wyniki badań Turner i wsp., którzy stwierdzili u osób młodych seropozytywnych w stosunku do CMV zmiany w układzie immunologicznym podobne do tych występujących w wieku podeszłym. Na tej podstawie autorzy oparli hipotezę, że czynnikiem aktywującym związane z wiekiem zmiany w układzie immunologicznym jest współistniejąca infekcja CMV, a dokonująca się inwolucja grasicy i związany z tym spadek puli limfocytów T dziewiczych jedynie te zmiany nasila. Hi- poteza ta nabiera szczególnego znaczenia w sytuacji dużej powszechności zakażenia CMV [13]. Nieco inny pogląd prezentuje Mekker i wsp. Wyniki ich badań wskazują, że pula limfocytów T dziewiczych nie zmniejsza się w infekcji CMV, a jedynie względna ich liczba spada w efekcie znaczącego wzrostu wysokozróżnicowanych komórek Tm (komórek pamięci) należących do puli TCD8. Tym samym autorzy postulują nowy model funkcjonowania układu immunologicznego u osób w wieku podeszłym seropozytywnych w stosunku do CMV oparty na swoistej „rywalizacji” pomiędzy limfocytami Tm zależnymi od CMV i odpowiedzią immunologiczną indukowaną „de novo” u osób w wieku podeszłym. Komórkom Tm przypisują kluczową rolę w zależnym od CMV zmianom w układzie immunologicznym [14]. Ustalenia i wyniki te są zbieżne także z wynikami innych badaczy [6]. Kuparinen i wsp. za pomocą analizy transkryptomów w komórkach jednojądrzastych krwi wykazali, że ekspresja genów u osób w wieku podeszłym seropozytywnych i seronegatywnych w stosunku do CMV była różna w porównaniu do osób młodych, seronegatywnych, stanowiących grupę kontrolną. U badanych osób seronegatywnych ekspresja 667 genów była różna w porównaniu do grupy kontrolnej, natomiast w grupie badanej seropozytywnej liczba genów o zmienionej ekspresji wynosiła 559. Jedynie 337 genów w obu grupach było jednakowych. Prezentowane wyniki wskazują, że starzenie się układu immunologicznego u osób z przeciwciałami przeciw CMV ma inny przebieg niż u osób seronegatywnych [15]. Zakażenie wirusami z grupy Herpes, w tym CMV zmienia odpowiedź immunologiczną w przypadku wtórnego zakażenia innymi wirusami, a także odpowiedź na szczepienia przeciw wirusom. Sandalova i wsp. wykazała, że zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) osób zakażonych CMV, powoduje dodatkową aktywację limfocytów TCD8 zależnych od CMV, które posiadają zdolność do wytwarzania cytokin prozapalnych. Dodatkowa aktywacja limfocytów TCD8 przy wtórnej infekcji wirusowej nie jest zjawiskiem powszechnym, a jej występowanie zależy od rodzaju wtórnej infekcji. Na przykład nie występuje po szczepieniu przeciw żółtej febrze osób zakażonych CMV. Nie obserwuje się także wówczas materiału genetycznego CMV we krwi, co świadczy o braku reaktywacji wirusa. Możliwym czynnikiem łączącym wtórną infekcję ze wzrostem liczby zależnych od CMV limfocytów Tm jest interleukina-15 [16]. Zakażenie CMV zmienia także odpowiedź na szczepienie przeciwko grypie. Jest to szczególnie istotne u osób w wieku podeszłym z uwagi na potencjalne powikłania zachorowania na grypę. Okazało się, że osoby w wieku podeszłym zakażone CMV generują zdecydowanie mniejszą odpowiedź limfocytów TCD4 na antygeny wirusa grypy w porównaniu do osób młodych, przy czym w grupie młodych odpowiedź na antygeny wirusa grypy była podobna w grupie zakażonych i niezakażonych. Natomiast w przypadku wtórnego zakażenia wirusem West Nile (WNV) u osób zarażonych CMV D. Pytka i B. Czarkowska-Pączek obserwowano różny profil funkcjonalny CMV-zależnych i WNV-zależnych limfocytów TCD8 (w zakresie wytwarzania m. in. TNFα, INFα, IL-2, granzymu), jednak nie było to związane z wiekiem, co świadczy, że odpowiedź immunologiczna na wybrane antygeny może być zachowana także w wieku podeszłym i u osób zakażonych CMV [17]. Powyższe dane wskazują, że zakażenie CMV ma znaczący, ale heterogenny wpływ na odpowiedź organizmu na wtórne zakażenie wirusowe, przy czym w szczególności może to ujawniać się w wieku podeszłym. Nie można wykluczyć, że jest to związane z czasem trwania zakażenia [18]. Podsumowując, zakażenie CMV wpływa negatywnie na funkcjonowanie układu immunologicznego w wieku podeszłym nasilając zmiany związane z jego starzeniem się. Jednak ocena tego zjawiska nie jest jednoznaczna, również w zakresie funkcji układu immunologicznego. Należy tu wspomnieć także o badaniach, których wyniki wskazują na ochronne działanie zakażenia CMV u osób młodych, np. w przypadku zakażenia SEB (Staphyloccocal Enterotoxin B) lub innymi patogenami. Tłumaczy się to tym, że latentne zakażenie utrzymuje układ immunologiczny w „stałej gotowości”, co u osób młodych może dawać korzyści. Jednak przedłużająca się infekcja CMV nakłada się na fizjologiczne starzenie się układu immunologicznego, pogarszając jego funkcję w wieku podeszłym [10]. Zakażenie wirusem CMV a choroby osób w wieku podeszłym Procesowi starzenia się towarzyszy rozwój uogólnionego, przewlekłego procesu zapalnego o niewielkim natężeniu, określanym jako „inflammaging” (inflammation + aging), charakteryzującego się wzrostem w surowicy krwi stężenia cytokin prozapalnych, głównie Il-6 (interleukiny-6) i białka C-reaktywnego (C-reactive protein, CRP). Przewlekły stan zapalny o niewielkim natężeniu wiąże się z patogenezą chorób związanych z wiekiem, w tym chorobami układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą typu 2, demencją a także wzrostem śmiertelności [19]. 100-latkowie charakteryzują się niskim poziomem cytokin prozapalnych we krwi. Nie można wykluczyć, że przewlekłe zakażenie CMV jest istotnym „czynnikiem napędowym” procesu „inflammaging”, bowiem stała mobilizacja układu immunologicznego prowadzi do wytworzenia sytuacji, która przypomina wolno toczące się zapalenie. Udział zapalenia w patogenezie miażdżycy, której klinicznym wyrazem jest zawał serca lub/i udar oraz innych chorób przewlekłych, są powszechnie znane. Stąd wynika zainteresowanie wpływem zakażenia CMV na rozwój chorób związanych z wiekiem, ale wyniki badań w tym zakresie nie są jednoznaczne. Bartlett i wsp. [20] ocenili stężenie IL-6, TNF-alfa, IL-15 (interleukiny -15) w grupie osób zakażonych i niezakażonych CMV. Badania te zostały powtórzone po 10 latach obserwacji. Okazało się, że wzrost stężenia cytokin prozapalnych (IL-6 i TNF-alfa) oraz spadek stężenia cytokiny przeciwzapalnej (IL-15) dotyczył całej badanej grupy na przestrzeni 10 lat obserwacji, a w podziale na podgrupy dotyczył 60% osób zakażonych CMV, Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 8% osób, które zostały zakażone podczas 10-letniego okresu obserwacji oraz 32% osób niezakażonych CMV. Na podstawie uzyskanych wyników, autorzy sformułowali wniosek, że zakażenie CMV nie jest wiodącym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój przewlekłego zapalenia o niewielkim nasileniu związanego z wiekiem. Wyniki wielu badań wskazują na bezpośrednie powiązanie zakażenia CMV z nasileniem miażdżycy, chociaż zjawisko to nadal nie jest w pełni wyjaśnione. Materiał genetyczny wirusa identyfikowano w blaszkach miażdżycowych, chociaż także w ścianach naczyń, w których nie obserwowano miażdżycy [21-26]. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują, że cytokiny prozapalne obecne w surowicy zwierząt zakażonych CMV nasilają lokalny stan zapalny w ścianie naczynia, mimo braku w niej materiału genetycznego wirusa [27-29]. Mechanizm leżący u podstaw potencjalnego wpływu zakażenia CMV na rozwój miażdżycy nie jest poznany. Komórki ściany naczyń mogą być infekowane bezpośrednio lub też za pośrednictwem zakażonych monocytów krwi. Badania na zwierzętach wykazały, że jednym z potencjalnych mechanizmów oddziaływania zakażenia CMV na rozwój miażdżycy jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), w szczególności MAPK p38, w monocytach zakażonych wirusem. Komórki te następnie ulegają adhezji do ścian naczyń. Zależny od zakażenia CMV wzrost transkrypcji MAPK doprowadza do nasilenia ekspresji genomu wirusa i w efekcie jego replikacji. Jednocześnie MAPK powoduje wzrost wytwarzania czynników adhezyjnych dla leukocytów (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1), co z kolei prowadzi do progresji miażdżycy [30]. W innych badaniach in vitro, wykazano, że zakażenie CMV komórek mięśni gładkich aorty prowadzi do wzrostu wytwarzania przez te komórki czynników prozapalnych i nasilających rozwój miażdżycy, tj. Il-6, interleukiny-8 (Il-8), czynnika wzrostu fibroblastów (basic Fibroblast Growth Factor, bFGF) oraz płytkopochodnego czynnika wzrostu AA (Platelet Derived Growth factor AA, PDGF AA) i RANTES (regulated on activation normal T-cells expressed and secreted), który jest markerem miażdżycy [31]. Należy zaznaczyć, że nasilenie miażdżycy wiąże się także z innymi zakażeniami, nie tylko wirusowymi, ale np. chlamydia pneumonie, czy Escerichia Coli. Mieszane zakażenie tj. bakteryjne i CMV zwiększa wytwarzanie cytokin prozapalnych [31]. W przypadku zakażenia bakteryjnego rozważa się mechanizm nasilenia miażdżycy o charakterze autoagresji, związany z ekspresją na komórkach białek szoku termicznego (HSP, Heat Shock Protein). Białka te, zwykle wewnątrzkomórkowe, pojawiają się na błonie komórkowej, np. śródbłonków, makrofagów, komórek mięśni gładkich ścian naczyń pod wpływem infekcji. Są wówczas rozpoznawane jako obce antygeny i uruchamiają mechanizm autoagresji. Nie można wykluczyć, że mechanizm ten ma również znaczenie w przypadku zakażeń wirusowych. Chociaż wirusy nie syntetyzują HSP, to jednak białka te mogą zostać do nich przyłączone i wówczas również rozpoznawane są jako obce antygeny [32-36]. Wydaje się, że mimo pewnych kontrowersji, zakażenie CMV wpływa na rozwój miażdżycy, ale mechanizm tego zjawiska jest złożony i dotąd niewyjaśniony w pełni [24]. Zakażenie CMV może dodatkowo powodować inne zmiany w układzie krążenia. Wall i wsp. wykazali zwiększenie sztywności tętnic u pacjentów we wczesnym stadium przewlekłej choroby nerek. Zjawisko to było niezależne od wieku i wartości ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto, zaobserwowali także zmniejszenie podatności aorty zstępującej. Wyniki tych badań rzucają dodatkowe światło na skutki zakażenia wirusem CMV [37]. Powszechność zakażenia CMV i jego przewlekły charakter może wywierać potencjalny wpływ na umieralność, w szczególności w grupie osób w wieku podeszłym. Dotyczy to zarówno umieralności ogólnej, jak i związanej z chorobami układu krążenia. Wyniki badań w tym zakresie są niespójne. Wang i wsp. [5] wykazali wzrost ryzyka zgonu w okresie 5 lat obserwacji w grupie kobiet w wieku 70-79 lat seropozytywnych w stosunku do CMV, których miana przeciwciał anty-CMV zawierały się w górnej ¼ zakresu miana tych przeciwciał w badanej grupie. Ryzyko to było niezależne od innych czynników. Podobne wyniki uzyskali także inni badacze, także w grupie mężczyzn. Wykazali oni również wzrost ryzyka umieralności spowodowanej chorobami układu krążenia w grupie osób seropozytywnych w stosunku do CMV [2,22,38,]. Z kolei Adler i wsp. prowadząc badania na liczącej 915 osób grupie, nie wykazali większej umieralności wśród osób seropozytywnych, zarówno w wieku poniżej jak i powyżej 70 roku życia. Nie stwierdzili również korelacji pomiędzy mianem przeciwciał a umieralnością. Dotyczyło to zarówno umieralności ogólnej jak i spowodowanej chorobami układu krążenia [3]. Podobne wyniki uzyskali także inni badacze [26,39]. Zakażenie CMV może wpływać na inne choroby związane z wiekiem podeszłym. Występowanie charakterystycznej dla wieku podeszłego kruchości stwierdzono częściej u osób seropozytywnych w stosunku do CMV w porównaniu do osób seronegatywnych, przy czym obserwowano także zależność od wartości miana przeciwciał [5, 26]. Mendy i wsp. stwierdzili ponad dwukrotny wzrost ryzyka śmiertelności zależnej od cukrzycy u osób seropozytywnych [4]. Wykazano także gorsze funkcje poznawcze u tych osób [40]. Zakażenie CMV jest bardzo rozpowszechnione w populacji. Do tego ma charakter przewlekły. Może to powodować wiele zmian w organizmie człowieka, związanych zarówno z towarzyszącym zakażeniu przewlekłym stanem zapalnym jak i bezpośrednim wpływem zakażenia na funkcjonowanie wielu tkanek i narządów. Nabiera to szczególnego znaczenia u osób w wieku podeszłym, z uwagi na fizjologiczne zmiany związane z wiekiem. Jednak mimo wieloletnich badań, nadal nie ma jasnych i konkretnych danych dotyczących ewentualnego niekorzystnego wpływu tego zakażenia na wybrane choroby i funkcje organizmu, co nie pozwala obecnie na stworzenie wytycznych dotyczących leczenia 243 osób zakażonych CMV, w szczególności w wieku podeszłym. Piśmiennictwo: 1. Crought T, Khanna R: Immunobiology of human cytomegalovirus: from bench to bedside. Clin. Microbiol Rev. 2009; 22: 76-98. 2. Savva GM, Pachnio A, Kaul B, Morgan K, Huppert FA. et al: Cytomegalovirus infection is associated with increased mortality in the older population. Aging Cell. 2013; 12: 381-387. 3. Adler SP, Best AM, Marshall B, Vetrovec GW: Infection with cytomegalovirus is not associated with premature mortality. Infect Dis Rep. 2011; 3: 77-82. 4. Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Diallo H: Prospective study of cytomegalovirus seropositivity and risk of mortality from diabetes. Acta Diabetol. 2014; 51: 723-729. 5. Wang GC, Kao WHL, Murakami P, Xue QL, Chiou RB. et al: Cytomegalovirus infection and the risk of mortality and frailty in older women: A prospective observational cohort study. Am J Epidemiol. 2010; 171: 1144–1152. 6. Sansoni P, Vescovini R, Fagnoni FF, Akbar A, Arens R. et al: New advances in CMV and immunosenescence. Exp Gerontol. 2014; 55: 54-62. 7. Wistuba-Hamprecht K, Frasca D, Blomberg B, Pawelec G, Derhovanessian E: Age-associated alterations in γδ T-cells are present predominantly in individuals infected with cytomegalovirus. Immunity & Ageing. 2013; 10: 26 – 32. 8. Crough T, Burrows JM, Fazou C, Walker S, Davenport MP, Khanna R: Contemporaneous fluctuations in T cell responses to persistent herpes virus infections. Eur. J Immunol. 2005; 35: 139-149. 9. Gillespie GM, Wills MR, Appay V, O’Callaghan C, Murphy M. et al: Functional heterogeneity and high frequencies of cytomegalovirus-specific CD8+ T lymphocytes in healthy seropositive donors. J Virol. 2000; 74: 8140-8150. 10. Pera A, Campos C, Corona A, Sanchez-Correa B, Tarazona R. et al: CMV latent infection improves CD8+ T response to SEB due to expansion of polyfunctional CD57+ cells in young individuals. PLoS ONE. 2014; 9: e88538. doi:10.1371/journal. pone.0088538. 11. Wallace DL, Masters JE, De Lara CM, Henson SM, Worth A. et al: Human cytomegalovirus-specific CD8(+) T-cell expansions contain long-lived cells that retain functional capacity in both young and elderly subjects. Immunology. 2011; 132: 27-38. doi: 10.1111/j.1365-2567.2010.03334.x. 12. White DW, Beard RS, Barton ES: Immune modulation during latent herpesvirus infection. Immunol Rev. 2012; 245: 189–208. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01074.x. 13. Turner JE, Campbell JP, Edwards KM, Howarth LJ, Pawelec G. et al: Rudimentary signs of immunosenescence in cytomegalovirus-seropositive healthy young adults. Age (Dordr). 2014; 36: 287-297. 14. Mekker A, Tchang VS, Haeberli L, Oxenius A, Trkola A, Karrer U: Immune senescence: relative contributions of age and cytomegalovirus infection. PLoS Pathog. 2012; 8: e1002850. doi: 10.1371/ 244 journal.ppat.1002850. 15. Kuparinen T, Marttila S, Jylhava J, Tserel L, Peterson P. et al: Cytomegalovirus (CMV)-dependent and -independent changes in the aging of the human immune system: a transcriptomic analysis. Exp. Gerontol. 2013; 48: 305-312. 16. Sandalova E, Laccabue D, Boni C, Tan AT, Fink K. et al: Contribution of herpesvirus specific CD8 T cells to anti-viral T cell response in humans. PLoS Pathog. 2010; 6: e1001051. doi:10.1371/journal. ppat.1001051. 17. Lelic A, Verschoor CP, Ventresca M, Parsons R, Evelegh C. et al: The polyfunctionality of human memory CD8+ T cells elicited by acute and chronic virus infections is not influenced by age. PLoS Pathog. 2012; 8: e1003076. doi:10.1371/journal. ppat.1003076. 18. Derhovanessian E, Maier AB, Hähnel K, McElhaney JE, Slagboom EP, Pawelec G: Latent infection with cytomegalovirus is associated with poor memory CD4 responses to influenza a core proteins in the elderly. J Immunol. 2014; 193: 3624-3631. 19. Cevenini E, Caruso C, Candore G, Capri M, Nuzzo D. et al: Age-related inflammation: the contribution of different organs, tissues and systems. How to face it for therapeutic approaches. Curr Pharm Des. 2010; 16: 609-618. 20. Bartlett DB, Firth CM, Phillips AC, Moss P, Baylis D. et al: The age-related increase in low-grade systemic inflammation (inflammaging) is not driven by cytomegalovirus infection. Aging Cell. 2012; 11: 912–915. 21. Courivaud C, Bamoulid J, Chalopin JM, Gaiffe E, Tiberghien P. et al: Cytomegalovirus exposure and cardiovascular disease in kidney transplant recipients. J Infect Dis. 2013; 207: 1569-1575. 22. Simanek AM, Dowd JB, Pawelec G, Melzer D, Dutta A, Aiello AE: Seropositivity to cytomegalovirus, inflammation, all-cause and cardiovascular disease-related mortality in the United States. PLoS One. 2011; 6: e16103. 23. Al-Ghamdi A: Role of herpes simplex virus-1, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in atherosclerosis. Pak J Pharm Sci. 2012; 25: 89-97. 24. Epstein SE, Zhu J, Najafi AH, Burnett MS: Insights into the role of infection in atherogenesis and in plaque rupture. Circulation. 2009; 119: 3133-3141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.849455. 25. Xenaki E, Hassoulas J, Apostolakis S, Sourvinos G, Spandidos DA: Detection of cytomegalovirus in atherosclerotic plaques and nonatherosclerotic arteries. Angiology. 2009; 60: 504-508. 26. Haeseker MB, Pijpers E, Dukers-Muijrers NH, Nelemans P, Hoebe CJ: Association of cytomegalovirus and other pathogens with frailty and diabetes mellitus, but not with cardiovascular disease and mortality in psycho-geriatric patients; a prospective cohort study. Immunity & Ageing. 2013; 10: 30. 27. Zhou YF, Shou M, Guetta E, Guzman R, Unger EF. et al: Cytomegalovirus infection of rats increases the neointimal response to vascular injury without consistent evidence of direct infection of the vascular wall. Circulation. 1999; 100: 1569-1575. 28. Vliegen I, Herngreen SB, Grauls GE, Bruggeman CA, Stassen FR: Mouse cytomegalovirus antigenic immune stimulation is sufficient to aggravate atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Atherosclerosis. 2005; 181: 39-44. 29. Rott D, Zhu J, Burnett MS, Zhou YF, Wasserman A. et al: Serum of cytomegalovirus-infected mice induces monocyte chemoattractant protein-1 expression by endothelial cells. J Infect Dis. 2001; 184: 1109-1113. 30. Tang-Feldman YJ, Lochhead SR, Lochhead GR, Yu C, George M. et al: Murine cytomegalovirus (MCMV) infection upregulates P38 MAP kinase in aortas of apo E KO mice: a molecular mechanism for MCMV-induced acceleration of atherosclerosis. J Cardiovasc Transl Res. 2013; 6: 54–64. doi:10.1007/ s12265-012-9428-x. 31. Prochnau D, Straube E, Figulla HR, Rödel J: Supra-additive expression of interleukin-6, interleukin-8 and basic fibroblast growth factor in vascular smooth muscle cells following coinfection with Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus as a novel link between infection and atherosclerosis. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2012; 23: e26–e30. 32. Chouchane L, Bowers FS, Sawasdikosol S, Simpson RM, Kindt TJ: Heat-shock proteins expressed on the surface of human T cell leukemia virus type I-infected cell lines induce autoantibodies in rabbits. J Infect Dis. 1994; 169: 253-259. 33. Gurer C, Cimarelli A, Luban J: Specific incorporation of heat shock protein 70 family members into primate lentiviral virions. J Virol. 2002; 76: 4666–4670. 34. Oldstone MB, Nerenberg M, Southern P, Price J, Lewicki H: Virus infection triggers insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model: role of anti-self (virus) immune response. Cell. 1991; 65: 319-331. 35. Albert LJ, Inman RD: Molecular mimicry and autoimmunity. N Engl J Med. 1999; 341: 2068-2074. 36. Oldstone MB: Molecular mimicry, microbial infection, and autoimmune disease: evolution of the concept. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 296: 1-17. 37. Wall NA, Chue CD, Edwards NC, Pankhurst T, Harper L. et al: Cytomegalovirus seropositivity is associated with increased arterial stiffness in patients with chronic kidney disease. PLoS ONE. 2013; 8: e55686. doi:10.1371/journal.pone.0055686. 38. Gkrania-Klotsas E, Langenberg C, Sharp SJ, Luben R, Khaw KT, Wareham NJ: Seropositivity and higher immunoglobulin g antibody levels against cytomegalovirus are associated with mortality in the population-based European prospective investigation of Cancer-Norfolk cohort. Clin Infect Dis. 2013; 56: 1421-1427. 39. Matheï C, Adriaensen W, Vaes B, Van Pottelbergh G, Wallemacq P, Degryse J: No relation between CMV infection and mortality in the oldest old: results from the Belfrail study. Age Ageing. 2015; 44: 130-135. 40. Luz Correa B, Ornaghi AP, Cerutti Muller G, Engroff P, Pestana Lopes R. et al: The inverted CD4:CD8 ratio is associated with cytomegalovirus, poor cognitive and functional states in older adults. Neuroimmunomodulation. 2014; 21: 206-212. D. Pytka i B. Czarkowska-Pączek
