Endokrynologiczne zespoły paraneoplastyczne
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Robert KRYSIAK Bogusław OKOPIEŃ Endokrynologiczne zespoły paraneoplastyczne Paraneoplastic endocrine syndromes Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Dodatkowe słowa kluczowe: hiperkalcemia nowotworowa ektopowy zespół Cushinga zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny osteomalacja nowotworowa hipoglikemia nowotworowa niezwiązana z wyspiakiem Additional key words: hypercalcemia of malignancy ectopic Cushing syndrome syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion oncogenic osteomalacia non-islet cell tumor hypoglycemia Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii ul. Medyków 18, 40-752 Katowice tel./fax 322523902 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 Do najbardziej interesujących manifestacji chorób nowotworowych należy wytwarzanie białek wykazujących aktywność biologiczną oraz hormonów, których obecność doprowadzać może do wystąpienia charakterystycznych zespołów klinicznych. W ciągu ostatnich dekad stało się oczywiste, iż wiele różnych nowotworów wydzielać może hormony, które w tkankach podlegających transformacji nowotworowej nie są w warunkach fizjologicznych wytwarzane. Rozwijające się w następstwie tego jednostki kliniczne, z których część przypomina choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego o innej etiologii, mogą stanowić pierwszą manifestację choroby nowotworowej lub też przemawiać za wystąpieniem wznowy. Obecność endokrynologicznych zespołów paraneoplastycznych nie zawsze koreluje z zaawansowaniem nowotworu czy niekorzystnym rokowaniem. Wczesne rozpoznanie tych zespołów jest istotne z klinicznego punktu widzenia, gdyż prowadzi do wykrycia choroby wyjściowej i zapobiega opóźnieniu w podjęciu leczenia. Ponieważ endokrynologiczne zespoły paraneoplastyczne są często związane ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością, skuteczne leczenie tych chorób może poprawić jakość oraz długość życia pacjentów. Celem pracy było omówienie najczęstszych i najbardziej typowych zespołów paraneoplastycznych wynikających z ektopowej produkcji hormonów. W artykule zwracamy uwagę na istotę uwzględnienia w diagnostyce różnicowej chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego możliwości ektopowego źródła nadmiaru hormonów. Among the most interesting manifestations of neoplasms is the production of functional peptides and hormones that may induce unique clinical syndromes. It has become obvious in the last decades that a wide range of endocrine tumors secrete hormones not normally associated with the tissue in which the neoplasm arises. The resultant syndromes, some of which resemble other endocrine entities, can be the first clinical manifestation of malignant disease or a harbinger of cancer recurrence. The development of these disorders does not necessarily correlate with cancer stage or unfavorable prognosis. Early recognition of paraneoplastic endocrine syndromes is clinically important as it might lead to the detection of underlying malignancy and might prevent delay in treatment. Because paraneoplastic endocrine syndromes often cause considerable morbidity and mortality, effective treatment can improve patient quality and length of life. The aim of this study was to review the most common and the most specific paraneoplastic syndromes associated with the presence of ectopic hormone production. We emphasize the importance of considering the ectopic hormone production in the differential diagnosis of various endocrine entities. Wstęp Od ponad 100 lat wiadomo, iż niektóre objawy kliniczne chorób nowotworowych nie wykazują związku z lokalizacją ogniska pierwotnego oraz zmian przerzutowych. Konsekwencją wytwarzania hormonów, czynników wzrostu, cytokin czy też innych substancji aktywnych biologicznie przez komórki guza może być również wystąpienie złożonych konstelacji objawów na poziomie innych tkanek, które w niektórych przypadkach powodują charakterystyczny obraz kliniczny umożliwiający rozpoznanie choroby wyjściowej i określanych nazwą zespołów paraneoplastycznych [1]. Do najlepiej poznanych z tych zespołów należą niektóre jednostki endokrynologiczne, wynikające z tzw. ektopowego wydzielania hormonów. Pojęcie to oznacza sekrecję hormonu przez komórkę, która w warunkach fizjologicznych nie jest zdolna do jego wytwarzania lub wytwarza go w śladowych ilościach, bądź też na wcześniejszych etapach rozwoju [2]. Choć niektóre z tych substancji mogą być produkowane w niewielkich ilościach w warunkach fizjologicznych przez te komórki lub ich postacie prekursorowe, odgrywając rolę w sygnalizacji parakrynnej, określenie „ektopowego wytwarzania hormonu” rezerwuje się zwykle do sytuacji, gdy związki te są wydzielanie do krwi w ilościach wystarczających do wystąpienia objawów klinicznych oraz wykrycia ich za pomocą dostępnych technik analitycznych [1]. Inną charaktery29 styczną cechą ektopowej produkcji hormonów jest częsty fakt obecności w krążeniu molekularnych form hormonu, różniących się od postaci wydzielanych eutopowo i tym samym wykazujących pewne różnice w zakresie działania receptorowego i aktywności wewnętrznej [2]. Jednoznacznie związek pomiędzy chorobą nowotworową a zespołem endokrynologicznym można stwierdzić w przypadku wykazania następujących kryteriów: obecności choroby nowotworowej, ustępowania objawów zespołu paraneoplastycznego w przypadku radykalnego leczenia nowotworu, brak spadku stężenia hormonu w wyniku usunięcia gruczołu, który w warunkach fizjologicznych jest jego źródłem, ponownego ujawnienia się objawów w przypadku wznowy, wykazania hormonu i/lub jego postaci prekursorowych oraz ekspresji mRNA dla tego hormonu w komórkach guza, jak również wykazania wyższego stężenia danego hormonu w krwi żylnej niż tętniczej, zaopatrującej zmianę nowotworową [2,3]. W dalszej części pracy przedstawimy współczesne poglądy na temat diagnostyki oraz leczenia zespołów klinicznych wynikających z ektopowej produkcji hormonów. Objawy nadczynności hormonalnej mogą teoretycznie występować ponadto w przypadku nieprawidłowego metabolizmu hormonów, pomimo ich niezmienionego wytwarzania, lub stanowić konsekwencję zwiększonej ekspresji receptorów dla hormonów na powierzchni komórek gruczołów wydzielania wewnętrznego, umożliwiającej uzyskanie zwiększonego efektu biologicznego przy niezmienionym poziomie hormonów [3]. Obie sytuacje jednak nie spełniają kryteriów ektopowego wydzielania hormonów i dlatego nie zostały uwzględnione w naszej pracy. Patogeneza Jak dotąd nie ustalono mechanizmów odpowiedzialnych za ektopowe wydzielanie hormonów. Istotne znaczenie dla jego wystąpienia przypisuje się komórkom neuroendokrynnym, rozproszonym w obrębie całego organizmu, występującym w największej liczbie: w płucach, przewodzie pokarmowym, trzustce, tarczycy, nadnerczach, sutkach, gruczole krokowym i skórze. Komórki te pochodzą z pierwotnego grzebienia nerwowego i wykazują zdolność wytwarzania oraz gromadzenia wielu hormonów polipeptydowych i amin biogennych [4]. W warunkach transformacji nowotworowej zdolność do produkcji tych związków może ulec nasileniu i/lub zwiększeniu ulega ich wydzielanie do krążenia. Taka sytuacja miałaby miejsce nie tylko w „czystych” guzach neuroendokrynnych, ale również takich, w których komórki neuroenokrynne stanowią tylko jeden z elementów struktury nowotworu [4]. Zgodnie z alternatywnym wyjaśnieniem nisko zróżnicowane komórki (zwłaszcza komórki pnia) wykazują potencjalną zdolność syntezy wszystkich hormonów, która jednak w trakcie różnicowania i dojrzewania komórek ulega znacznemu ograniczeniu, w czym przypisuje się rolę czynnikom środowiskowym oraz aktywatorom i represorom odpowiednich genów [5]. Ten mechanizm kontroli genetycznej może w warunkach 30 rozwoju nowotworu ulec upośledzeniu, co powoduje wytwarzanie określonych hormonów przez komórki, które fizjologicznie nie wytwarzają tych hormonów, tym bardziej iż zmieniona ekspresja białka receptorowego może czynić te komórki wrażliwymi na wiele czynników wzrostowych, niekiedy o nieprawidłowej strukturze, obecnych w krążeniu [5]. Nie jest również wykluczone, iż istotne zmiany w genomie guza powodowane przez transformację nowotworową doprowadzają do syntezy nieprawidłowych białek, w tym takich, których budowa umożliwia wykazanie efektywności biologicznej [2]. W ostatnich latach przypisuje się ponadto rolę zmianom epigenetycznym, zwłaszcza metylacji DNA, wpływającym na ekspresję genu bez zmian sekwencji DNA. W konsekwencji w identycznych genetycznie komórkach dochodzi do różnego sposobu ekspresji genów, czego efektem są różnice fenotypowe [2]. Hiperkalcemia nowotworowa Hiperkalcemia nowotworowa jest uważana za najczęstszy zespół paraneoplastyczny, zaś zapadalność na to schorzenie ocenia się na 15 przypadków na 100 000 osób na rok [6]. W ponad 50% jest ona uwarunkowana obecnością jednego z trzech nowotworów: raka płuc, raka sutka i szpiczaka plazmocytowego [7]. Rzadko natomiast rozwija się w przebiegu raka jelita grubego i gruczołu krokowego [6]. Do rozwoju hiperkalcemii nowotworowej dochodzi u 10-20% pacjentów z chorobą nowotworową i 30-40% chorych z chorobą uogólnioną [8]. Ocenia się, iż podwyższone stężenie wapnia występować może u ponad 30% osób ze szpiczakiem plazmocytowym, 25% chorych z rakiem płaskonabłonkowym płuc i 20% z rakiem sutka [6]. Inne nowotwory płuc znacznie rzadziej wikłają się hiperkalcemią, przy czym dotyczy to bardziej raka gruczołowego i olbrzymiokomórkowego niż raka drobnokomórkowego [9]. Fakt ten dowodzi niewielkiej korelacji pomiędzy istnieniem przerzutów do kości a hiperkalcemią, gdyż rak drobnokomórkowy jest najczęstszym nowotworem płuc, w którym stwierdza się obecność ognisk metastatycznych w obrębie tkanki kostnej [9]. Postęp w zakresie leczenie przeciwnowotworowego spowodował, iż obecnie hiperkalcemia rozwija się najczęściej w późnych stadiach zaawansowania choroby z obecnością przerzutów odległych [8]. Za wyjątkiem chorych na szpiczaka plazmocytowego i raka sutka obecność hiperkalcemii nowotworowej pogarsza rokowanie, zaś średni okres przeżycia wynosi w takich przypadkach zaledwie od 2 do 6 miesięcy [10]. Istnieją cztery główne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój hiperkalcemii [11]. Najczęstszy, gdyż odpowiedzialny za około 80% wszystkich przypadków, polega na wydzielaniu przez nowotwór białka podobnego do parathormonu (parathyroid hormone-related protein: PTHrP), które nasila resorpcję kości i sprzyja kumulacji nerkowej wapnia i fosforanów [11]. Związek ten wykazuje podobieństwo pod względem struktury do N-końcowego fragmentu parathormonu (70% homologia w 13 pierwszych N-końcowych aminokwasach) [12,13]. W przeciwieństwie jednak do parathormonu, który pobudza zarówno aktywność osteoblastów i osteoklastów, PTHrP aktywuje wyłącznie te drugie komórki [6]. Ten typ hiperkalcemii jest określany nazwą hiperkalcemii humoralnej (humoral hypercalcemia of malignancy) i rozwija się najczęściej w przebiegu nowotworów zbudowanych z nabłonka płaskiego zlokalizowanych w płucach, jak również w obrębie głowy i szyi, w przebiegu raka jasnokomórkowego nerki, a także jest jednym z mechanizmów hiperkalcemii w raku sutka [8]. Warto podkreślić, iż niewielkie ilości PTHrP są wytwarzane fizjologicznie przez różnicujące się, ale nie przez zróżnicowane komórki nabłonka płaskiego [2], co może tłumaczyć relatywnie dużą częstość występowania hiperkalcemii humoralnej w przypadku raków płaskonabłonkowych. Tej postaci hiperkalcemii nie towarzyszy obecność wykładników zajęcia kości. W około 20% nowotworów podwyższenie stężenia wapnia jest bezpośrednią konsekwencją istnienia przerzutów osteolitycznych, mając najczęściej miejsce w przebiegu raka sutka, szpiczaka plazmocytowego oraz chłoniaków [11]. Istotne znaczenie przypada wówczas niektórym cytokinom, takim jak: interleukina-1, interleukina-6, czynnik martwicy nowotworów-α, transformujący czynnik wzrostu-β, oraz prostaglandynom [14]. Związki te mogą również, obok PTHrP, odgrywać rolę w powstawaniu hiperkalcemii humoralnej, jeśli wydzielane są w odpowiedniej ilości przez zmianę nowotworową do krążenia [14]. W bardzo rzadkich przypadkach hiperkalcemia jest wynikiem zwiększonego wytwarzania aktywnej postaci witaminy D lub ektopowego wydzielania parathormonu [11,12]. Wzrost stężenia 1,25(OH)2D3 (kalcitriolu) w następstwie zwiększonej aktywności 1α-hydroksylazy ma najczęściej miejsce w chorobach limfoproliferacyjnych: ziarnicy złośliwej oraz chłoniakach nieziarniczych T i B-komórkowych [15]. Relatywnie często w przypadku powyższych schorzeń limfoproliferacyjnych stwierdza się obecność wirusa HTLV-1 (human T-cell lymphotrophic virus-type I) [15]. Jednak nawet w przypadkach chorób limfoproliferacyjnych zwiększona produkcja cytokin odgrywa co najmniej tak samo istotną rolę w patogenezie hiperkalcemii, co wzrost produkcji kalcitriolu [15]. Bardzo rzadkie przypadki hiperkalcemii nowotworowej w następstwie ektopowego wydzielania parathormonu były opisywane w przebiegu raka drobnokomórkowego lub płaskonabłonkowego płuc, raka jajnika, guza z wczesnych komórek neuroektodermalnych (primitive neuroectodermal tumour) (w tym przypadku sekrecja parathormonu współistniała z wydzielaniem PTHrP) oraz raka brodawkowatego tarczycy [13]. Przypadki te różnią się od pierwotnej nadczynności przytarczyc brakiem organicznych zmian w przytarczycach oraz brakiem wychwytu 99m Tc-sestamibi, odpowiadającego gruczolakowi przytarczyc [16]. Hiperkalcemia w przebiegu nowotworów pojawia się zwykle stosunkowo późno [9]. Wśród objawów klinicznych zwracają uwagę: brak łaknienia, nudności, wielomocz, bóle brzucha, zaparcia, zmęczenie, osłabienie, spowolnienie procesów myślowych, R. Krysiak i B. Okopień a nawet śpiączka [9]. Zaburzenia świadomości dotyczą zwykle osób ze stężeniem wapnia powyżej 4 mmol/l [6]. U osób, u których stężenie wapnia całkowitego nie przekracza 3 mmol/l możliwy jest jednak przebieg bezobjawowy [12]. Nasilenie objawów koreluje również z wyjściowym stanem neurologicznym oraz funkcją nerek [11]. Warunkiem rozpoznania hiperkalcemii nowotworowej jest wykazanie podwyższonego stężenia skorygowanego stężenia wapnia całkowitego w osoczu i/lub podwyższonego stężenia wapnia zjonizowanego. Skorygowane stężenie wapnia całkowitego oblicza się według następującego wzoru: skorygowane stężenie wapnia (mg/dl) = oznaczone stężenie wapnia (mg/dl) + 0,8 (4 - stężenie albumin (g/dl)) [17]. Choć zaletą oceny wapnia zjonizowanego jest brak wpływu na wynik jego oznaczenia: hipoalbuminemii, paraproteinemii, przetoczeń krwi, transplantacji wątroby, pozycji ciała czy stanu żył obwodowych, bardzo istotnym ograniczeniem jego oznaczenia jest fakt, że - w przeciwieństwie do wapnia całkowitego - stężenie wapnia zjonizowanego zależy od stanu gospodarki kwasowo-zasadowej (wzrost w kwasicy, spadek w zasadowicy) [6,17]. Ponieważ jednak w przebiegu choroby nowotworowej stężenie wapnia całkowitego jest zwykle wyraźnie podwyższone, ocena stężenia wapnia zjonizowanego najczęściej nie jest konieczna. Typową cechą hiperkalcemii w przebiegu nowotworów złośliwych (za wyjątkiem spowodowanej ektopowym wydzielaniem parathormonu) jest jej niezależność od wydzielania parathormonu, które ulega wtórnej supresji. Przy ocenie stężenia parathormonu należy stosować metodę mierzącą wyłącznie natywny parathormonu (tak zwany PTH intact), a nieuwzględniającą nieaktywnych C- i co się podkreśla szczególnie w ostatnich latach - N-końcowych fragmentów, których stężenie, zwiększone szczególnie w niewydolności nerek, nie odzwierciedla czynności hormonalnej przytarczyc oraz dokonywać oceny stężenia tego hormonu w warunkach normomagnezemii, gdyż zarówno hiper- jak i hipomagnezemia zaburzać mogą sekrecję parathormonu [17]. Stężenie kalcitriolu jest obniżone lub mieści się w granicach normy, a tylko u osób ze zwiększoną aktywnością 1α-hydroksylazy jest podwyższone [12,13]. W przypadkach z wyraźnie zaznaczoną osteolizą kości zwraca uwagę duży wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej [12]. Duże znaczenie ma również wykrycie podwyższonego stężenia PTHrP, choć badanie to jest zwykle trudno dostępne [6]. W chwili wystąpienia objawów hiperkalcemii u zdecydowanej większości osób choroba nowotworowa jest już rozpoznana, zaś sama hiperkalcemia przemawia za końcowym okresem choroby [9]. W diagnostyce różnicowej należy przede wszystkim wykluczyć drugą główną przyczynę hiperkalcemii - pierwotną nadczynność przytarczyc [12]. Podstawowe znaczenie różnicujące ma zachowanie się stężenia parathormonu, które jest obniżone lub rzadziej prawidłowe w przypadkach nowotworów a podwyższone w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc oraz zwykle łagodniejszy przebieg kliniczny tej ostatniej [13]. Rzadkie opisy Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 hiperkalcemii nowotworowej przebiegającej z podwyższonym stężeniem parathormonu znacznie częściej dotyczyły współistniejącej pierwotnej nadczynności przytarczyc niż wynikały z ektopowej sekrecji parathormonu [16]. W przypadku wystąpienia przełomu hiperkalcemicznego, stosuje się typowe dla tego stanu postępowanie. Obejmuje ono: podaż płynów, której celem jest normalizacja objętości płynów w organizmie i wzrost nerkowego wydalania wapnia (sód działa kalciuretycznie), diuretyki pętlowe zwiększające wydalanie wapnia z moczem oraz bisfosfoniany [7]. Ponadto zastosowanie znajdują również: kalcytonina, azotan galu, mitramycyna, glukokortykoidy oraz denosumab [16]. Należy pamiętać, że bisfosfoniany mogą zawyżać wartość PTH intact i dlatego w przypadku przełomu hiperkalcemicznego krew na PTH należy pobrać przed rozpoczęciem podawania tych związków [7]. W trakcie terapii - poza kalcemią - wskazane jest również monitorowanie stężenia fosforanów [18]. Podawanie izotonicznego roztworu chlorku sodu uzupełnia niedobory płynów, zwiększa filtrację kłębuszkowa i nasila wydalanie wapnia [11]. Hiperkalcemia bowiem wskutek stymulowania wytwarzania peptydów natriuretycznych oraz indukowania obkurczania naczynia powoduje zmniejszenie wielkości przestrzeni płynowych [10]. Ilość i droga podawania płynów zależą od stopnia hiperkalcemii. Przy stężeniu wapnia wynoszącym pomiędzy 2,8-3,0 mmol/l zaleca się zwykle doustne podawanie 3 l płynów na dobę w celu wywołania diurezy na poziomie 2-2,5 l. W przypadkach, w których hiperkalcemia przekracza 3,0 mmol/l ilość podawanych płynów powinna być większa (zwykle 5-6 l) zaś płyny podaje się dożylnie wskutek częstego dołączania się nudności i wymiotów [14]. Wynika to z faktu, iż sód działa kalciuretycznie [19]. Natomiast diuretyki pętlowe, choć hamują resorpcję wapnia, działając kalciuretycznie, zastosowane zbyt wcześnie mogą nasilić stan odwodnienia a nawet potęgować hiperkalcemię [11]. Podstawową opcją korekcji hiperkalcemii pozostają bisfosfoniany, zwłaszcza przeznaczone do podawania dożylnego pamidronian i zolendronian, których stosowanie niejednokrotnie normalizuje stężenie wapnia. Pamidronian jest podawany w dawce 60-90 mg w postaci 2-4-godzinnego wlewu dożylnego [7], natomiast zolendronian w dawce 4 mg w krótkiej infuzji trwającej 15 min [20]. Zaletą zolendronianu jest więc znacznie krótszy czas trwania wlewu, chociaż za wyborem pamidronianu przemawia niższy koszt terapii [20]. Łączna analiza wyników badań klinicznych wykazała, że chociaż oba omawiane bisfosfoniany są lekami efektywnymi w leczenie hiperkalcemii nowotworowej, zolendronian wykazuje większą skuteczność [8] i dlatego w miarę możliwości powinien być preferowany. Niektórzy autorzy są zwolennikami stosowania ibandronianu, którego efektywność działania w hiperkalcemii nowotworowej jest porównywalna do pamidronianu, jednak utrzymuje się dłużej [10]. Trzeba jednak pamiętać, iż lek ten nie uzyskał akceptacji Food and Drug Administration do zastosowania z powyższych wskazań [10]. Stosowanie bisfosfonianów przynosiło poprawę jakości życia pacjentów poprzez zmniejszanie powikłań szkieletowych, bólów kości i potrzeby stosowania anelgetyków [8]. Ograniczeniem bisfosfonianów jest ich powolne działanie, które ujawnia się dopiero po 3-4 dniach od podania, zaś szczyt osiąga po 4-10 dniach terapii [20]. Działanie te może utrzymywać się jednak nawet do 3 tygodni od dnia podania [11]. Wysokie stężenie PTHrP jest zwykle skojarzone ze złą odpowiedzią na większość dostępnych bisfosfonianów [20]. Niewydolność nerek jest uważana za przeciwskazanie do tej grupy leków [8]. Obecnie stosowane bisfosfoniany działają silniej od kalcytoniny i dlatego ich zastosowanie w farmakoterapii jest większe. Istotnym ograniczeniem kalcytoniny jest również tachyfilaksja w stosunku do jej działania hipokalcemicznego [19]. Kalcytoninę cechuje szybki początek działania, często już po 2-6 godzinach od podania, utrzymujący się przez 2-4 dni [10]. Najczęściej zastosowanie znajduje kalcytonina łososiowa stosowana podskórnie lub domięśniowo w dawce wyjściowej 4 U/kg m.c. co 12 godzin, która w przypadku braku zadowalającego efektu jest zwiększana do 8 U/kg m.c. co 6 godzin, podczas gdy donosowa droga podania jest zwykle nieskuteczna [6,16]. Ograniczeniem terapii kalcytoniną jest krótki okres jej działania oraz częsty rozwój tolerancji na działanie hipokalcemiczne [12]. Szybki początek działania uzasadnia jednak stosowanie kalcytoniny łącznie z bisfosfonianami, co umożliwia wcześniejsze obniżenie stężenia wapnia, które dalej spada i dłużej utrzymuje się na pożądanym poziomie w wyniku stosowania bisfosfonianów [20]. Jest ona lekiem dobrze tolerowanym, gdyż jedynie w rzadkich wypadkach pod wpływem jej stosowania dochodzi do zaczerwienienia skóry i nudności [7]. Azotan galu zmniejsza stopień rozpuszczalności kryształów hydroksyapatytu i tym samym zwiększa ich trwałość, jak również wykazuje hamujący wpływ na aktywność osteoklastów i resorpcję wapnia w cewkach nerkowych [7]. Lek ten wydaje się działać silniej od bisfosfonianów, zwłaszcza w hiperkalcemii nowotworowej, jednak jego poważnym ograniczeniem jest nefrotoksyczność [20]. Jego podawanie powodować może również: nudności, wymioty, osłupienie, zaburzenia osobowości oraz biegunki lub zaparcia [10]. Ponadto lek ten jest stosowany w ciągłej pięciodniowej infuzji, co z technicznego punktu widzenia stanowi istotne utrudnienie w terapii [13]. Mitramycyna jest antybiotykiem cytostatycznym, który w wyniku tropizmu do ostaoklastów hamuje syntezę RNA i tym samym zapobiega resorpcji kości [7]. Jednak stosowanie tego leku jest również związane z licznymi objawami ubocznymi, z których na szczególne podkreślenie zasługują: mielotoksyczność (szczególnie ryzyko trombocytopenii), nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, nudności i wymioty [16]. Glukokortykoidy są efektywne zwłaszcza w przypadku hiperkalcemii skojarzonej ze szpiczakiem plazmocytowym lub nowotworami limfoproliferacyjnymi, związanymi z nadmiernym wytwarzaniem kalcitriolu [19]. Ponadto związki te zmniejszając wy31 twarzanie miejscowo aktywnych cytokin hamują osteoklastyczną resorpcję kości i wykazują działanie lityczne w stosunku do guza [15]. Dawki tych leków w przeliczeniu na prednizon wynoszą 40-60 mg/ dobę [13]. W ostatnich latach wykazano korzyści z zastosowania denosumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym w stosunku do RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand), który podawany podskórnie w dawce dobowej 120 mg co 4 tygodnie efektywnie obniżał kalcemię, zaś jego działanie utrzymywało się dłużej niż zolendronianu [10]. Najczęstszym działaniem niepożądanym były bóle stawowe [10]. Istnieją również pojedyncze badania dokumentujące efektywność w obniżaniu stężenia wapnia na tle nadprodukcji PTHrP analogu somatostatyny – oktreotydu [20]. U chorych z cechami niewydolności nerek lub bardzo wysokim stężeniem wapnia powinno się rozpocząć hemodializę płynem bez- lub ubogowapniowym [14]. Ektopowy zespół Cushinga Zespół Cushinga spowodowany ektopowym wydzielaniem ACTH stanowi 10-20% wszystkich przypadków ACTH-zależnego zespołu Cushinga [21,22]. Dwiema jego najczęstszymi przyczynami są rakowiak oskrzela i śródpiersia oraz rak drobnokomórkowy płuc [23]. W przeciwieństwie do starszych obserwacji w dobie lepszych możliwości diagnostyki obrazowej pierwszy z tych guzów wydaje się dominować [22]. Choć rak drobnokomórkowy należy do najczęstszych czynników etiologicznych zespołu ektopowego wydzielania ACTH, tylko w niewielkim odsetku tych guzów, gdyż w 1,6-4,5%, stwierdza się kliniczne wykładniki zwiększonej sekrecji ACTH [24]. Rzadszym źródłem nadmiernej sekrecji ACTH mogą być: guzy neuroendokrynne grasicy, jelit i trzustki, rak rdzeniasty tarczycy, guz chromochłonny, gruczolakorak płuc i międzybłoniak [25]. W 6-8% przypadków potwierdzonych histopatologicznie u podłoża zespołu leżały choroby nowotworowe niezwiązane z układem neuroendokrynnym, zlokalizowane poza klatką piersiową: rak jajnika, rak jelita grubego i okrężnicy, rak szyjki macicy, neuroblastoma, paraganglioma oraz rak gruczołu krokowego [8]. Ponad połowa wszystkich nowotworów powodujących ektopowy zespół Cushinga mieści się w klatce piersiowej, zaś 2/3 w klatce piersiowej, szyi i nadnerczach [8]. W około 12-20% przypadków nie udaje się ustalić źródła ektopowego wydzielania ACTH [25]. Do rozwoju ektopowego zespołu Cushinga dochodzi średnio 10 lat później niż wynosi przeciętny wiek zapadalności na ten zespół, zaś proporcje kobiet do mężczyzn, w zależności od opracowania, są oceniane na 1-2:1 [26]. Manifestacja kliniczna ektopowego zespołu Cushinga zależy od miejsca pochodzenia i typu guza [26]. Guzy drobnokomórkowe wykazują zwykle (choć nie zawsze) szybszy początek i większą szybkość progresji w stosunku do guzów o mniejszym stopniu złośliwości, takich jak guzy neuroendokrynne [27]. W związku z tym czas pomiędzy pierwszą manifestacją kliniczną a postawieniem rozpoznania kli32 nicznego jest krótszy u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc i guzami trzustki niż u osób z rakowiakiem oskrzeli [1]. W przeciwieństwie do hiperkalcemii objawy zespołu Cushinga relatywnie często wyprzedzają manifestację kliniczną guza [11]. Również nawrót objawów może stanowić pierwszy wykładnik wznowy [11]. Isidori i Lenzi przedstawili interesujący podział ektopowego zespołu Cushinga w oparciu o prezentację kliniczną w chwili rozpoznania oraz okres potrzebny do ustalenia lokalizacji ogniska pierwotnego [22]. Przypadki, w których rozpoznanie jest możliwe w warunkach wyjściowych, zalicza się do postaci klasycznej zespołu ektopowego wydzielania ACTH, podczas gdy przypadki rozpoznawane w trakcie dalszej obserwacji pacjenta są określane nazwą paraneoplastycznego zespołu ektopowego wydzielania ACTH [26]. W zależności od momentu identyfikacji guza wyróżniamy postać jawną (overt), gdy w krótkim czasie można dokonać identyfikacji ogniska pierwotnego, postać zamaskowaną (covert), w której rozpoznanie guza wymaga kolejnej oceny lub przedłużonego okresu obserwacji, jak również postać ukrytą (occult), której rozpoznanie jest niemożliwe pomimo bardzo dokładnej diagnostyki oraz długiego okresu obserwacji [26]. O ile manifestacja kliniczna zespołów ektopowego wydzielania ACTH na tle nowotworów wolnorosnących wykazuje tylko niewielkie różnice w stosunku do klasycznych postaci zespołu Cushinga, w przypadku guzów o dużym stopniu złośliwości odmienności w przebiegu klinicznym mogą być istotne [22]. Jednak nawet w przypadku guzów o dużym stopniu złośliwości manifestacja kliniczna w chwili rozpoznania może nie różnić się od stwierdzanej w innych postaciach zespołu Cushinga i dopiero wykazanie szybkiej progresji zmiany pozwala na ustalenie właściwego rozpoznania [27,28]. Wyjściowa manifestacja kliniczna i szybkość progresji nie wydają się natomiast zależeć od masy guza [24]. Do stałych objawów tego zespołu należą: osłabienie mięśniowe (zwłaszcza w obrębie proksymalnych części kończyn), ścieńczenie skóry, łatwe siniaczenie się, nadciśnienie tętnicze oraz hipokaliemia [28,29]. Nadciśnienia tętnicze oraz hipokaliemia stanowią konsekwencję bardzo dużej produkcji kortyzolu, którego wytwarzanie przekracza możliwości metaboliczne typu 2 dehydrogenezy 3β-hydroksysteroidowej. Enzym ten powoduje konwersję kortyzolu do kortyzonu, zapobiegając pobudzeniu receptora mineralokortykoidowego przez kortyzol w nerkach i innych strukturach odgrywających ważną rolę w działaniu mineralokortykoidów [29]. W przypadku guzów o szybkiej progresji zwraca uwagę częsta hiperpigmentacja skóry, wtórna do niekiedy bardzo wysokiego stężenia ACTH, obrzęki kostek, jak również częste występowanie infekcji [25,27]. Często obserwuje się również zaburzenia psychiczne, takie jak psychozy czy stany depresyjne niekiedy o ciężkim przebiegu [28]. Natomiast rzadziej niż w stanach nadmiaru kortyzolu o innym podłożu stwierdza się przyrost masy ciała, która u niektórych chorych może nawet spa- dać, oraz cushingoidalny wygląd twarzy [22]. Diagnostyka osoby podejrzewanej o obecność zespołu ektopowego wydzielania ACTH jest trójetapowa. W pierwszym etapie należy udokumentować istnienie zespołu Cushinga. Za jego obecnością przemawia wykazanie zwiększonego stężenia kortyzolu w teście z małą dawka deksametazonu, zwiększonego wydalania wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu, wzrostu stężenia kortyzolu w ślinie lub zwiększenia stężenia kortyzolu w osoczu, ocenianego około północy i odzwierciedlającego zaburzenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu [21]. Stopień powyższych zaburzeń jest różny, począwszy od wartości nieznacznie przekraczających normę do wartości przekraczających ją wielokrotnie. Drugi etap stanowi udokumentowanie związku zespołu Cushinga z nadmierną sekrecją ACTH, za którym przemawia wykazanie podwyższonych lub (rzadziej) prawidłowych stężeń ACTH. Przyjmuje się, iż duży wzrost stężenia ACTH (powyżej 200 ng/l) jest sugestywny dla zespołu ektopowego wydzielania tego hormonu [17]. Natomiast stwierdzenie prawidłowego lub tylko umiarkowanie podwyższonego stężenia ACTH nie ma istotnej wartości różnicowej. Ocenia się, iż u 24% to 32% osób z ektopowym wydzielaniem ACTH stężenie tego hormonu mieści się w granicach normy [17]. W trzecim etapie należy różnicować ektopowy zespół Cushinga z gruczolakiem przysadki wydzielającym ACTH. W różnicowaniu największą czułość i swoistość przypisuje się rzadko wykonywanemu w Polsce zabiegowi cewnikowania zatok skalistych dolnych i ocenie w pobranej krwi stężenia kortyzolu przed i po podaniu kortykoliberyny [32,33]. Wykazanie stosunku stężeń ACTH w krwi pobranej z zatok skalistych w stosunku do krwi żylnej powyżej 2 w warunkach wyjściowych oraz powyżej 3 po dożylnym podaniu kortykoliberyny dowodzi obecności gruczolaka przysadki produkującego ACTH, zaś niespełnienie tych kryteriów przemawia za ektopowym źródłem sekrecji ACTH [17]. Trzeba pamiętać, iż różnicowanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga w oparciu o wynik badania obrazowego (rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej) głowy może być przyczyną istotnych pomyłek diagnostycznych. Wynika to z jednej strony z faktu, iż guzy wydzielające ACTH są najczęściej małe, zaś ich wykrywalność w badaniach obrazowych wynosi 50-70%, z drugiej zaś strony z uwagi na możliwe współistnienie ektopowego zespołu Cushinga z niewytwarzającą hormony zmianą o charakterze incidentaloma, której obecność stwierdza się nawet u 10% osób poddawanych diagnostyce obrazowej przysadki [32,33]. Mniejszą czułość i swoistość mają testy czynnościowe: test z dużą dawką deksametazonu (8 mg), test z desmopresyną oraz test z kortykoliberyną [32]. Wykazanie typowych dla gruczolaków przysadki zmian stężenie kortyzolu w teście z deksametazonem (22-40%) oraz kortykoliberyną (1015%) w przypadku ektopowego wydzielania ACTH dowodzi poważnych ograniczeń tych badań [34]. Trudności techniczne z wykonaniem tego testu jak również ryzyko wywoływania poważnych objawów ubocznych R. Krysiak i B. Okopień sugerują poszukiwanie innych kierunków diagnostycznych. Ciekawym wydaje się skojarzenie kilku badań nieinwazyjnych [33]. Za ektopowym wydzielaniem ACTH w przebiegu rakowiaka płuc przemawia wykazanie znamiennego wzrostu stężenia ACTH w teście z zastosowaniem GHRP-6 (growth hormone-releasing peptide-6), przy braku wzrostu stężenia tego hormonu w teście z desmopresyną i kortykoliberyną [17]. Pewne znaczenie przemawiające za związkiem z guzem neuroendokrynnym odgrywać może wykazanie markerów guza neuroendokrynnego: kalcytoniny, która w innych postaciach zespołu Cushinga jest niska, oraz gastryny [17]. Natomiast z uwagi na fakt, iż guzy neuroendokrynne powodujące objawy zespołu Cushinga wywodzą się z przedniego odcinka pierwotnej cewy jelitowej wynik oznaczenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu oraz większości innych markerów tego guza jest ujemny [35]. W przypadku podejrzenia o istnienie ektopowej postaci zespołu Cushinga wskazane jest wykonanie badania obrazowych w kierunku raka drobnokomórkowego (RTG, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny klatki piersiowej) czy guza neuroendokrynnego (scyntygrafia receptorowa z zastosowaniem oktreotydu znakowanego 111 In lub innego znakowanego analogu somatostatyny) [36]. Z uwagi na małe wymiary wielu guzów neuroendokrynnych wskazane jest obrazowanie z zastosowaniem warstw co 2-3 mm [34]. Pewną, choć stosunkowo niedużą, wartość odgrywać może również pozytronowa tomografia emisyjna [18]. Z uwagi na niekorzystne efekty stanu nadmiaru kortyzolu w każdym przypadku wystąpienia zespołu ektopowego wydzielania ACTH wymagane jest zastosowanie leczenia. Podstawową formą terapii zespołu ektopowego wydzielania ACTH jest leczenie operacyjne zmiany pierwotnej, której radykalne usunięcie powoduje ustąpienie zespołu Cushinga [28]. Jeśli jednak nie jest to możliwe zastosowanie znajdują środki adrenostatyczne. Biorąc pod uwagę efektywność i bezpieczeństwo najwięcej danych przemawia za stosowaniem metyraponu, charakteryzującego się szybkim początkiem działania, oraz ketokonazolu, zaś ich zastosowanie powinno w miarę możliwości poprzedzać włączenie chemioterapii [22]. Podejmuje się również próby leczenia mifepristonem, blokującym receptor glukokortykoidowy [37]. W rzadkich przypadkach wykorzystanie znajdują agoniści dopaminy i analogi somatostatyny, z uwagi na obecność na powierzchni guzów odpowiednich receptorów [22]. W szczególnie ciężkich przypadkach podaje się etomidat, jedyny lek adrenostatyczny do podawania dożylnego, lub też wykonuje adrenalektomię [23,37]. Pomimo dużej efektywności klinicznej, brak możliwości podawania doustnego poważnie ogranicza zastosowanie etomidatu w terapii przewlekłej. Natomiast obustronna adrenalektomia znajduje najczęściej zastosowanie w przypadku mnogich przerzutów oraz wówczas gdy przewlekłe podawanie leków adrenostatycznych jest przeciwskazane [37]. Choć u podłoża ektopowego zespołu Cushinga rozwijającego się na tle nowoPrzegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 tworów złośliwych leży najczęściej ektopowe wytwarzanie ACTH opisano około 20 przypadków pacjentów, u których stanowił on konsekwencję ektopowego wydzielania kortykoliberyny oraz pojedyncze przypadki zespołu Cushinga uwarunkowanego ektopowym wydzielaniem substancji zbliżonej do kortykoliberyny [38]. Relatywnie często (w około 2/3 przypadków) wydzielanie kortykoliberyny współistniało z sekrecją ACTH [39]. W około 33% rozwinął się on u osób z rakiem rdzeniastym tarczycy a w około 20% z guzem chromochłonnym [38]. Natomiast w pojedynczych przypadkach u osób z rakiem drobnokomórkowym płuc, rakowiakiem, rakiem gruczołu krokowego oraz wewnątrzsiodłowym guzem o morfologii gangliocytoma, przy czym w większości były to nowotwory z obecnością przerzutów odległych [31,39]. Należy podkreślić, że ektopowe wydzielanie kortykoliberyny jest jedyną ektopową postacią zespołu Cushinga, która jest nie do odróżnienia od postaci przysadkowej tej choroby w teście cewnikowania zatok skalistych, gdyż podobnie jak w gruczolakach przysadki obserwuje się podwyższoną wartość gradientu stężeń kortyzolu w zatokach skalistych w stosunku do osocza, zarówno w warunkach wyjściowych jak i w teście stymulacji egzogenną kortykoliberyną [30]. W przeciwieństwie do ektopowego wydzielania ACTH, nasilenie objawów jest zwykle umiarkowane [38]. Za obecnością tej postaci zespołu Cushinga przemawia podwyższone stężenie kortykoliberyny oraz brak zmian stężenia kortyzolu w teście z dużą dawką deksametazonu [30]. Leczenie polega na chirurgicznym usunięciu zmiany pierwotnej lub stosowaniu leków adrenostatycznych [30]. Choć ektopowy zespół Cushinga stanowi najczęściej zespół paraneoplastyczny, w nielicznych przypadkach wynikał on z transformacji nowotworowej ektopowo przemieszczonych komórek kortykotropowych lub tkanki nadnerczowej. Ektopowe gruczolaki kortykotropowe, opisane w około 30 przypadkach, były zlokalizowane najczęściej w obrębie błony śluzowej gardła, kości, zatoce klinowej, płacie tylnym przysadki oraz stoku, a rzadziej w obrębie zbiornika międzykonarowego, okolicy nadsiodłowej oraz zatoce jamistej. W przypadku większości z tych guzów przyjmuje się, iż są one konsekwencją rozrostu przetrwałych komórek kortykotropowych wyścielających tzw. kanał czaszkowo-gardłowy, znajdujący się w pobliżu środkowej linii ciała i łączący część gruczołową przysadki z embrionalną zatoką ustną (stomatodeum) oraz z przylegającej do szypuły części adenohypophisis [38]. Natomiast u podłoża opisanej w 10 przypadkach ACTH-niezależnej postaci zespołu Cushinga leżała transformacja reszt nadnerczowych, stanowiących pozostałość embrionalną kory nadnerczy, które odszczepiły się od pozostałych fragmentów nadnerczy w trakcie rozwoju embrionalnego [40]. W dotychczas opisanych przypadkach gruczolaki odpowiedzialne za rozwój tej choroby lokalizowały się w pobliżu nadnerczy, wątroby, jajników oraz nerek [40]. Za obecnością ektopowej postaci zespołu Cushinga niebędącej zespołem paraneoplastycznym przemawia prawidłowy obraz radiologiczny przysadki lub nadnerczy pomimo uzyskania w badaniach laboratoryjnych wyników sugerujących odpowiednio przysadkową lub ACTH-niezależną postać zespołu Cushinga, jak również nieskuteczność odpowiednio hipofizektomii i radioterapii oraz adrenalektomii [39]. Należy pamiętać, że w prawie 50% ektopowo zlokalizowane gruczolaki o budowie nadnerczowej, a więc znacznie częściej niż zmiany w nadnerczach, mają charakter złośliwy [40]. O ile w przypadku ektopowych gruczolaków nadnerczy dąży się do usunięcia zmiany, w ektopowych gruczolakach kortykotropowych (z uwagi na lokalizację) dokonuje się najczęściej obustronnej adrenalektomii, związanej z ryzykiem rozwoju zespołu Nelsona [39]. Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny Jednym z przejawów ektopowego wydzielania wazopresyny jest zespół nieadekwatnego wydzielania tego hormonu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion - SIADH), spowodowany nadmierną sekrecją wazopresyny w warunkach nieobecności normalnych bodźców indukujących tą sekrecję, takich jak: hipotonia, hipowolemia oraz wzrost molarności osocza [41,42]. Zespół SIADH jest stwierdzany u 1-2% pacjentów z chorobą nowotworową i jest wynikiem wytwarzania wazopresyny przez komórki nowotworowe [11]. Najczęściej, gdyż w około 75% do jego wystąpienia dochodzi w przebiegu raka drobnokomórkowego płuc [43]. Ocenia się, iż objawy SIADH są obecne u 10-45% osób z tym nowotworem [11]. Znacznie rzadziej natomiast, gdyż w poniżej 1%, występują one w pozostałych typach raka płuca, w tym w raku płaskonabłonkowym [44]. Do innych nowotworów, w przebiegu których rozwijać się może SIADH należą: guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego, nowotwory układu moczowego (gruczoł krokowy, pęcherz moczowy, moczowód), nowotwory głowy, jamy ustnej i gardła, raki przewodu pokarmowego (trzustki, dwunastnicy, przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego), sutka, trzonu macicy, skóry, grasiczaki, międzybłoniaki, mięsaki (zwłaszcza Ewinga), neuroblastoma oraz choroby rozrostowe układu krwiotwórczego (ziarnica złośliwa, histiocytoza złośliwa) [45,46]. W przypadku nowotworów głowy i szyi nie wiadomo jednak na ile SIADH jest konsekwencją uwalniania wazopresyny przez guza, na ile zaś wynika ze stymulacji podwzgórzowej sekrecji tego hormonu w odpowiedzi na wzrost ciśnienia śródczaszkowego [45]. U części chorych objawy zespołu SIADH wyprzedzają o kilka miesięcy ujawnienie się choroby nowotworowej [43]. Stopień ciężkości SIADH zależy od zaawansowania nowotworu, zaś nasilenie hiponatremii jest uważane za niekorzystny czynnik prognostyczny [47]. Natomiast nie stwierdza się istnienia korelacji pomiędzy stężeniem wazopresyny a obrazem klinicznym oraz obecnością przerzutów odległych [47]. Trzeba również pamiętać, iż w przebiegu chorób nowotworowych SIADH może mieć związek ze stosowaniem przez pacjentów cytostatyków, zwłaszcza alkaloidów barwinka (winkrystyna, winblastyna), cyklofosfamidu, 33 melfaranu, etopozydu czy cisplatyny, oraz innych leków (opiaty, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) [11]. Poza chorobami nowotworowymi ektopowe wydzielanie wazopresyny może mieć niekiedy miejsce w przypadku zapalenia lub ropnia płuc, gruźlicy, grzybicy (zwłaszcza aspergilozy), astmie oskrzelowej, zaawansowanej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, zwłóknieniu torbielowatym i ostrej niewydolności oddechowej. U niektórych pacjentów z powyższymi jednostkami chorobowymi u podłoża SIADH leży jednak stymulacja wytwarzania endogennej wazopresyny w podwzgórzu [41]. Wzorzec wydzielania wazopresyny w SIADH uwarunkowanym ektopowym wydzielaniem wazopresyny przez zmianę nowotworową odpowiada tzw. typowi A, w klasyfikacji typów wydzielania wazopresyny w SIADH zaproponowanej ponad 30 lat temu przez Zerbe i wsp. [48], który charakteryzują bardzo duże wahania sekrecji wazopresyny niezależne od wartości osmolalności osocza. U wielu chorych manifestacja kliniczna zespołu SIADH jest niewielka. Wynika to z przewlekłego charakteru nadmiernej sekrecji wazopresyny, co powoduje wytworzenie mechanizmów adaptacyjnych, zapobiegających istotnemu zwiększeniu objętości komórek mózgu i tym samym rozwojowi obrzęku mózgu, nadciśnienia śródczaszkowego oraz encefalopatii [36]. Nasilenie dolegliwości jest większe u chorych z wyjściowym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego niż u osób, u których przed ujawnieniem się nowotworu nie obserwowano anatomicznych oraz funkcjonalnych zaburzeń funkcji mózgu [49]. Łagodna hiponatremia (125-134 mmol/l) ma zwykle charakter bezobjawowy, choć niekiedy pacjenci skarżą się na ogólne zmęczenie [49,50]. W rzadkich przypadkach przy stężeniu sodu poniżej 128 mmol/l występować mogą niewielkie zaburzenia spostrzegania oraz chodu [47]. Większego stopnia spadek natremii kojarzy się z występowaniem nudności, wymiotów, braku łaknienia, bólów głowy, skurczów mięśniowych, uogólnionego osłabienia, zaburzeń procesów pamięciowych oraz zaburzeń osobowości [49,50]. W przypadku stężenia sodu poniżej 120 mmol/l dochodzić może do rozwoju drgawek, osłupienia oraz śpiączki [49]. Objawy ciężkiej hiponatremii: porażenie rzekomoopuszkowe, zaburzenia odruchów ścięgnistych, dodatni objaw Babińskiego i objawy pozapiramidowe pojawiają się rzadko [46]. Rzadziej niż w innych postaciach SIADH w przypadku ektopowego wydzielania hormonów dochodzi do rabdomiolizy oraz osteoporozy, wynikających z nieprawidłowego działania wymiennika sód-wapń [50] i doprowadzających do wystąpienia upadków [47], co tłumaczy się najczęściej szybką progresją choroby. Należy jednak podkreślić, iż progresja objawów klinicznych nie musi odpowiadać wyżej podanej, co oznacza, iż u niektórych pacjentów może dochodzić do nagłego pojawienia się wykładników ciężkiej hiponatremii [41,49]. Do kryteriów diagnostycznych w SIADH należą: (1) stężenie sodu poniżej 130 mEq/l, (2) osmolalność osocza poniżej 275 mOsm/ 34 kg, (3) osmolalność moczu powyżej 100 mOsm/kg, (4) brak objawów klinicznych odwodnienia, (5) stężenie sodu w moczu powyżej 40 mmol/l, (6) prawidłowa funkcja nerek, nadnerczy i gruczołu tarczowego oraz (7) brak stosowania w ostatnim czasie diuretyków tiazydowych [41,42]. W rozpoznaniu znaczenie pomocnicze przypada stwierdzeniu: stężenia kwasu moczowego w osoczu poniżej 4 mg/dl, azotu białkowego mocznika poniżej 10 mg/dl, frakcyjnego wydalania sodu >1%, frakcyjnego wydalania kwasu moczowego >55%, braku wyraźnego wpływu podania izotonicznego roztworu chlorku sodu, zwiększenia natremii w warunkach ograniczenia poboru wody, nieprawidłowego wyniku testu obciążenia wodą (wydalanie poniżej 80% wody przez okres 4 godzin po podaniu 20 ml/kg wody); wykazaniu euwolemii i podwyższonego stężenia wazopresyny [51]. Ponieważ SIADH ma charakter hiponatremii euwolemicznej obecność cech odwodnienia (hipotonia, tachykardia) lub przewodnienia (obrzęki) przemawia najczęściej za innym tłem hiponatremii [41]. W przypadkach SIADH o podłożu nowotworowym rokowanie jest gorsze niż w przypadkach tego zespołu o innym podłożu [51]. Nie zostało jednoznacznie ustalone znaczenie rokownicze SIADH u chorych z rakiem drobnokomórkowym płuc, gdyż zdaniem niektórych autorów współistnienie SIADH nie ma znaczenia klinicznego, natomiast zdaniem innych - zwłaszcza w postaci ograniczonej - jest związane z gorszym rokowaniem [16,52]. Podstawą leczenia SIADH jest leczenie przyczynowe (usunięcie nowotworu lub - w przypadkach pozanowotworowych - usunięcie ropnia, antybiotykoterapia w przypadku zapalenia płuc lub gruźlicy), które powoduje ustąpienie objawów klinicznych tego zespołu [43]. W miarę możliwości wskazane jest również zaprzestanie podawania leków, które sprzyjać mogą temu zespołowi [51]. W leczeniu zachowawczym najważniejsze jest ograniczenie podaży płynów, zwykle do 800-1000 ml na dobę [45,46]. W jego wyniku dochodzi do wystąpienia ujemnego bilansu płynów i utraty wolnej wody [45]. Ponieważ u wielu chorych z zespołem SIADH stwierdza się wzmożone pragnienie stopień współpracy z pacjentem w zakresie restrykcji płynów często nie jest satysfakcjonujący [42]. Przy ustalaniu objętości płynów należy pamiętać by dążyć do sytuacji, w której stężenie sodu w moczu jest mniejsze od sumy stężeń sodu i potasu w osoczu [44], jak również o konieczności adekwatnego spożycia białka [42]. W przypadkach, w których samo ograniczenie podaży płynów jest nieskuteczne celowe jest stosowanie chlorku sodu, zwykle w postaci doustnej. Jeśli istnieje konieczność parenteralnego podawania chlorku sodu, co ma miejsce przy obecności odchyleń w badaniu neurologicznym [34], stosuje się hipertoniczny (najczęściej 3%) roztwór chlorku sodu, którego osmolalność wynosi 1026 mOsm/kg i jest prawie zawsze większa od osmolalności moczu [11]. Osmolalność 0,9% roztworu chlorku sodu wynosi zaledwie 308 mOsm/ kg co oznacza, iż w zespole SIADH na tle nowotworowym w którym osmolalność moczu najczęściej przekracza tą wartość, zastosowanie fizjologicznego roztworu chlorku sodu może sprzyjać retencji wolnej wody i - co za tym idzie - dalszemu spadkowi stężenia sodu w osoczu [11]. Zastosowanie diuretyków pętlowych (zwłaszcza furosemidu) zwiększa diurezę objętościową i dlatego jego podanie wraz z 3% chlorku sodu umożliwia szybsze uzyskanie pożądanego wzrostu stężenia sodu [41]. W przypadku nieskuteczności restrykcji płynowej i chlorku sodu celowe jest podawanie waptanów, których efektywność w zespole SIADH ocenia się na 70-80% [34]. W wyniku blokowania receptora V2 dla wazopresyny dochodzi pod wpływem stosowania tych leków do akwarezy, czyli wydalania wolnej wody bez utraty elektrolitów [51]. Do stosowanych obecnie waptanów należą: tolwaptan, liksiwaptan, mozawaptan, satawaptan, będące selektywnymi antagonistami receptora V2, przeznaczonymi do podawania doustnego [53]. W przypadku konieczności dożylnej drogi podania stosuje się koniwaptan, który poza powyższym działaniem receptorowym wykazuje słabe powinowactwo do receptora V1A [51]. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych waptanów należą: bóle głowy, uczucie pragnienia, suchość w jamie ustnej, natomiast rzadko i głównie w przypadku stosowania tolwaptanu wystąpić może działanie hepatotoksyczne [53]. Znacznie rzadziej niż dawniej w leczeniu SIADH stosuje się demeklocyklinę, która również blokuje działanie wazopresyny na poziomie nerkowym [11]. Jednak podawanie demeklocykliny jest związane z ryzykiem wystąpienia nudności, wymiotów, biegunki i nefrotoksyczności, jak również z nie do końca pewnym efektem klinicznym [11,44]. W dobie dostępności waptanów praktycznie zaniechano stosowania soli litu, mocznika oraz fenytoiny [34,42]. Generalną zasadą wyrównywania natremii jest unikanie zbyt szybkiej jej korekcji, gdyż grozi ona wystąpieniem centralnej mielinolizy mostu. Przyjmuje się, iż w trakcie terapii pacjentów objawowych wzrost natremii nie powinien przekraczać 0,5 mmol/l/h, a jedynie w przypadku wyraźnie zaznaczonych objawów neurologicznych wynosić 1-2 mmol/l/h [36,41]. Z uwagi na zachowaną wymianę jonów sodowych na potasowe pomimo prawidłowego stężenia potasu, istnieją zwolennicy dodatkowego podawania jonów potasu [42]. Osteomalacja nowotworowa Osteomalacja nowotworowa, określana niekiedy nazwą osteomalacji indukowanej guzem (tumor-induced osteomalacia), jest rzadkim zespołem paraneoplastycznym. Jak dotąd opisano niewiele ponad 300 przypadków tego zespołu, który występował najczęściej w 4 dekadzie życia, choć u około 20 osób choroba rozwijała się w wieku rozwojowym [54,55]. Obserwowano ją nieznacznie częściej u mężczyzn (54%) niż kobiet (46%) [54]. Do wystąpienia osteomalacji dochodzi najczęściej w przebiegu nowotworów, które wytwarzają związek o działaniu fosfaturycznym - czynnik wzrostu dla fibroblastów 23 (fibroblast growth factor -23: FGF23) [56]. W warunkach fizjologicznych czynnik ten jest R. Krysiak i B. Okopień wytwarzany przez osteocyty i osteoblasty, wykazując zdolność blokowania kotransportera sodowo-fosforanowego typu IIa i IIc w cewkach proksymalnych, konsekwencją czego jest zwiększona utrata fosforanów z moczem, jak również wykazuje hamujący wpływ na aktywność 1α-hydroksylazy w nerkach [57,58]. Wynikiem obniżenia stężenia kalcitriolu jest zmniejszenie wchłaniania fosforanów w przewodzie pokarmowym, przyczyniające się do niskiego ich stężenia w osoczu [35,59]. Ponadto niskie stężenie kalcitriolu jest uważane za istotny czynnik przyczyniający się do wzrostu sekrecji parathormonu, co stanowi kolejny mechanizm sprzyjający utracie fosforanów [57]. Związek przyczynowy pomiędzy wytwarzaniem substancji hormonalnej a osteomalacją znajduje potwierdzenie w fakcie, iż usunięcie guza powoduje praktycznie natychmiastową normalizację fosfaturii, natomiast wyciągi z komórek nowotworowych doprowadzają do zahamowania wchłaniania fosforanów w nerkach zwierząt doświadczalnych [57]. Z uwagi na niewielką świadomość lekarską co do istnienia tego schorzenia oraz stosunkowo niewielką agresywność większości nowotworów leżących u jego podłoża niekiedy mija wiele lat do czasu ustalenia podłoża powyższej choroby [56]. W opisanych jak dotąd przypadkach średni okres czasu pomiędzy początkiem osteomalacji a wykryciem guza wynosił od 2,5 roku do 28 lat [60]. Do najbardziej typowych objawów należą bole kości, zlokalizowane głównie w obrębie kolan, ud, miednicy oraz grzbietu [32]. Zwraca również uwagę osłabienie mięśniowe oraz zwiększona (niekiedy bardzo znacznie) tendencja do złamań patologicznych kości [61]. W konsekwencji mogą wystąpić zaburzenia chodu [54]. U dzieci dochodzić może do zahamowania wzrostu, zniekształcenia kończyn dolnych oraz rozwoju krzywicy [32,56]. W stosunku do przypadków osteomalacji na innym tle osteomalacja nowotworowa charakteryzuje się szybszym postępem i większym nasileniem [35,62]. Większość guzów powodujących osteomalację nowotworową to guzy mezenchymalne o niewielkich wymiarach i powolnym wzroście [32]. Fakt ten może utrudniać lokalizację tych guzów w przypadku zastosowania tradycyjnych technik diagnostyki obrazowej i odpowiada najprawdopodobniej za przeoczenie wielu, być może nawet większości, przypadków osteomalacji nowotworowej [32]. Guzy te nieco częściej (57%) stwierdzano w kościach niż w obrębie tkanek miękkich (43%) [54] Zmiany w tkance kostnej lokalizują się najczęściej w obrębie kończyn dolnych, a następnie - w kolejności malejącej - w obrębie głowy i szyi oraz w kończynach górnych [62]. Kończyny dolne są również najczęstszą, gdyż stanowiącą 2/3 wszystkich przypadków, przyczyną guzów rozwijających się w tkankach miękkich lub skórze [59]. Do bardzo rzadkich umiejscowień tych guzów należą: wątroba, język, gruczoł tarczowy i płuca [54]. W niecałych 5% [60] lub zdaniem innych autorów [59] u co 10 osoby nowotwory odpowiedzialne za osteomalację nowotworową mają charakter złośliwy, zaś w 5% mają mnogą lokalizację [59]. Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 Guzy mezenchymalne powodujące osteomalację nowotworową, określane nazwą fosfaturycznych guzów mezenchymalnych, można podzielić na cztery typy w oparciu o ich budowę: wariant mieszanej tkanki łącznej fosfaturycznego guza mezenchymalnego (phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue type - PMTMCT), stanowiący ¾ tych guzów, jak również stanowiące pozostałą ¼ guzy zbliżone do osteoblastoma (osteoblastoma-like tumors) oraz niekostniejące i kostniejące guzy włókniakopodobne (fibroma-like tumors) [54]. Do rzadszych postaci nowotworów doprowadzających do powstania osteomalacji nowotworowej należały: kostniakomięsaki, chrzęstniakomięsaki, guzy o morfologii histiocytoma, neuroblastoma, schwannoma oraz angiosarcoma, jak również mieszane guzy neuroendokrynne [54]. Do wystąpienia osteomalacji nowotworowej dochodziło ponadto w pojedynczych przypadkach raka gruczołu krokowego, raka drobnokomórkowego płuc i niektórych nowotworów układu krwiotwórczego [61]. Należy podkreślić, iż z uwagi na rzadkość występowania PMTMCT i niewielką świadomość histopatologów w zakresie występowania powyższego nowotworu, jest on niekiedy błędnie rozpoznawany jako hemangiopericytoma, mięsak kostny lub guz olbrzymiokomórkowy [54]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę hipofosfatemia, zwiększona fosfaturia, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej, obniżone lub prawidłowe stężenie kalcitriolu oraz podwyższone, rzadziej mieszczące się w normie stężenie FGF23 [56,62]. Jako wykładnik zwiększenia fosfaturii przyjmuje się procentową resorpcję cewkową fosforanów (%TRP) oraz maksymalny próg nerkowy dla fosforanów, skorygowany o współczynnik przesączania kłębuszkowego (TmP/GFR) [56]. Pomimo prawidłowego u niektórych chorych stężenia kalcitriolu jest ono zbyt małe, jeśli uwzględni się stymulujący wpływ hipofosfatemii na syntezę tego związku [63]. Stężenie fosfatazy alkalicznej jest często podwyższone, natomiast wapnia prawidłowe lub obniżone [33]. Rzadko stwierdza się podwyższone stężenie parathormonu wynikające albo z pobudzenia jego sekrecji przez niskie stężenie kalcitriolu lub z zastosowania zbyt dużej dawki fosforanów w korekcji hipofosfatemii [60]. W rzadkich przypadkach zwiększonej fosfaturii towarzyszy zwiększona utrata aminokwasów oraz glukozy [61]. Choć wykazanie podwyższonego stężenia FGF23 jest typowe dla osteomalacji nowotworowej, nie jest jednak patognomiczne dla tego schorzenia. Jest ono również stwierdzane w niewydolności nerek, zespole McCune-Albrighta, nerwiakowłókniakowatości typu 1, dysplazji włóknistej kości i zespole znamion naskórkowych [57]. Ponadto stężenie tego białka może być zwiększone w krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X oraz postaci autosomalnie dominującej i autosomalnie recesywnej [57]. W krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X wzrost FGF23 jest konsekwencją mutacji białka PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked), spełniającego funkcję enzymu degradującego FGF23 [54] w postaci autosomalnie dominującej wynika z mutacji zmiany sensu genu dla FGF23, czyniąc go opornym na degradację przez PHEX, zaś w postaci autosomalnie recesywnej jest wtórny do mutacji genu dla białka DMP1 (dentin matrix protein 1), stanowiącego stymulator syntezy i wydzielania FGF23 [56,58]. Podobnie jak w przypadku osteomalacji na innym podłożu są obserwowane niekiedy tzw. złamania rzekome, czyli strefy Loosera-Milkmana [59]. W najtrudniejszych przypadkach konieczne jest wykonanie badania biopsyjnego [55]. Z uwagi na nieduże wymiary oraz częstą lokalizację w trudnych do obrazowania miejscach, tradycyjne techniki diagnostyki obrazowej, takie jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny, stosunkowo często nie wykrywają obecności zmiany [61]. Przydatnym badaniem wydaje się w takich przypadkach scyntygrafia receptorowa z zastosowaniem analogów somatostatyny z uwagi na częstą ekspresje receptorów dla tego hormonu na powierzchni guzów wywołujących osteomalację nowotworową [61]. Jako markery służą wówczas zwykle 111 In-pentetreotyd lub 111In-oktreotyd [61]. W ostatnich latach coraz większe zastosowanie znajduje obrazowanie za pomocą skanera hybrydowego, stanowiącego połączenie skanera pozytronowej tomografii emisyjnej z tomografem komputerowym. Jako znacznik zamiast fluorodeoksyglukozy, wychwytywanej przez nienowotworowe tkanki o dużej aktywności metabolicznej (np. gojące się złamania), zastosowanie znajdują znakowane pochodne oktreotydu: 68 Ga-DOTANOC oraz 68Ga-DOTATATE [60]. W wątpliwych przypadkach (np. obecność kilku potencjalnych ognisk produkcji FGF23) dokonuje się selektywnego cewnikowania odpowiednich żył z oceną w niej zawartości FGF23 [56]. Pod względem biochemicznym osteomalacja nowotworowa jest nieodróżnialna od wrodzonych postaci krzywicy hipofosfatemicznej: hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X, autosomalnie dominującej oraz autosomalnie recesywnej postaci krzywicy hipofosfatemicznej [35,61]. W przeciwieństwie jednak do wszystkich tych chorób osteomalacja nowotworowa nie wykazuje występowania rodzinnego, a w stosunku do postaci sprzężonej z chromosomem X i postaci autosomalnie recesywnej pojawia się w późniejszym wieku (postać autosomalnie dominująca może w rzadkich przypadkach ujawniać się w wieku dorosłym) [56]. W leczeniu podstawowe znaczenie, jak wspomniano przypada usunięciu ogniska pierwotnego [32]. W przypadku radykalności zabiegu postępowanie takie powoduje często ustąpienie dolegliwości [33]. Jeśli jednak utrzymują się one nadal zasadne jest zastosowanie fosforanów oraz dużych dawek kalcitriolu [32]. Wskazane jest również podawanie soli wapnia [55]. Guzy odpowiedzialne za osteomalację nowotworową są w około 90% łagodne, nie wykazując tendencji do tworzenia przerzutów i nawrotów [55]. Fosforany podaje się w dawce 15-60 mg/kg m.c./dobę (w 4-6 dawkach podzielonych), zaś kalcitriol w dawce 15-60 ng/kg/dobę [60]. Odpowiada to zwykle dawce dobowej 1-4 g fosforanów oraz 1-3 µg kalcitriolu [57]. W przypadku leczenia należy zwracać uwagę na dobór odpowiednich dawek 35 fosforanów oraz kalcitriolu w celu uniknięcia z jednej strony wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc, z drugiej zaś strony kamicy nerkowej [64]. W przypadku bowiem przewlekłego podawania doustnych fosforanów i niedostatecznej podaży kalcitriolu dochodzić bowiem może do rozwoju wtórnej a niekiedy nawet trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc [61]. W trakcie leczenia należy unikać hiperkalcemii, grożącej wystąpieniem kamicy nerkowej, zwapnienia nerek i zwapnień metastatycznych [33]. W pojedynczych przypadkach obserwowano korzyści ze stosowania cinakalcetu [60]. Lek ten indukuje stan farmakologicznej niedoczynności przytarczyc, który - jak wskazują na to badania eksperymentalne - wykazuje hamujący wpływ na działanie FGF23 na wydalanie fosforanów przez nerki [30]. Pomimo obecności receptorów dla somatostatyny na powierzchni guza brakuje danych przemawiających za efektywnością analogów somatostatyny [56]. Hipoglikemia nowotworowa niezwiązana z wyspiakiem Hipoglikemia, kluczowy objaw wyspiaka trzustki wydzielającego insulinę, rozwijać się może również w przebiegu innych nowotworów i określana jest wówczas nazwą hipoglikemii nowotworowej niezwiązanej z wyspiakiem (non-islet cell tumor hypoglycemia - NICTH) [11]. Częstość rozpoznawania NICTH jest trudna do określenia. W zestawieniach Marksa i wsp. sprzed 15 lat [64] szacowano, iż występuje ona około czterokrotnie rzadziej niż guzy trzustki wydzielające insulinę, choć powyższe dane wydają się najprawdopodobniej znacznie zaniżone. Najlepiej udokumentowany jest związek pomiędzy hipoglikemią a włókniakami oraz włókniakomięsakami, wywodzącymi się z śródpiersia lub przestrzeni zaotrzewnowej, które charakteryzuje zwykle niewielka lub umiarkowana złośliwość [64]. Rzadziej obecność hipoglikemii wykazuje związek z innymi nowotworami pochodzenia mezenchymalnego (rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, hemangiopericitoma), nowotworami wątroby, gruczolakami i rakami nadnerczy, rakiem nerki, guzem Wilmsa, międzybłoniakiem opłucnej bądź otrzewnej, guzem chromochłonnym, rakiem sutka, gruczołu krokowego i szyjki macicy, ziarnicą złośliwą, chłoniakami nieziarniczymi, szpiczakiem oraz białaczką [52,64]. W przypadku guzów zbudowanych z tkanki łącznej włóknistej, zwłaszcza zlokalizowanych w opłucnej i śródpiersiu, obecność współistniejącej hipoglikemii określa się nazwą zespołu Doege-Pottera [65]. Warto podkreślić, iż nawet w przypadku włókniaków i włókniakomięsaków ryzyko hipoglikemii nie jest duże, gdyż szacuje się je na odpowiednio 3% oraz 11% [64]. Natomiast za wyjątkiem guzów wątroby ryzyko hipoglikemii w nowotworach pochodzenia nabłonkowego jest bardzo niskie i wynosi poniżej 0,1% [64]. Obecność NICTH nie musi korelować z wymiarami i stopniem inwazyjności zmiany, choć guzy osiągają zwykle duże rozmiary w chwili rozpoznania [66,67]. Jedynie w rzadkich przypadkach masa włókniaków i włókniakomięsaków 36 wynosiła poniżej 0,5 kg, najczęściej mieściła się w przedziale 2-4 kg, a w pojedynczych przypadkach dochodziła do 20 kg [64]. Najczęstsza przyczyną hipoglikemii nowotworowej jest zwiększone wytwarzanie przez komórki guza insulinopodobnego czynnika wzrostu-2 (insulin growth factor-2: IGF-2), a zwłaszcza jego postaci prekursorowej o zwiększonej masie molekularnej (tzw. big IGF-2 [66]. Obecność tej formy IGF-2 wynika z jednej strony z nadmiernej ekspresji genu dla IGF-2, z drugiej zaś strony stanowi konsekwencję upośledzonego procesu przetwarzania tego związku [67]. U podłoża tego ostatniego leży zwłaszcza zmniejszenie aktywności prokonwertazy hormonu-4, stwierdzane w części przypadków NICTH [68]. O ile w warunkach fizjologicznych prawidłowa cząsteczka IGF-2 występuje w postaci kompleksu potrójnego z białkiem IGFBP3 (insulin growth factor binding protein-3) i podjednostką kwasolabilną (acid-labile subunit: ALS), cząsteczka o zwiększonej masie molekularnej tworzy albo kompleks podwójny z IGFBP3, albo też występuje w postaci wolnej, wykazującej aktywność biologiczną [69]. Zawartość tej ostatniej frakcji jest zwiększona w następstwie obniżenia sekrecji hormonu wzrostu, co pociąga za sobą zmniejszone wytwarzanie IGFBP3 [67]. Konsekwencją nadmiaru big IGF-2 jest zwiększanie obwodowego wychwytu glukozy i hamowanie glukoneogenezy, glikogenolizy oraz lipolizy, sprzyjające rozwojowi hipoglikemii [40,68]. Do rzadszych przyczyn odpowiedzialnych za hipoglikemię nowotworową należą: obecność przeciwciał przeciwko receptorowi insulinowemu, masywna destrukcja wątroby lub nadnerczy w następstwie mnogich przerzutów, zaburzająca jej funkcje metaboliczne, wytwarzanie cytokin wykazujących działanie hipoglikemiczne, ektopowe wydzielanie insuliny lub IGF-1 [64,65]. Ponadto do rozwoju hipoglikemii może prowadzić wyniszczenie, zwiększony wychwyt i metabolizm glukozy przez komórki nowotworowe oraz - w przebiegu guzów kory nadnerczy - wytwarzanie prekursorów steroidowych o działaniu hipoglikemicznym [64,67]. NICTH dotyka najczęściej osób w wieku podeszłym z obecnością zaawansowanych zmian nowotworowych [52,69]. Niekiedy jednak hipoglikemia stanowić może jedną z najwcześniejszych, a niekiedy najwcześniejszą manifestację choroby wyjściowej [11]. Zwracają uwagę wykładniki przewlekłego lub okresowego obniżenia stężenia glukozy poniżej dolnej granicy normy, zwłaszcza na czczo [67]. W większości przypadków hipoglikemia ma jednak charakter trwały, zaś spadki glikemii mogą osiągać poziom, przy którym ujawniają się objawy neuroglikopenii, zwłaszcza splątanie, wymagających podawania glukozy [52, 69]. Najczęściej początek objawów jest stopniowy, ze zwiększoną potliwością, zmniejszoną aktywnością motoryczną oraz sennością poprzedzającymi rozwój śpiączki [68]. Niekiedy objawy ustępują spontanicznie [67]. Dochodzić ponadto może do ujawnienia się pewnych zmian dermatologicznych typowych dla akromegalii: włókniaków starczych, przetłuszczenia skóry oraz przerostu tkanek miękkich nosa), jako wyniku pobudzenia receptora przez wysokie stężenia IGF-2 [68]. Co ciekawe, NICTH nie zawsze nawraca w przypadku wznowy guza, nawet jeśli z biegiem czasu osiąga ona wielkość zmiany pierwotnej [64]. Istnieją dane, iż hipoglikemia w następstwie nadprodukcji big IGF-2 jest cięższa, niż jeśli u jej podłoża leżą inne mechanizmy. Najlepiej obrazuje to przykład nowotworów wątroby w przebiegu których hipoglikemia występuje pod jedną z dwóch postaci. W typie A, który rozwija się u osób wyniszczonych w końcowym stadium nowotworu, zwraca zmniejszenie glikemii oraz niewielkie zwykle zapotrzebowanie na egzogenną glukozę [70]. Natomiast w typie B, w którym stan odżywienia i ogólny stan pacjenta jest dobry i który stanowi najprawdopodobniej konsekwencję zwiększonego stężenia big IGF-2, hipoglikemia ma znacznie cięższy przebieg, jest trudniejsza do wyrównania i wymaga okresowego podawania dużo większych ilości glukozy [70]. Za rozpoznaniem NICTH przemawia wykazanie niskiego stężenia insuliny (1,43,6 mIU/l), współistniejącego z obniżonym stężeniem peptydu C (poniżej 0,3 ng/ ml), kwasu β-hydroksymasłowego oraz wolnych kwasów tłuszczowych [11,67]. Zwraca ponadto uwagę niskie stężenie IGF-1 i hormonu wzrostu, jak również podwyższone lub prawidłowe stężenie IGF-2 oraz zwiększenie wartości stosunku IGF-2 do IGF-1 [66]. Jednak nawet w przypadku prawidłowego stężenia całkowitego IGF-2 stężenie big IGF-2 jest zwiększone [67]. Przyjmuje się, że wartość stosunku IGF-2 do IGF-1 przekraczająca 10 jest uważana prawie za patognomiczną dla NICTH [67]. Do innych odchyleń w badaniach laboratoryjnych należy ponadto spadek stężenia IGFBP3 oraz wzrost stężenia IGFBP2 [66]. W przypadkach o przebiegu napadowym powyższe odchylenia biochemiczne mogą być obecne jedynie w czasie napadów [67]. W przeciwieństwie do powyższych odchyleń u chorych na gruczolaka wydzielającego insulinę stwierdza się podwyższone wartości stężeń insuliny, peptydu C oraz mieszczącą się w granicach normy wartość stosunku IGF-2 do IGF-1 [11], co powoduje, że różnicowanie NICTH i guza insulinowego nie nastręcza zwykle problemów diagnostycznych. Z uwagi na duże zwykle wymiary ogniska nowotworowego rozpoznanie lokalizacyjne nie jest trudne i opiera się na wyniku tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego [68]. Z uwagi na niewielką szybkość wzrostu guza pozytronowa tomografia emisyjna z zastosowaniem fluorodeoksyglukozy może dostarczać wyników fałszywie dodatnich [68]. Pacjenci z NICTH powinni unikać przedłużonych okresów głodzenia [71]. Zaleca się zwiększenie częstości posiłków spożywanych przez chorych, w tym również spożywanie posiłków w nocy [71]. Niektórzy autorzy proponują dodawanie do wieczornych posiłków mąki kukurydzianej, która wykazuje zdolność zwalniania wchłaniania pokarmu z jelit [66]. W celu doraźnego leczenia hipoglikemii zastosowanie znajdują dożylne infuzje glukozy lub dożylne albo podskórne podawanie glukagonu [67]. Glukagon jest jednak skuteczny pod warunkiem obecności odpowiednich zasobów glikogenu [69]. R. Krysiak i B. Okopień Farmakoterapia jest zwykle uważana za postępowanie wstępne umożliwiające stabilizację stanu klinicznego chorego oraz odroczenie zabiegu operacyjnego do momentu lokalizacji zmiany i ustalenie protokołu leczenia [66]. Jest ona stosowana również w przypadkach istnienia przeciwskazań do zabiegu, braku zgody pacjenta oraz w guzach złośliwych, w których odstępuje się od leczenia radykalnego, zabieg ma charakter częściowy lub wskazane jest uzupełnienie leczenia operacyjnego leczeniem farmakologicznym [66]. Zalecane jest wówczas podawanie glukokortykoidów zwłaszcza hydrokortyzonu i prednizolonu z uwagi na obniżanie przez te leki stężenia big IGF-2, jak również zwiększanie wytwarzania IGFBP3 i ALS [67]. Mniejsze niż w wyspiaku wydzielającym insulinę rolę odgrywa diazoksyd, który wskutek otwarcia ATP-zależnych kanałów potasowych oraz pobudzania receptorów α-adrenergicznych hamuje wydzielanie insuliny, natomiast w następstwie zmniejszania aktywności fosfodiesterazy nasila glikogenolizę [66]. Wykazano, że efekt tego leku można wzmocnić przez równoczesne podanie diuretyku tiazydowego [53]. Stosowanie diazoksydu jest jednak związane z ryzykiem występowania objawów niepożądanych, zwłaszcza spadku ciśnienia tętniczego, pojawienia się obrzęków, przyrostu masy ciała, nudności i bardzo rzadko granulocytopenii [53,72]. Z uwagi na ryzyko hipotonii, przynajmniej tydzień przed planowanym zabiegiem operacyjnym należy odstawić ten preparat. Pewne efekty przynosić może również podawanie egzogennego hormonu wzrostu, powodującego wzrost stężenia IGFBP3 i ALS, a więc tym samym obniżającego wolną pulę IGF-2, jak również stymulującego glikogenolizę i glukoneogenezę [70]. Wpływ analogów somatostatyny może być różny i dlatego przed włączeniem do terapii uzasadnione jest wykonanie próby z oktreotydem [11]. Ektopowe wytwarzanie gonadotropiny kosmówkowej U niektórych osób ektopowe wydzielanie hormonów stanowi konsekwencję obecności guzów zarodkowych (germ cel tumors), stanowiących grupę nowotworów rozwijających się z komórek germinalnych [73]. Choć typową lokalizacją nowotworów zarodkowych są gonady, w około 1-4% guzy zarodkowe umiejscawiają się w poza jądrami i jajnikami: najczęściej w śródpiersiu przednim, przestrzeni zaotrzewnowej, jak również w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza okolicy szyszynki i okolicy nadsiodłowej [74]. Objawy nadmiernej produkcji gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin: HCG) są bardzo rzadko stwierdzane w przypadku czystych rozrodczaków, a jeśli ma to miejsce dotyczy to głównie podtypu współistniejącego z komórkami olbrzymimi syncytiotrofoblastu [75]. Częściej natomiast występują w guzach nienasieniakowych, zwłaszcza raku kosmówki, rakach zarodkowych oraz potworniakach, głównie niedojrzałych. Ponadto niektóre nowotwory niezarodkowe, takie jak rak drobnokomórkowy oskrzeli, gruczołu krokowego, sutka, pęcherza moczowego, przełyku okrężnicy i trzustki oraz wątrobiak Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 zarodkowy, wykazywać mogą zdolność do sekrecji różnych, niekiedy dużych, ilości tego białka [74,75]. Najbardziej typową manifestacją endokrynologiczną nadmiernej sekrecji ektopowej HCG jest wystąpienie przedwczesnego dojrzewania płciowego, rozwijającego się w następstwie pobudzenia receptora dla LH przez HCG w przypadku guzów zarodkowych [73]. Występuje ono zdecydowanie częściej u chłopców, co najprawdopodobniej wynika z niedostatecznej ekspresji receptora dla LH przed pokwitaniem u dziewcząt [76]. Rak kosmówki oraz rzadziej inne guzy zarodkowe wytwarzające HCG, zwłaszcza umiejscowione w jajnikach, indukowały objawy nadczynności tarczycy, przypisywane pobudzenie receptora dla TSH przez HCG [77]. W kazuistycznych przypadkach kobiet guzy wytwarzające HCG powodowały ponadto krwawienia z dróg rodnych, a u mężczyzn powiększenie jąder i ginekomastię lub w przypadku zmian zlokalizowanych w okolicy podwzgórza cechy hipogonadyzmu hipogonadotropowego [76]. Ten ostatni objaw, stwierdzany w przypadku guzów zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego, wydaje się jednak wynikać z uszkodzenia neuronów wydzielających gonadoliberynę lub komórek przedniego płata przysadki oraz mieć charakter wtórny w stosunku do hiperprolaktynemii, będąc uwarunkowany czynnikiem mechanicznym (ucisk, naciekanie), a nie mieć podłoża hormonalnego. Przemawia za tym obecność hipogonadyzmu nawet w przypadku guzów zarodkowych pozbawionych aktywności hormonalnej [76]. W diagnostyce tych guzów poza oceną stężenia β-HCG w osoczu, a w przypadku zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym - w płynie mózgowo-rdzeniowym, wskazane jest również dokonanie oceny α-fetoproteiny, antygenu karcinoembrionalnego, łożyskowej fosfatazy alkalicznej oraz - co ma mniejsze wykorzystanie - neuronospecyficznej enolazy, glikoproteiny β1 specyficznej dla ciąży, białka S-100, białka GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein) oraz ludzkiego laktogenu łożyskowego, które poza pomocą w postawieniu rozpoznania guza zarodkowego umożliwiają wstępne ustalenie typu guza [74,75]. W leczeniu tych guzów duże znaczenia przypada radioterapii i chemioterapii [29]. Ektopowe przyczyny akromegalii W niecałym 1% przypadków u podłoża akromegalii leży eutopowa lub ektopowa sekrecja somatoliberyny [78]. Przykładem tej pierwszej jest wytwarzanie powyższego hormonu przez zmiany nowotworowe podwzgórza (gangliocytoma, hamartoma, choristoma, glioma) [78]. Natomiast 2/3 wszystkich przypadków ektopowego wydzielania somatoliberyny jest wtórne do obecności rakowiaka, najczęściej oskrzela oraz - rzadziej - przewodu pokarmowego i trzustki [79]. Do jeszcze rzadszych przyczyn należą: rak drobnokomórkowy płuc, wyspiaki trzustki, guz chromochłonny, gruczolak nadnerczy, guzy grasicy oraz guzy związane z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 [79]. W bardzo rzadkich przypadkach u podłoża akromegalii leżeć może ponadto guz somatotropinowy rozwijający się w obrębie przysadki zlokalizowanej ektopowo w obrębie zatoki klinowej, kości skroniowej oraz jamy nosowo-gardłowej, bądź w kazuistycznych przypadkach wydzielanie hormonu wzrostu przez wyspiaka trzustki lub chłoniaka [78,80]. Obraz kliniczny stanów ektopowego wydzielania somatoliberyny jest bardzo zbliżony, a niekiedy wręcz identyczny jak w przypadku gruczolaka przysadki wytwarzającego hormon wzrostu [81]. W różnicowaniu pewną wartość przypisuje się oznaczeniom hormonalnym. Za obecnością zwiększonej produkcji somatoliberyny, poza wykazaniem wyraźnie podwyższonych stężeń tego hormonu w osoczu, przemawia wzrost o powyżej 50% hormonu wzrostu po podaniu tyreoliberyny oraz płaska krzywa stężenia hormonu wzrostu w teście z somatoliberyną [79]. Ponieważ somatoliberyna jest również stymulatorem wydzielania prolaktyny w przysadce, obecność wykładników hiperprolaktynemii (zaburzenia miesiączkowania i mlekotok u kobiet, impotencja i ginekomastia u mężczyzn) powinny zawsze budzić podejrzenie pozaprzysadkowej lokalizacji guza, choć w takich przypadkach wymagane jest różnicowanie z mieszanym guzem przysadki wydzielającym zarówno hormon wzrostu jak i prolaktynę [81]. W badaniach obrazowych przysadki w przypadkach ektopowego wydzielania somatoliberyny stwierdza się cechy równomiernego powiększenia przysadki, jako wyniku przerostu komórek somatotropowych przysadki oraz brak w niej zmian ogniskowych, natomiast przy ektopowym wydzielaniu hormonu wzrostu obraz radiologiczny przysadki jest prawidłowy [78]. Jeśli uważane za postępowanie z wyboru leczenie operacyjne jest przeciwskazane lub nieskuteczne w przypadku ektopowego wydzielania hormonu wzrostu lub somatoliberyny zaleca się stosowanie analogów somatostatyny, które niejednokrotnie normalizują stężenie hormonu wzrostu i IGF-1, i/ lub pegwisomantu, blokującego receptor dla hormonu wzrostu [80,81]. Ektopowe wydzielanie kalcytoniny Poza rakiem rdzeniastym tarczycy zwiększona sekrecja kalcytoniny może mieć miejsce w przypadku ektopowej produkcji tego hormonu przez raka drobnokomórkowego płuc, rakowiaka lub guza neuroendokrynnego trzustki [82]. W większości przypadków wzrost wydzielania tego hormonu jest niewielki i dlatego ocena stężenia powyższego hormonu ma bardziej znaczenie diagnostyczne niż przyczynia się do wystąpienia manifestacji klinicznej [83]. W rzadkich jednak przypadkach guzy wydzielające kalcytoninę powodować mogą: wodnistą biegunkę, nieswoiste bóle w jamie brzusznej oraz zaczerwienienie skóry twarzy, których nasilenie jest mniejsze niż w raku rdzeniastym tarczycy [82]. Zdaniem niektórych autorów nadmiar kalcytoniny należy brać pod uwagę jako potencjalne źródło biegunki przewlekłej u każdego chorego, u którego stwierdzono obecność guza neuroendokrynnego [82]. Choć podobnie jak w raku rdzeniastym tarczycy w stanach ektopowego wydzielania kalcytoniny zwraca uwagę podwyższone stężenie kalcytoniny, 37 w przeciwieństwie do raka rdzeniastego stężenie kalcytoniny nie wzrasta w testach prowokacyjnych, zwłaszcza teście z pentagastryną i znacznie rzadziej wykonywanych testach z solami wapnia i omeprazolem [82,83]. Leczenie jest analogiczne jak w innych zespołach paraneoplastycznych związanych z tymi nowotworami. Inne zespoły ektopowego wydzielania hormonów W około 10-20% przypadków, zwłaszcza u dzieci, źródłem wazoaktywnego peptydu jelitowego i wynikającej z niego manifestacji klinicznej obejmującej: wodnistą biegunkę, hipokaliemię oraz bezkwaśność lub niedokwaśność soku żołądkowego, są guzy pozatrzustkowe, takie jak: ganglioneuroma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma oraz guz chromochłonny [84]. Rozpoznanie opiera się na wykazaniu podwyższonego stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego przy nieobecności ogniska pierwotnego w trzustce lub dwunastnicy, które w przeciwieństwie do innych wyspiaków trzustki osiąga zwykle dużą wielkość (powyżej 3 cm) [84]. Opisano również kazuistyczne przypadki nadmiernej sekrecji glukagonu przez nowotwory płuc i nerek, których obecność wikłała się rozwojem rumienia nekrotycznego wędrującego [84]. Ponieważ w warunkach fizjologicznych wydzielanie gastryny w trzustce występuje wyłącznie w okresie życia płodowego, występowanie guzów wydzielających gastrynę w tym narządzie traktować można jako ektopowe umiejscowienie gastrinoma, zaś obecność tego guza w trzustce wiąże się zwykle z gorszym rokowaniem niż w przypadku lokalizacji w dwunastnicy [85]. Ponadto gruczolak wydzielający gastrynę lokalizować się może w innych strukturach takich jak: odźwiernik żołądka, jelito czcze, drogi żółciowe, wątroba, krezka, a w kazuistycznych przypadkach nawet nerki i jajnik [85]. Pomimo dużej częstości występowania guza prolaktynowego przysadki, bardzo rzadko opisywano przypadki hiperprolaktynemii spowodowane ektopowym wydzielaniem prolaktyny, stwierdzane u osób z obecnością gonadoblastoma oraz w potworniakach jajnika [86]. Podobnie istnieją pojedyncze przypadki objawów klinicznych nadmiernej sekrecji FSH i LH w przypadku guzów neuroendokrynnych trzustki, raka kory nadnerczy oraz guza z komórek Sertoliego [1]. Za obecnością ektopowego wydzielania prolaktyny lub gonadotropin przemawiał prawidłowy obraz przysadki w badaniu metodą rezonansu magnetycznego, jak również brak innych uchwytnych przyczyn hiperprolaktynemii albo podwyższonego stężenia FSH i/lub LH. Opisano kazuistyczne przypadki ektopowego wydzielania reniny przez guzy neuroendokrynne trzustki, nowotworów płuc, jajnika, oczodołu i guza Wilmsa [87] oraz hiperaldosteronizmu pierwotnego rozwijające się w następstwie raka nerki lub jajnika [88]. W obrazie klinicznym dominowały cechy nadciśnienia tętniczego o ciężkim przebiegu, z którymi często współistniały objawy wynikające z obecności zasadowicy hipokaliemicznej. Z uwagi na 38 kazuistyczny charakter opisów rozpoznawanie stawiano zwykle przypadkowo, tym bardziej, iż hiperaldosteronizm pierwotny uwarunkowany przerostem lub gruczolakiem jest jedną z najważniejszych wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego. Ponadto ograniczeniem w diagnostyce pozostają stosunkowo niewielkie wymiary guzów reninowych nerek oraz gruczolaków nadnerczy wytwarzających aldosteron co oznacza, że niestwierdzenie tych guzów w badaniach obrazowych nie wyklucza ich obecności. Teoretycznie wykrywanie ektopowego wydzielania reniny i aldosteronu opierać się powinno na wykazaniu braku gradientu stężeń/aktywności obu hormonów pomiędzy naczyniami żylnymi i tętniczymi guza, braku obecności zmiany w miejscu typowego jej występowania oraz ustępowania objawów klinicznych pod wpływem zastosowanego leczenia choroby wyjściowej. Opisano ponadto pojedyncze przypadki raka drobnokomórkowego płuc i guza chromochłonnego wydzielających laktogen łożyskowy, w których przebiegu rozwijała się ginekomastia [1]. Podsumowanie W przebiegu wielu różnych nowotworów, najczęściej wywodzących się z komórek neuroendokrynnych, może dochodzić do wytwarzania, niekiedy w dużych ilościach, lub też nieprawidłowego metabolizmu niektórych hormonów. Dotyczy to głównie hormonów polipeptydowych, a znacznie rzadziej hormonów o innej strukturze chemicznej. W ich następstwie mogą ujawniać się cechy nadmiaru i/lub zwiększonej aktywności biologicznej hormonów, doprowadzające do wystąpienia endokrynologicznych zespołów paraneoplastycznych. Do najbardziej typowych manifestacji endokrynologicznych, budzących podejrzenie współistnienia choroby nowotworowej należą: hiperkalcemia, zespół Cushinga, zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny, osteomalacja oraz hipoglikemia, zaś ich wystąpienie - zwłaszcza w przypadku braku innej udokumentowanej przyczyny - powinno zawsze budzić podejrzenie związku z chorobą nowotworową i uzasadniać podjęcie odpowiedniej diagnostyki. Należy podkreślić, że zespoły paraneoplastyczne mogą stanowić pierwszą manifestację kliniczną choroby nowotworowej i dlatego ich rozpoznanie umożliwia niejednokrotnie wcześniejsze wykrycie i - co ma kluczowe znaczenie rokownicze - wcześniejsze rozpoczęcie leczenia choroby wyjściowej. Z drugiej strony zignorowanie obecności choroby endokrynologicznej lub jej związku z procesem nowotworowym rozwijającym się w odległych tkankach może opóźnić lub wręcz uniemożliwić wdrożenie terapii i tym samym mieć katastrofalne skutki dla chorego. Ustępowanie objawów zespołu paraneoplastycznego pod wpływem zastosowanego postępowania chirurgicznego, radioterapii i/lub chemioterapii oraz nawrót tych objawów w przypadku wystąpienia wznowy mogą być traktowane jako kryterium biologiczne radykalności leczenia, jak również być pomocne w dalszym monitorowaniu pacjenta. Należy podkreślić, iż nie zawsze obecność endokrynologicznych zespołów paraneoplastycznych koreluje z większym zaawansowaniem klinicznym nowotworu, dlatego - pomimo zwykle udokumentowanego związku choroby endokrynologicznej ze zwiększoną chorobowością, a niekiedy i śmiertelnością - jej obecność w przebiegu nowotworu złośliwego najczęściej nie pogarsza rokowania chorego. Podstawową formą postępowania w endokrynologicznych zespołach paraneoplastycznych jest leczenie choroby wyjściowej. Stosowanie leków blokujących syntezę lub działanie receptorowe określonych hormonów, a także zmniejszających nasilenie wynikłych z nadmiaru hormonów objawów spełnia rolę drugorzędną i dlatego jest stosowane głównie w okresie wstępnym, zwłaszcza przy przygotowywaniu pacjenta do leczenia operacyjnego, w przypadku chęci uzyskania szybszego efektu klinicznego, jak również w przypadku gdy leczenie choroby wyjściowej jest nieskuteczne lub z uwagi na stopień zaawansowania lub stan ogólny pacjenta przeciwskazane. Piśmiennictwo 1. Kaltsas G, Androulakis II, de Herder WW, Grossman AB: Paraneoplastic syndromes secondary to neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 173-193. 2. De Lellis RA, Xia L: Paraneoplastic endocrine syndromes: a review. Endocr Pathol. 2003; 14: 303-317. 3. Odell WD: Endocrine/metabolic syndromes of cancer. Semin Oncol. 1997; 24: 299-317. 4. Toni R: The neuroendocrine system: organization and homeostatic role. J Endocrinol Invest. 2004; 27: 35-47. 5. Imura H: Ectopic hormone syndromes. Clin Endocrinol Metab. 1980; 9: 235-260. 6. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Cancer-induced hypercalcemia. Anticancer Res. 2009; 29: 1551-1555. 7. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Medical treatment of malignancy-associated hypercalcemia. Curr Med Chem. 2008; 15: 415-421. 8. Major P: The use of zoledronic acid, a novel, highly potent bisphosphonate, for the treatment of hypercalcemia of malignancy. Oncologist 2002; 7: 481-491. 9. Strewler GJ, Nissenson RA: Hypercalcemia in malignancy. West J Med. 1990; 153: 635-640. 10. Rosner MH, Dalkin AC: Onco-nephrology: the pathophysiology and treatment of malignancy-associated hypercalcemia. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1722-1729. 11. Pelosof LC, Gerber DE: Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 838-854. 12. Carroll MF, Schade DS: A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician 2003; 67: 195-166. 13. Clines GA, Guise TA: Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 549-583. 14. Ziegler R: Hypercalcemic crisis. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 3-9. 15. Mirrakhimov AE: Hypercalcemia of malignancy: an update on pathogenesis and management. N Am J Med Sci. 2015; 7: 483-493. 16. Clines GA: Mechanisms and treatment of hypercalcemia of malignancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011; 18: 339-346. 17. Goodman WG: The evolution of assays for parathyroid hormone. Semin Dial. 2005; 18: 296-331. 18. Higdon ML, Higdon JA: Treatment of oncologic emergencies. Am Fam Physician 2006; 74: 18731880. 19. Santarpia L, Koch CA, Sarlis NJ: Hypercalcemia in cancer patients: pathobiology and management. Horm Metab Res. 2010; 42: 153-164. 20. Legrand SB: Modern management of malignant hypercalcemia. Am J Hosp Palliat Care 2011; 28: 515-517. 21. Boscaro M, Arnaldi G: Approach to the patient with possible Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol R. Krysiak i B. Okopień Metab. 2009; 94: 3121-3132. 22. Isidori AM, Kaltsas GA, Grossman AB: Ectopic ACTH syndrome. Front Horm Res. 2006; 35: 143156. 23. Bertagna X, Guignat L, Groussin L, Bertherat J: Cushing’s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 607-623. 24. Isidori AM, Lenzi A: Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51: 1217-1225. 25. Sahdev A, Reznek RH, Evanson J, Grossman AB: Imaging in Cushing’s syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51: 1319-1328. 26. Alexandraki KI, Grossman AB: The ectopic ACTH syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11: 117. 27. Terzolo M, Reimondo G, Alì A, Bovio S, Daffara F. et al: Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Ann Oncol. 2001; 12: 83-87. 28. Witek P, Witek J, Zieliński G, Podgajny Z, Kamiński G: Ectopic Cushing’s syndrome in light of modern diagnostic techniques and treatment options. Neuro Endocrinol Lett. 2015; 36: 201-208. 29. van Uum SH, Lenders JW, Hermus AR: Cortisol, 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases, and hypertension. Semin Vasc Med. 2004; 4: 121-128. 30. Kola B, Grossman AB: Dynamic testing in Cushing’s syndrome. Pituitary 2008; 11: 155-162. 31. Shahani S, Nudelman RJ, Nalini R, Kim HS, Samson SL: Ectopic corticotropin-releasing hormone (CRH) syndrome from etastatic small cell carcinoma: a case report and review of the literature. Diagn Pathol. 2010; 5: 56. 32. Farrow EG, White KE: Tumor-induced osteomalacia. Expert Rev Endocrinol Metab. 2009; 4: 435-442. 33. Hewison M: Tumor-induced osteomalacia. Curr Opin Rheumatol. 1994; 6: 340-344. 34. Fenske W, Allolio B: The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: diagnostic and therapeutic advances. Horm Metab Res. 2010; 42: 691-702. 35. Drezner MK: Tumor-induced osteomalacia. Rev Endocr Metab Disord. 2001; 2: 175-186. 36. Halperin ML, Bohn D: Clinical approach to disorders of salt and water balance. Emphasis on integrative physiology. Crit Care Clin. 2002; 18: 249-272. 37. Schteingart DE: Drugs in the medical treatment of Cushing’s syndrome. Expert Opin Emerg Drugs 2009; 14: 661-671. 38. Krysiak R, Kędzia A, Krupej J, Okopień B: Rzadkie postacie zespołu Cushinga. Pol Merkuriusz Lek. 2012; 33: 151-158. 39. Vassiliadi D, Tsagarakis S: Unusual causes of Cushing’s syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51: 1245-1252. 40. Louiset E, Gobet F, Libé R, Horvath A, Renouf S. et al: ACTH-independent Cushing’s syndrome with bilateral micronodular adrenal hyperplasia and ectopic adrenocortical adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 18-24. 41. Lin M, Liu SJ, Lim IT: Disorders of water imbalance. Emerg Med Clin North Am. 2005; 23: 749-770. 42. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH: Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med. 2007; 120: 1-21. 43. Vanhees SL, Paridaens R, Vansteenkiste JF: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone associated with chemotherapy-induced tumour lysis in small-cell lung cancer: case report and literature review. Ann Oncol. 2000; 11: 1061-1065. 44. Vaidya C, Ho W, Freda BJ: Management of hyponatremia: providing treatment and avoiding harm. Cleve Clin J Med. 2010; 77: 715-726. Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 1 45. Castillo JJ, Vincent M, Justice E: Diagnosis and management of hyponatremia in cancer patients. Oncologist 2012; 17: 756-765. 46. Peri A, Pirozzi N, Parenti G, Festuccia F, Menè P: Hyponatremia and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J Endocrinol Invest. 2010; 33: 671-682. 47. Vantyghem MC, Balavoine AS, Wémeau JL, Douillard C: Hyponatremia and antidiuresis syndrome. Ann Endocrinol. 2011; 72: 500-512. 48. Zerbe R, Stropes L, Robertson G: Vasopressin function in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Annu Rev Med. 1980; 31: 315-327. 49. Riggs JE: Neurologic manifestations of electrolyte disturbances. Neurol Clin. 2002; 20: 227-239. 50. Krysiak R, Okopień B: Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny. Przegl Lek. 2014; 71: 277-285. 51. Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2007; 356: 2064-2072. 52. Macaulay VM: Insulin-like growth factors and cancer. Br J Cancer 1992; 65: 311-320. 53. Robertson GL: Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7: 151-161. 54. Hu FK, Yuan F, Jiang CY, Lv DW, Mao BB. et al: Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chin J Cancer 2011; 30: 794-804. 55. Khaliq W, Cheripalli P, Tangella K: Tumor-induced osteomalacia (TIO): atypical presentation. South Med J. 2011; 104: 348-350. 56. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT: Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011; 18: 53-77. 57. Fathalla H, Cusimano M, Di Ieva A, Karamchandani J, Fung R, Kovacs K: Osteomalacia-inducing tumors of the brain: a case report, review and a hypothesis. World Neurosurg, 2015; 84: 189.e1-5. 58. Yu X, White KE: Fibroblast growth factor 23 and its receptors. Ther Apher Dial. 2005; 9: 308-312. 59. Tantisattamo E, Ng RC: Dual paraneoplastic syndromes: small cell lung carcinoma-related oncogenic osteomalacia, and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: report of a case and review of the literature. Hawaii Med J. 2011; 70: 139-143. 60. Chiam P, Tan HC, Bee YM, Chandran M: Oncogenic osteomalacia - hypophosphataemic spectrum from „benignancy” to „malignancy”. Bone 2013; 53: 182-187. 61. Markou A, Tsiama V, Tournis S, Papanastasiou L, Tsiavos V. et al: Coexistence of tumor-induced osteomalacia and primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2011; 17: 144-148. 62. Jiang Y, Xia WB, Xing XP, Silva BC, Li M. et al: Tumor-induced osteomalacia: an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China: report of 39 cases and review of the literature. J Bone Miner Res. 2012; 27: 1967-1975. 63. Bielesz B: Emerging role of a phosphatonin in mineral homeostasis and its derangements. Eur J Clin Invest. 2006; 36: 34-42. 64. Marks V, Teale JD: Tumours producing hypoglycaemia. Endocr Relat Cancer 1998; 5: 111-117. 65. Kalebi AY, Hale MJ, Wong ML, Hoffman T, Murray J: Surgically cured hypoglycemia secondary to pleural solitary fibrous tumour: case report and update review on the Doege-Potter syndrome. J Cardiothorac Surg. 2009; 4: 45. 66. Daughaday WH: Hypoglycemia in patients with non-islet cell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989; 18: 91-101. 67. Davda R, Seddon BM: Mechanisms and management of non-islet cell tumour hypoglycaemia in gastrointestinal stromal tumour: case report and a review of published studies. Clin Oncol. (R Coll Radiol.) 2007; 19: 265-268. 68. de Groot JW, Rikhof B, van Doorn J, Bilo HJ, Alleman MA. et al: Non-islet cell tumour-induced hypoglycaemia: a review of the literature including two new cases. Endocr Relat Cancer 2007; 14: 979-93. 69. Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo M: Management of non-islet-cell tumor hypoglycemia: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 713-722. 70. Shapiro ET, Bell GI, Polonsky KS, Rubenstein AH, Kew MC. et al: Tumor hypoglycemia: relationship to high molecular weight insulin-like growth factor-II. J Clin Invest. 1990; 85: 1672-1679. 71. Spinazzé S, Schrijvers D: Metabolic emergencies. Crit Rev Oncol Hematol. 2006; 58: 79-89. 72. Kuenen BC, van Doorn J, Slee PH: Non-islet-cell tumour induced hypoglycaemia: a case report and review of literature. Neth J Med. 1996; 48: 175-179. 73. Buchfelder M, Fahlbusch R, Walther M, Mann K: Endocrine disturbances in suprasellar germinomas. Acta Endocrinol. 1989; 120: 337-342. 74. Hawkins EP: Germ cell tumors. Am J Clin Pathol. 1998; 109: 82-88. 75. Ma YT, Cullen MH, Hussain SA: Biology of germ cell tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2011; 25: 457-471. 76. Jorsal T, Rørth M: Intracranial germ cell tumours. A review with special reference to endocrine manifestations. Acta Oncol. 2012; 51: 3-9. 77. McCracken EJ, Johnston PC, Lindsay JR, Mulholland C, McAleer JJ. et al: Testicular choriocarcinoma: an unusual case of paraneoplastic thyrotoxicosis. QJM 2012; 105: 675-677. 78. Grottoli S, Gasco V, Ragazzoni F, Ghigo E: Hormonal diagnosis of GH hypersecretory states. J Endocrinol Invest. 2003; 26: 27-35. 79. de Jager CM, de Heide LJ, van den Berg G, Wolthuis A, van Schelven WD: Acromegaly caused by a growth hormone-releasing hormone secreting carcinoid tumour of the lung: the effect of octreotide treatment. Neth J Med. 2007; 65: 263-266. 80. Biermasz NR, Smit JW, Pereira AM, Frölich M: Acromegaly caused by growth hormone-releasing hormone-producing tumors: long-term observational studies in three patients. Pituitary 2007; 10: 237-249. 81. Gola M, Doga M, Bonadonna S, Mazziotti G, Vescovi PP. et al: Neuroendocrine tumors secreting growth hormone-releasing hormone: Pathophysiological and clinical aspects. Vitam Horm. 2005; 70: 221-229. 82. Jensen RT: Overview of chronic diarrhea caused by functional neuroendocrine neoplasms. Semin Gastrointest Dis. 1999; 10: 156-172. 83. Clark AJ: Ectopic hormone production. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1988; 2: 967-986. 84. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Rzadkie guzy endokrynne trzustki. Przegl Lek. 2008; 65: 209-216. 85. Proye CA: Endocrine tumours of the pancreas: an update. Aust N Z J Surg. 1998; 68: 90-100. 86. Krysiak R, Okopień B, Marek B, Szkróbka W: Gruczolak przysadki wydzielający prolaktynę. Przegl Lek. 2009; 66: 198-205. 87. Chao CT, Chang FC, Wu VC, Chen JC: Taiwan Primary Aldosteronism Investigation Study Group: reninoma. Kidney Int. 2011; 79: 260. 88. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Hiperaldosteronizm pierwotny. Przegl Lek. 2007; 64: 31-36. 39
