III W nowotwory

NOWOTWORY
Nowotwór - neoplasma
Oncos = tumor
Cancer - carcinoma
Nomenklatura - ...oma,...ak
Klasyfikacja
Parenchyma, stroma (naczynia, desmoplazja,
carcinoma scirrhosum)
Nowotwory niezłośliwe (fibroma, chondroma,
osteoma, adenoma, papilloma, cystadenoma)
Nowotwory złośliwe (mięsak, rak)
Guzy mieszane (wielokierunkowe róŜnicowanie)
Teratoma maturum, immaturum; hamartoma;
choristoma
Polip
ZRÓśNICOWANIE I ANAPLAZJA
ZróŜnicowanie
• stopień podobieństwa komórek
nowotworu do komórki macierzystej
zarówno morfologicznie jak i
czynnościowo
• brak zróŜnicowania = anaplazja
• nowotwory złośliwe vs niezłośliwe
Anaplazja: pleomorfizm komórek,
hyperchromazja, wzrost N:C, powiększone
jąderka, mitozy (nieprawidłowe), komórki
olbrzymie
Dysplazja
Rak in situ, rak wczesny
Tempo wzrostu (frakcja komórek
proliferujących, apoptoza, wpływ na
terapię)
NOWOTWORY ŁAGODNE
• ekspansywny, powolny wzrost
• dobrze odgraniczone, często
otorebkowane
• dobrze zróŜnicowane, przypominają
macierzystą tkankę
• niska aktywność mitotyczna
• nie dają przerzutów
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE
• carcinoma, sarcoma
• róŜne tempo wzrostu, przerzuty
• naciekanie, brak zahamowania
kontaktowego
• róŜny stopień zróŜnicowania, anaplazja
• nieprawidłowe mitozy
DROGI SZERZENIA SIĘ NOWOTWORÓW
Wzrost miejscowy, naciekanie otoczenia
Rozsiew na powierzchni błon surowiczych
(carcinosis pleurae, peritonei)
Rozsiew drogą naczyń chłonnych
Rozsiew drogą naczyń krwionośnych
(płuca, wątroba)
Zachorowalność na nowotwory
złośliwe w Polsce w 2010 r.
Kobiety
•
•
•
•
•
•
•
•
•
rak sutka – 22,4%
rak jelita grubego – 10,1%
rak płuca – 8,6%
rak trzonu macicy – 7,3%
rak jajnika – 5,1%
rak szyjki macicy – 4,4%
rak nerki, rak Ŝołądka – 2,7%
rak tarczycy – 2,6%
rak trzustki – 2,3%
MęŜczyźni
•
•
•
•
•
•
•
•
rak płuca – 21,2%
rak prostaty– 13,2%
rak jelita grubego – 12,4%
rak pęcherza moczowego – 7,0%
rak Ŝołądka – 4,9%
rak nerki – 3,9%
rak krtani – 2,7%
rak trzustki – 2,3%
Zgony na nowotwory złośliwe w
Polsce w 2010 r.
Kobiety:
•
•
•
•
•
•
•
•
rak płuca – 15,1%
rak sutka– 12,8%
rak jelita grubego – 11,9%
rak jajnika – 6,2%
rak trzustki – 5,5%
rak Ŝołądka – 4,6
rak szyjki macicy - 4,3%
rak trzonu macicy - 2,6%
MęŜczyźni:
•
•
•
•
•
•
•
rak płuca – 31,3%
rak jelita grubego – 11,5%
rak prostaty – 7,6%
rak Ŝołądka– 6,7%
rak pęcherza moczowego – 4,8%
rak trzustki - 4,4%
rak nerki – 3,0%
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE
UV, azbest, chlorek winylu, 2-naftylamina,
beryl, benzen, kadm, związki niklu i
chromu, radon
Nadwaga, alkohol, papierosy
WIEK
55 - 74 rŜ. - największa liczba zgonów
nowotworowych
• kobiety – 40 - 79 lat
• męŜczyŜni – 60 - 79 lat
Dzieci – 10% zgonów do 15 rŜ
• leucaemia/ lymphoma, medulloblastoma,
neuroblastoma, nephroblastoma,
retinoblastoma, rhabdomyosarcoma
PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
•
•
•
•
•
•
DZIEDZICZNE ZESPOŁY NOWOTWOROWE:
dziedziczenie AD
mutacja pojedynczego genu
nowotwory dotyczące określonego narządu lub
kilku narządów
specyficzny fenotyp
niepełna penetracja
róŜna ekspresja
Rodzinne retinoblastoma (Rb)
Rodzinna polipowatość jelita grubego (APC)
MEN (MEN1, RET)
Neurofibromatosis 1 i 2 (NF 1, NF 2)
Melanoma (p16)
Zespół Li Fraumeni (p53)
HNPCC (MLH1, MSH2)
Rak sutka i jajnika (BRCA1, BRCA 2)
NOWOTWORY RODZINNE:
• rak sutka, jajnika, jelita grubego, nowotwory
mózgu, czerniak, chłoniaki
Młodszy wiek, nowotwór u kilku krewnych, często
obustronny lub wieloogniskowy
Brak specyficznego fenotypu
Sposób przenoszenia – dominujące,
wieloczynnikowe?
Ryzyko wyŜsze 2 - 3x
•
•
•
•
DEFEKT NAPRAWY DNA
Zespoły AR
niestabilność chromosomalna lub genetyczna
xeroderma pigmentosum
ataxia- teleangiectasia
zespół Blooma
anemia Fanconiego
PREDYSPOZYCJE NIE-GENETYCZNE
Replikacja komórek – zmiany regeneracyjne,
hiperplastyczne, dysplastyczne
Przewlekłe zapalenie (Virchow, 1863) – colitis
ulcerosa, choroba Leśniowskiego-Crohna,
gastritis chronica, hepatitis viralis
Stany / zmiany przedrakowe – keratosis senilis,
leukoplakia, hyperplasia endometrii, gastritis
chronica atrophica
KARCINOGENEZA
•
•
•
•
Nabyta lub dziedziczna mutacja
Klonalna proliferacja komórki
prekursorowej
protoonkogeny (dominujące)
geny supresorowe (recesywne)
geny regulujące apoptozę (dominujące lub
recesywne)
geny naprawcze DNA (recesywne)
KARCINOGENEZA JEST PROCESEM
WIELOSTOPNIOWYM, ZARÓWNO NA
POZIOMIE GENETYCZNYM
(NAGROMADZENIE ZABURZEŃ
GENETYCZNZYCH) JAK I FENOTYPOWYM
•
•
•
•
•
•
•
7 podstawowych zmian w fizjologii komórki
determinujących jej złośliwy fenotyp:
1. zdolność do proliferacji bez zewnętrznych
sygnałów (aktywacja onkogenów)
2. niewraŜliwość na sygnały hamujące wzrost
3. unikanie apoptozy (p53)
4. defekty w naprawie DNA
5. nieograniczony potencjał replikacyjny
6. indukowanie angiogenezy
7. zdolność do naciekania i przerzutowania
ONKOGENY
Produkty onkogenów = onkoproteiny:
• są pozbawione waŜnych elementów
regulujących
• ich produkcja nie zaleŜy od czynników
wzrostu czy innych zewnętrznych
sygnałów
CZYNNIKI WZROSTU:
• PDGF - nadekspresja w astrocytoma,
osteosarcoma
• FGF - nadekspresja w raku Ŝołądka,
amplifikacja w raku pęcherza moczowego,
sutka, w czerniaku
RECEPTORY CZYNNIKÓW WZROSTU
(stała dimeryzacja i aktywacja bez
wiązania GF):
HER 1- nadekspresja w raku
płaskonabłonkowym płuca i w glejakach
HER 2- amplifikacja w raku sutka, jajnika
RET- punktowa mutacja w zespołach MEN
BIAŁKA PRZENOSZĄCE SYGNAŁY:
Rodzina białek RAS wiąŜących GTP (transferaza
farnezylu)
punktowe mutacje:
KRAS – w raku trzustki do 90%, teŜ w raku jelita
grubego i płuca
HRAS – w raku nerki i pęcherza moczowego
NRAS – w czerniaku
BIAŁKA TRANSKRYPCJI JĄDROWEJ:
• C-MYC - translokacja w chłoniaku Burkitta
• N-MYC – amplifikacja w raku drobnokomórkowym
płuca, neuroblastoma
• L-MYC - amplifikacja w raku drobnokomórkowym
płuca
REGULATORY CYKLU KOMÓRKOWEGO:
• CYKLINA D – translokacja w chłoniaku (mantle
cell lymphoma), amplifikacja w raku sutka i
przełyku
• CYKLINA E – nadekspresja w raku sutka
• CDK4 – amplifikacja lub punktowa mutacja w
glejakach, mięsakach, czerniaku
AKTYWACJA ONKOGENÓW
• Punktowa mutacja
• RearanŜacja chromosomu - translokacja i
inwersja (chromosom Ph (9;22), chłoniak Burkitta
(8;14), mięsak Ewinga (11;22)
• Amplifikacja (N-myc, HER-2)
GENY SUPRESOROWE
Antyonkogeny
Hipoteza Knudsona
Utrata heterozygotyczności (LOH)
Rodzinne retinoblastoma - osteosarcoma,
mięsaki tkanek miękkich
GEN RB:
• postać aktywna - hamulec przejścia fazy G1/S
• mutacja germinalna - retinoblastoma,
osteosarcoma
• somatyczna mutacja - rak płuca, sutka, pęcherza,
glioblastoma
GEN p53:
• zahamowanie cyklu komórkowego przy
uszkodzeniu DNA, naprawa lub apoptoza
• mutacje w ponad 50% nowotworów
• zespół LiFraumeni (germinalna mutacja p53) mięsaki, rak sutka, białaczki, guzy CSN, raki kory
nadnercza
APC - polipowatość rodzinna i rak jelita grubego
P16 – melanoma, rak trzustki
NF1 - neurofibromatosis, NF2
E-kadheryna (rak sutka, Ŝołądka)
VHL - zespół von Hippel-Lindau (rak nerki)
WT-1 - guz Wilmsa
•
•
•
•
REGULACJA APOPTOZY:
bcl-2, bcl-xL
bax, bad
p53
c-myc
NAPRAWA DNA:
• HNPCC (mismatch repair)
• Xeroderma pigmentosum (nucleotide excision
repair)
• Ataxia-teleangiectasia - gen ATM, 1% nosicieli w
populacji, ubytek komórek Purkinjego w
móŜdŜku, niedobory immunologiczne, ostra
wraŜliwość na promieniowanie jonizujące,
nowotwory limfatyczne, rak sutka
ANGIOGENEZA
Granica odŜywienia 1 - 2 mm
Czynniki proangiogenne (komórki nowotworowe,
leukocyty, podścielisko); HIF1α - VEGF, bFGF
Czynniki antyangiogenne – angiostatyna,
endostatyna, vasculostatyna
P53 stymuluje antyangiogenną trombospondynę1 i hamuje VEGF
Mutacja RAS nasila produkcję VEGF
MoAb anty-VEGF (bevacizumab), inhibitory
szlaku aktywacji Notch
MECHANIZMY INWAZJI I
PRZERZUTOWANIA
•
•
•
•
Inwazja ECM
oddzielenie komórki (rozluźnienie połączeń)
przyłączenie komórki do elementów ECM
degradacja ECM
migracja
ROZSIEW KRWIOPOCHODNY
Agregaty z płytkami, czynniki krzepnięcia, zatory
Przyleganie do śródbłonka (CD44), przekraczanie
błony podstawnej
Organotropizm:
• naturalny drenaŜ
• ligandy, chemoatraktanty
Warunki miejscowe
KARCINOGENEZA CHEMICZNA
Inicjacja - mutacja (trwałe uszkodzenie DNA)
Promocja - proliferacja (efekt odwracalny, nie
wpływa bezpośrednio na DNA, podatność na
nowe mutacje)
INICJACJA
Inicjatory bezpośrednie (silnie elektrofilne,
reakcje z DNA, RNA i białkami, efekt letalny lub
mutacja)
- alkilujące (leki przeciwnowotworowe)
- acylujace
Inicjatory pośrednie (prokarcinogeny):
metabolizm - monooksygenazy zaleŜne od
cytochromu P-450 (polimorfizm genów)
- poli- i heterocykliczne węglowodory
aromatyczne (nowotwory róŜnych narządów,
palenie tytoniu, smaŜenie i wędzenie mięsa)
aminy aromatyczne i barwniki (głównie wątroba Ŝółcień maślana, pęcherz – β-naftyloamina)
naturalne produkty (aflatoksyna B, gryzeofulwina)
nitrozoaminy (przewód pokarmowy)
chlorek winylu, azbest, chrom, nikiel, arsen
Promotory:
egzogenne (leki, fenol, alkohol, infekcja wirusowa
– uszkodzenie - proliferacja)
endogenne (hormony - wątroba, sole Ŝółciowejelito grube)
PROMIENIOWANIE UV
Raki skóry, czerniak (róŜnice geograficzne)
UVB
tworzenie dimerów pirymidynowych w DNA
NER, xeroderma pigmentosum
PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE
KaŜdy typ promieniowania (nawet dawki
terapeutyczne)
- białaczki (poza CLL)
- raki tarczycy (u młodych ludzi)
- raki sutka, płuc, ślinianek
Tkanki względnie oporne - skóra, kości, przewód
pokarmowy
CZYNNIKI MIKROBIOLOGICZNE
Wirusy DNA
- HPV - rak szyjki macicy, jamy ustnej i krtani
- EBV - chłoniak Burkitta typ afrykański, chłoniaki
B-komórkowe przy immunosupresji (infekcja HIV i
przeszczepy), ziarnica złośliwa (niektóre typy),
rak nosogardzieli
- wirus hepatitis B - rak wątroby
Wirusy RNA
HCV
HTLV-1
Helicobacter pylori
rak Ŝołądka
chłoniak Ŝołądka
WPŁYW NOWOTWORU NA ORGANIZM
Efekt miejscowy (ucisk, owrzodzenia, krwawienie)
Efekt hormonalny (brak lub nadmiar)
Kacheksja nowotworowa (anorexia, TNFα, IL-1,
IFN-γ)
Zespoły paranowotworowe (10%)
A. Endokrynopatie:
hiperkalcemia - rak sutka, nerki, płuca, jajnika
zespół Cushinga - rak płuca, trzustki
hipoglikemia - rak wątroby, fibrosarcoma
zespół rakowiaka - rak trzustki
policytemia – rak nerki, wątroby
B. Zespoły nerwowo-mięśniowe:
miastenia – rak płuca
C. Zaburzenia dermatologiczne:
dermatomyositis – rak sutka, płuca
acanthosis nigricans – rak płuca, Ŝołądka
D. Zaburzenia naczyniowe:
thrombophlebitis migrans – rak trzustki
KLASYFIKACJE
Grading - stopień zróŜnicowania (klasyfikacja
Brodersa)
Staging - TNM
Klasyfikacja Clarka, Callendera, Laurena, Goseki,
Astlera-Collera, Blooma-Richardsona
DIAGNOSTYKA
Cytologia (złuszczeniowa, FNA)
Histologia (grading, staging, marginesy, uwagi
kliniczne i rokownicze)
Immunocytochemia (markery)
Techniki molekularne
Cytometria przepływowa
MARKERY
Hormony (HCG, kalcytonina, ektopowe hormony,
VMA)
Antygeny onkofetalne (α-fetoproteina, CEA)
Izoenzymy (PAP, NSE)
Immunoglobiny, PSA
Glikoproteiny (rak jajnika - CA-125; rak trzustki i
jelita grubego - CA-19-9; rak sutka - CA-15-3)
NOWOTWOROWE KOMÓRKI MACIERZYSTE
Reya i wsp. 2001 – nowotwór jako efekt mutacji w
populacji komórek macierzystych (CSC)
Białaczki, nowotwory mózgu, raki sutka, prostaty,
jajnika, głowy i szyi, czerniak
Nisze CSC (tzw. mikrośrodowisko) – ochrona
przed róŜnicowaniem i apoptozą
Markery:
CD133 (prominina 1)
CD44 (adhezja, migracja, przerzutowanie)
CD24 (ligand dla P-selektyn; przerzutowanie)
Epithelial-mesenchymal transition (EMT)
• proces embriogenezy, nabłonek jajnika po owulacji
• włóknienie (np. płuc), nowotwory
Fenotyp nabłonkowy – komórki wieloboczne, spolaryzowane,
nieruchome, nieinwazyjne, ekspresja E-kadheryny,
desmoplakiny, cytokeratyn
Fenotyp mezenchymalny – komórki wydłuŜone,
niespolaryzowane, migrujące, inwazyjne, ekspresja
wimentyny, N-kadheryny, snail
EMT w nowotworach – przerzuty, oporność na chemioterapię
Nabycie mezenchymalnego fenotypu koreluje ze zwiększoną
inwazyjnością, nawrotami, przerzutami i złym rokowaniem
Nowotwór jako „narząd”:
komórki nowotworowe + CSC + fibroblasty (tumor
associated) + komórki układu immunologicznego
+ naczynia krwionośne + naczynia limfatyczne
Czy CSC istnieją w zmianach przedrakowych?