Skuteczność i bezpieczeństwo Velcade w szpiczaku mnogim 2006

Adam Walter-Croneck1, Anna Dmoszyńska1, Aleksander Skotnicki2, Maria Soroka-Wojtaszko1,
Katarzyna Słoma-Madej1, Wiesław Jędrzejczak3, Jerzy Hołowiecki4, Andrzej Hellmann5,
Krzysztof Warzocha6, Jan Walewski7, Kazimierz Kuliczkowski8, Tadeusz Robak9,
Kazimierz Sułek10, Mieczysław Komarnicki11
Skuteczność i bezpieczeństwo bortezomibu
w leczeniu opornego/ nawrotowego
szpiczaka plazmocytowego – doświadczenia
Polskiej Grupy Szpiczakowej
(1) Klinika Hematoonkologii AM Lublin, (2) Klinika Hematologii CM UJ Kraków, (3) Klinika Hematologii CSK
AM Warszawa, (4) Klinika Hematologii Śl.AM Katowice, (5) Klinika Hematologii AM Gdańsk, (6) Klinika
Hematologiczna IHT Warszawa, (7) COI Warszawa, (8) Klinika Hematologii AM Wrocław,
(9) Klinika Hematologii UM Łódź; (10) Klinika Hematologii WIM Warszawa;
(11) Klinika Hematologii AM Poznań
SŁOWA KLUCZOWE:
bortezomib, oporny/ nawrotowy szpiczak plazmocytowy, leczenie, analiza przeżycia,
bezpieczeństwo
STRESZCZENIE:
Celem wieloośrodkowego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia
bortezomibem u 64 chorych z opornym/ nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym (MM).
Bortezomib podawano w dawce 1,3 mg/m 2 w dniach 1, 4, 8 i 11-tym 21-dniowego cyklu,
łącznie 6 cykli leczenia. Pacjenci nie uzyskujący redukcji białka M >50% otrzymywali Dex
40 mg/dobę w dniach 1–4, 9–12 i 17–20 cyklu. Kryteria odpowiedzi przyjeto wg EBMT
(European Group for Blood and Marrow Transplantation). CR, nCR lub PR uzyskano u
47,5% leczonych. Stężenie białka całkowitego, białka M i β-2-mikroglobuliny obniżyło się
już po 2 cyklach leczenia (p<0,05), a stężenie Hb wzrosło po 4 cyklach (p<0,05). 12
miesięcy przeżyło 90% pacjentów z CR, nCR lub PR, a mediana EFS w tej grupie
wynosiła 9 miesięcy, podczas gdy w grupie opornej na leczenie 12 miesięcy przeżyło tylko
43% badanych (p=0,00002). Częstość działań niepożądanych nie przekraczała 41%,
najczęściej były to małopłytkowość, leukopenia, infekcje, neuropatia obwodowa oraz
zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. Większość miała charakter łagodny i nie
wymagała
przerwania
leczenia.
Istotny
problem
stanowi
obwodowa
neuropatia
obserwowana u 37,5% chorych, która u 9,3% chorych była powodem przerwania leczenia.
Podobnie często obserwowano zakażenia (35,9%), które w 6,25% przypadków były
przyczyną przerwania leczenia. Uzyskane wyniki wskazują na dużą skuteczność
bortezomibu w leczeniu chorych z opornym/ nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym
przy dobrej tolerancji leku i akceptowalnej częstości zdarzeń niepożądanych.
ABSTRACT:
The aim of the multicenter study was assessment of efficacy and safety of bortezomib in
64 refractory/ relapsed multiple myeloma (MM). Bortezomib was administered in dose
1.3mg/m2 in days 1, 4, 8 and 11 of 21-day cycle, up to 6 cycles. In patients with protein M
reduction <50% 40 mg/day of Dex was added at days 1–4, 9–12 and 17–20 of subsequent
cycles. Treatment response was assessed acc.to EBMT criteria. CR, nCR or PR was
achieved in u 47.5% of patients. A significant reduction of total protein, protein M and β-2microglobulin was observed just after 2 cycles of therapy and Hb concentration increased
after 4 cycles (p<0.05). 90% of patients with CR, nCR or PR alived 12 months and median
EFS in this group was 9 months, but only 43% of bortezomib-resistant patients alived 12
2
months (p=0.00002). A frequency of adverse events was below 41% - there were mainly
trombocytopenia, leukopenia, infections, peripheral neuropathy and digestive tract
disturbances. It is necessary to pain attention to peripheral neuropathy and infections,
which were observed respectively in 37.5% and 35.9% of patients. Peripheral neuropathy
was cause of treatment interruption in 9.3% and infection in 6.25% of patients. We
conclude that bortezomib is a highly effective novel therapeutic option for refractory/
relapsed MM with good safety and acceptable adverse events profile.
Wstęp
Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM) jest chorobą nowotworową cechującą się
rozrostem monoklonalnych plazmocytów w szpiku, rzadziej w obrębie innych narządów i
tkanek miękkich. Charakterystyczną cechą MM jest obecność w surowicy i/lub w moczu
tzw. białka M, monoklonalnej immunoglobuliny wytwarzanej przez nowotworowe
plazmocyty. Wprowadzenie do leczenia wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej
autologicznym przeszczepianiem macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku pozwoliło
na wydłużenie czasu przeżycia do 5 lat, choroba pozostaje jednak nadal nieuleczalna.
Dużym problem jest leczenie postaci pierwotnie opornych i nawrotowych postaci choroby,
dlatego opracowanie nowych, bardziej skutecznych metod leczenia ma istotne znaczenie.
Bortezomib jest nowym lekiem o zupełnie odmiennym od dotychczas stosowanych
w terapii szpiczaka mechanizmie działania polegającym na hamowaniu w sposób silny,
selektywny i odwracalny funkcji proteasomów (1). Uważa się, że kluczową rolę w
mechanizmie działania bortezomibu odgrywa hamowanie aktywności czynnika jądrowegoκB
(nuclear
factor-κB;
NF-κB),
który
pełni
rolę
czynnika
transkrypcji
genów
odpowiedzialnych za wytwarzanie białek stymulujących wzrost komórek szpiczaka. W
proteasomach dokonuje się proteoliza endogennego inhibitora NF-κB (IκB), co prowadzi
do aktywacji NF-κB, który z kolei indukuje proces transkrypcji białek, a tym samym
stymuluje przeżycie, wzrost, proliferację i migrację komórek szpiczaka, zmniejsza ich
podatność na apoptozę i zwiększa lekooporność (6, 7). NF-κB wpływa również na komórki
podścieliska szpiku stymulując wytwarzanie proangiogennych cytokin i cząsteczek
adhezyjnych. Zahamowanie funkcji proteosomów w komórkach nowotworowych hamuje
powstawanie aktywnej cząsteczki NF-κB (12). Blokowane są tym samym liczne kaskady
przekazywania sygnału, w wyniku czego nasila się proces apoptozy komórek
nowotworowych, hamowane są procesy wzrostu, proliferacji i powstawania przerzutów
nowotworowych.
3
Materiał i metody
Celem pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia bortezomibem u
chorych z opornym/ nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym. Wieloośrodkowe,
jednoramienne, nierandomizowane badanie przeprowadzono zgodnie z protokołem
zaaprobowanym przez lokalne Komisje Bioetyczne w 11 ośrodkach klinicznych
współpracujących w ramach Polskiej Grupy Szpiczakowej (Polish Myeloma Group, PMG).
Warunkiem objęcia leczeniem było wyrażenie przez pacjenta pisemnej, świadomej zgody
na udział w badaniu oraz spełnienie następujących kryteriów: stan kliniczny >60% wg
Karnofsky, liczba płytek krwi (PLT)  20 G/l, stężenie hemoglobiny (Hb)  7,0 g/dl, liczba
neutrofili (ANC)  0,5 G/l, klirens kreatyniny > 30 ml/min, ALAT i ASPAT </= 2,5 x górny
zakres normy. Z badania wyłączano chorych z objawową niewydolnością krążenia,
niestabilną chorobą wieńcową, zaburzeniami rytmu serca, po udarze mózgu, z
zaburzeniami psychicznymi oraz chorych, w przypadku których oczekiwany czas przeżycia
był krótszy niż 3 miesiące.
Badaniem objęto 64 chorych w tym 30 kobiet i 34 mężczyzn z oporną lub
nawrotową postacią szpiczaka mnogiego, którzy we wcześniejszym leczeniu otrzymali 2–6
linii chemioterapii. W poszczególnych stadiach zaawansowania choroby I/II/III wg DurieSalmon przy rozpoznaniu znajdowało się odpowiednio 7/15/39 chorych. Charakterystykę
grupy badanej przedstawiono w tabeli 1.
Bortezomib podawano w dawce 1,3 mg/m 2 w 2–3 sekundowym bolusie dożylnym
w 1, 4, 8 i 11-tym dniu 21-dniowego cyklu, łącznie 6 cykli leczenia. U pacjentów nie
odpowiadających na leczenie po 2-3 cyklach (redukcja białka monoklonalnego <50%)
dołączano wysokie dawki deksametazonu (40 mg/dobę) w dniach 1–4, 9–12 i 17–20 cyklu.
U chorych, u których wystąpiły toksyczne objawy niepożądane 3 lub 4 stopnia wg WHO
zaprzestawano podawania leku. Po całkowitym ustąpieniu powyższych objawów lub
poprawy spełniającej kryteria 1 stopnia toksyczności rozpoczynano ponownie leczenie
bortezomibem zmniejszając dawkę leku do 1 mg/m2 . Odpowiedź na leczenie oceniano po
podaniu każdych kolejnych 2 cykli (2–4–6), po 6 tygodniach od zakończenia leczenia, a
następnie co 3 miesiące w oparciu o kryteria wg EBMT (European Group for Blood and
Marrow Transplantation) – tabela 2.
Analizę statystyczną parametrów biochemicznych i morfologii krwi przeprowadzono
przy użyciu nieparametrycznego testu T Wilcoxona. Analizę przeżycia przeprowadzono
przy pomocy metody Kaplana-Meiera, testu Chi2 i testu F Coxa oraz modelu regresji
proporcjonalnego hazardu Coxa z użyciem programu Statistica 6.0 StatSoft Inc.
4
Wyniki
Ocena skuteczności leczenia
U chorych z opornym/ nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym uzyskano w
47,5% przypadków spośród 63 osób, które otrzymały przynajmniej 2 cykle leczenia, dobrą,
co najmniej częściową odpowiedź na bortezomib. Leczenie przerwano u 20 (31,3%)
chorych, w tym u 10 (15,6%) z powodu progresji choroby i u kolejnych 10 (15,6%) z
powodu ciężkich działań niepożądanych. Odsetki odpowiedzi wg kryteriów EBMT
przedstawiono w tabeli 2. Szybkie uzyskanie korzystnego efektu leczenia przejawiało się
w istotnym statystycznie obniżeniu stężenia białka całkowitego i białka monoklonalnego
oraz beta-2-mikroglobuliny (B2M)w całej badanej grupie już po podaniu 2 cykli leczenia
(p<0,05; test T Wilcoxona). przy jednoczesnym wzroście stężenia hemoglobiny (tabela 3).
Pozostałe parametry morfologii krwi, stężenie albumin, LDH i wapnia nie zmieniły się
istotnie w czasie leczenia.
Całkowite przeżycie (overall survival; OS) od początku leczenia było istotnie
statystycznie dłuższe wśród chorych, którzy chociaż w minimalnym stopniu zareagowali na
bortezomib uzyskując stabilizację choroby, w porównaniu do osób z progresją choroby
(p=0,00002, test Chi2; Ryc.1.). W grupie odpowiadającej na leczenie w chwili zamknięcia
obserwacji żyło co najmniej 60% chorych, podczas gdy w grupie z progresją szpiczaka
żyło 43% chorych. Podobne różnice stwierdzono w ocenie przeżycia od diagnozy MM
(p=0,00002, test F Coxa; Ryc.2). Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń (event free
survival; EFS) w grupie odpowiadającej na bortezomib wynosiła 9 miesięcy i nie różniła się
istotnie pomiędzy chorymi którzy uzyskali dobrą odpowiedź, a chorymi u których była
niewielka poprawa lub tylko stabilizacja choroby (Ryc.3). Niezależnym niekorzystnym
wskaźnikiem rokowniczym dla całkowitego przeżycia (OS) w razie niepowodzenia leczenia
bortezomibem był odsetek plazmocytów w szpiku
przed leczeniem (p<0,05, model
regresji proporcjonalnego hazardu Coxa) w przeciwieństwie do chorych wrażliwych na
leczenie (p<0,001, model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa). Poza tym jakość
odpowiedzi na leczenie bortezomibem oraz OS i EFS w badanej grupie nie wykazywały
zależności od uznanych czynników rokowniczych i parametrów morfologii krwi określonych
zarówno przy diagnozie choroby jak i przed rozpoczęciem leczenia.
Ocena bezpieczeństwa leczenia bortezomibem
Częstość działań niepożądanych związanych z leczeniem bortezomibem nie
przekraczała 41%. Najczęściej były to zaburzenia morfologii krwi, infekcje, neuropatia
5
obwodowa oraz zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (Ryc.4). Większość
odnotowanych działań niepożądanych miała charakter łagodny i odwracalny oraz nie
wymagała przerwania leczenia. Klinicznie istotny problem stanowi obwodowa neuropatia
obserwowana u 24 (37,5%) chorych, podczas gdy z powodu ciężkiej neuropatii leczenie
przerwano w 6 (9,3%) przypadkach (Ryc.5). Stosunkowo często w czasie leczenia
bortezomibem obserwowano zakażenia - u 23 (35,9%) leczonych chorych odnotowano
łącznie 27 epizodów infekcyjnych. Leczenie przerwano u 4 (6,25%) chorych, w tym u 3 z
powodu półpaśca, a u 1 z powodu wirusowego zapalenia mózgu i grzybicy płuc Przypadki
ciężkich zakażeń dotyczyły głównie chorych z progresywną, oporną na bortezomib
postacią szpiczaka (Ryc.6).
Omówienie wyników
W przeprowadzonym badaniu wykazano dużą skuteczność bortezomibu w leczeniu
chorych z nawrotowym/ opornym szpiczakiem plazmocytowym. Odsetek chorych u których
uzyskano co najmniej częściową odpowiedź (CR+nCR+PR) wyniósł w badanej grupie
47,6%. i jest większy niż 35% odpowiedzi uzyskane w badaniu SUMMIT, w którym
stosowano ten sam schemat leczenia bortezomibem. (14). W przeprowadzonym przez nas
badaniu uzyskano znacząco większy odsetek całkowitych remisji (CR) (15,9% vs 4%)
oraz remisji prawie całkowitych (nCR) wg kryteriów EBMT (12,7% vs 6%), podczas gdy
odsetki remisji częściowych (PR) i minimalnych (MR) były zbliżone i (odpowiednio 19,0%
vs 18% oraz 11,1% vs 7%). Zaobserwowana przez nas wyższa niż w badaniu SUMMIT
skutecznośc bortezomibu może wynikać z wcześniejszego zastosowania tego leku
-
badaniem objęto chorych po 2-6 liniach leczenia, podczas gdy do badania Richardsona
kwalifikowano chorych, którzy wcześniej otrzymali 2-15 linii terapeutycznych (średnio 6).
Wskazują na to wyniki badania CREST (9), w którym bortezomib stosowano u chorych z
MM z opornym na leczenie pierwszej linii lub z nawrotem choroby po leczeniu pierwszej
linii. W ramieniu w którym stosowano monoterapię bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2
uzyskano łączną odpowiedź na leczenie (CR+PR+MR) u 50% chorych, a w grupie
otrzymującej dodatkowo dexametazon (Dex), odpowiednio u 62% chorych. Zastosowanie
bortezomibu w leczeniu pierwszo-liniowym pozwala uzyskać odpowiedź na leczenie
(CR+PR) u 83% chorych (10). Badanie CREST wykazało większy odsetek odpowiedzi u
pacjentów we wcześniejszej fazie choroby oraz potwierdziło skuteczność leczenia
skojarzonego:
bortezomib+dexametazon.
Podobnie
do
badania
SUMMIT
istotną
statystycznie redukcję białka całkowitego i monoklonalnego oraz obniżenie beta-2mikroglobuliny stwierdzono w badanej grupie już po podaniu 2 cykli leczenia (6 tygodni),
6
istotny statystycznie wzrost hemoglobiny po podaniu 4 cykli leczenia, a uzyskanie
odpowiedzi było niezależne od liczby wcześniejszych linii terapeutycznych.
Przeżycie w badanej grupie było istotnie statystycznie dłuższe wśród chorych którzy
odpowiedzieli na bortezomib. 12 miesięcy przeżyło 90% pacjentów którzy uzyskali co
najmniej częściową odpowiedź , a mediana EFS wynosiła 9 miesięcy, podczas gdy w
grupie opornej na leczenie 12 miesięcy przeżyło tylko 43% badanych. Stanowi to istotną
korzyść dla chorych, których oczekiwane przeżycie przy stosowaniu konwencjonalnej
chemioterapii wynosi 6-9 miesięcy. Uzyskane wyniki są zbliżone do przestawionych w
wieloośrodkowym badaniu III fazy APEX, gdzie po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
przeżycie w ramieniu z bortezomibem wynosiło 80%, a w ramieniu z deksametazonem
65%. W badaniu tym mediana czasu do progresji wynosiła 6,2 miesiąca w ramieniu z
bortezomibem i 3,5 m-ca w ramieniu z deksametazonem (13).
Analiza działań niepożądanych wskazuje na dobre bezpieczeństwo stosowania
leku. Większość zaburzeń miała charakter łagodny, przemijający i nie wymagała
przerwania leczenia, które można było stosować w trybie ambulatoryjnym. W porównaniu
do badań SUMMIT oraz APEX odnotowano większą częstość leukopenii (34,3% vs 19% i
19%) i infekcji (40,6% vs 13%), głównie wirusowych. Przypadki ciężkich zakażeń dotyczyły
chorych z progresywną, oporną na bortezomib postacią szpiczaka i mogły być
następstwem zaburzeń odporności związanych z postępem nowotworu. Neuropatia
obwodowa dotyczyła 37,5% leczonych chorych, podobnie jak w wyżej cytowanych
badaniach, jednak odsetek ciężkiej neuropatii (9,3%) wymaga zwrócenia uwagi na
potencjalne
czynniki
neurologicznego
ryzyka
przed
jej
wystąpienia
rozpoczęciem
i
leczenia
konieczność
wykonania
bortezomibem.
badania
Trombocytopenię
obserwowano z częstością podobną do podawanej w badaniach SUMMIT i APEX, i w
większości przypadków nie stanowiła istotnej komplikacji dla przebiegu leczenia.
Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego w naszym materiale zostały odnotowane
blisko 2-krotnie rzadziej niż w cytowanych badaniach.
Miejsce bortezomibu w terapii szpiczaka mnogiego pozostaje nadal w fazie
intensywnych badań. Lek jest stosowany zarówno w monoterapii (10, 14) jak i w
skojarzeniu z talidomidem (17), talidomidem i dexametazonem (16), melfalanem (2, 11),
adriamycyną lub liposomalną doksorubicyną w terapii postaci opornych/nawrotowych oraz
w leczeniu pierwszej linii (4). Zastosowanie bortezomibu w leczeniu pierwszoliniowym
pozwala uzyskać dobrą odpowiedź na leczenie (CR+PR) u 83% chorych (10). Wstępne
wyniki badania PAD (bortezomib, doksorubicyna i dexametazon) u chorych ze świeżo
rozpoznanym MM są obiecujące - odsetek odpowiedzi wynosił 94% i chorzy poddani
7
zostali następnie procedurze autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych (3).
Interesujące są też wyniki badań dotyczące leczenia bortezomibem chorych z nawrotem
MM po allogenicznej transplantacji szpiku. Odsetek odpowiedzi był wyższy niż w
przypadku transfuzji limfocytów dawcy, a leczenie nie powodowało nasilenia reakcji
„przeszczep przeciwko gospodarzowi” (5).
W podsumowaniu można stwierdzić, że inhibitor proteasomu – bortezomib
wykazuje
dużą
skuteczność
w
leczeniu
nawrotowego/
opornego
szpiczaka
plazmocytowego indukując co najmniej częściową odpowiedź w 47,6 % przypadków, z
przeżyciem wolnym od zdarzeń (EFS) wynoszącym przeciętnie 9 miesięcy i całkowitą
remisją w 15,9% przypadków. Bortezomib jest dobrze tolerowany, a częstość zdarzeń
niepożądanych jest akceptowalna. Niezbędne jest kontynuowanie badań majacych na celu
ustalenie miejsca bortezomibu w terapii szpiczaka plazmocytowego.
Uczestnicy badania
W badaniu tym uczestniczyli również niżej wymienieni członkowie Polskiej Grupy
Szpiczakowej:
Teresa Wolska
(Klinika Hematologii CM UJ Kraków); Anna Świeboda-Sadlej (Klinika
Hematologii CSK AM Warszawa); Maria Wojciechowska (Klinika Hematologii Śl.AM
Katowice); Hanna Ciepłuch (Klinika Hematologii AM Gdańsk); Ryszard Pogłód, Urszula
Sokołowska-Kołacz (Klinika Hematologiczna IHT Warszawa); Irena Federowicz, Ewa
Paszkiewicz (COI Warszawa); Lidia Usnarska-Zubkiewicz, Tomasz Wróbel (Klinika
Hematologii AM Wrocław), Halina Urbańska-Ryś (Klinika Hematologii UM Łódź); Piotr
Rzepecki, Waldemar Sawicki (Klinika Hematologii WIM Warszawa); Dominik Dytfeld
(Klinika Hematologii AM Poznań)
Podziękowania
Bortezomib (Velcade) do badania został nieodpłatnie udostępniony przez firmę JanssenCilag Polska Sp. z o.o. – Warszawa.
PIŚMIENNICTWO:
1. Adams J. The proteasome:structure, function and role in the cell. Cancer Treat Rev
2003; 29 (Suppl.):3-9.
2. Berenson J, Yang H, Swift R. i wsp. Bortezomib in combination with melphalan in the
treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2004, 104: 64a.
8
3. Cavenagh JD, Popat R, Curry N. i wsp. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib,
adriamycin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple
myeloma. Blood 2004, 104: 413a.
4. Chanan-Khan A, Miller KC, McCarthy P. I wsp. A phase II study of Velcade (V), Doxil
(D) in combination with low-dose thalidomide (T) as salvage therapy for patients (pts)
with relapsed (rel) or refractory (ref) multiple myeloma (MM) and Waldenstrom
macroglobulinemia (WM): preliminary results. Blood 2004, 104: 665a.
5. Giralt S, Aleman A, Lei X. I wsp. Results of bortezomib (BTZ) therapy for myeloma
(MM) patients relapsing after an allogeneic transplant. Preliminary results show efficacy
without induction of GVHD. Blood 2004, 104: 459a.
6. Hideshima T, Chauhan D, Richardson P. NF-kappa B as a therapeutic target in
multiple myeloma J Biol Chem 2002; 277: 16639-47.
7. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D. I wsp. The proteasome inhibitor PS-341
inhibits growth, induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple
myeloma cells. Cancer Res, 2001, 61: 3071-6.
8. Hollmig K, Stover J, Talamo G. i wsp. Bortezomib
(Velcade)+Adriamycin+Dexamethasone (VADT) as an effective regimen in patients
with refractory or relapsed multiple myeloma (MM). Blood 104: 659a.
9. Jagannath S, Barlogie B, Berenson J. I wsp. A Phase II study of two doses of
bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Hematol 2004; 127: 165-172.
10. Jagannath S, Brian D, Wolf JL. A Phase 2 study of bortezomib as a first-line therapy in
patients with multiple myeloma. Blood 2004; 104: 98a.
11. Mateos MV, Blade J, Mediavilla JD. I wsp. A phase I/II national multi-center, open-label
study of bortezomib plus melphalan and prednisone (V-MP) in eldery untreated multiple
myeloma patients. Blood 2004, 104: 943a.
12. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V. Biologic sequele of nuclear factor-kappaB
blockade in multiple myeloma: therapeutic applications. Blood 2002; 99:4079-86.
13. Richardson P, Sonneveld P, Schuster M. i wsp. Bortezomib demonstrates superior
efficacy to high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: final raport of the
APEX study. Blood 2004, 104:
14. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J. i wsp. A Phase II study of bortezomib in
relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003, 348: 2609-2617.
15. Richardson PG, Chanan-Khan A, Schlossman RL. A phase II trial of single agent
bortezomib (Velcade) in patients with previously untreated multiple myeloma (MM).
Blood 2004, 104: 100a.
9
16. Wang LM, Weber D, Delasalle KB. I wsp. VTD (Velcade, Thalidomide,
Dexamethasone) as primary therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood
2004, 104: 64a.
17. Zangari M, Barlogie B, Hollmig K. i wsp. Marked activity of Velcade plus thalidomide
(V+T) in advanced and refractory multiple myeloma (MM). Blood 2004, 104: 413a.
Adres do korespondencji:
Adam Walter-Croneck
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku AM SPSK1 w Lublinie
ul. Staszica 11
20-081 Lublin
Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej w chwili objęcia leczeniem.
mediana (min-max)
Parametr
wiek (lata)
57 (23 – 76)
czas od rozpoznania (mies.)
39 (5 – 135)
3,7 (1,16 – 34,0)
B2M (mg/l)
klirens kreatyniny (ml/min)
80 (23 – 133)
PLT (G/l)
148 (20 – 435)
Hb (g/dl)
10,4 (7,1 – 15,6)
3,9 (2,0 – 5,3)
albuminy (g/dl)
Tabela 2. Odpowiedź na leczenie bortezomibem wg kryteriów EBMT
OR (overall response)= CR+nearCR+PR
Liczba i odsetek
odpowiedzi
30
47,6 %
CR (complete response): immunofiksacja [-]
10
15,9 %
Near CR: białko M=0, immunofiksacja +
8
12,7 %
PR (partial response): redukcja białka M >= 50%
12
19,0 %
Odpowiedź
10
MR (minimal response): redukcja białka M >=25%
7
11,1 %
SD (stable disease): białko M +/- 25%
7
11,1 %
PD (progressive disease): wzrost białka M > 25%
20
31,7 %
Tabela 3. Parametry laboratoryjne w czasie leczenia bortezomibem
(mediana i zakres).
Cykl bortezomibu
przed
2
4
6
Hb (G/dl)
10,4
(7,1-15,6)
10,9
(7,5-15)
11,7*
(6,7-15,1)
12,0*
(9,8-16,2)
B2M (mg/l)
3,7
(1,16-34,0)
2,6 *
(0,2-17,8)
2,5
(0,9-32,5)
2,1 *
(0,2-19,2)
3364
(146-9862)
8,6
Białko całkowite (g/l)
(4,8-15,0)
1493 *
(0-6600)
7,2 *
(4,8-14,3)
920 *
(0-8400)
7,2 *
(5,3-15,0)
1030 *
(0-7780)
7,4 *
(5,7-10,3)
Białko M (mg/dl)
* p< 0,05 vs „przed” ; test T Wilcoxona
11
Ryc.1. Całkowite przeżycie (OS) w zależności od odpowiedzi na bortezomib.
Ryc.2. Przeżycie od diagnozy w zależności od odpowiedzi na bortezomib.
12
Ryc.3. Przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) w grupie odpowiadającej na bortezomib.
Ryc.4. Działania niepożądane obserwowane w czasie leczenia bortezomibem.
liczba pacjentów (n=64)
powikłanie (częstość) 0
5
10
15
20
25
30
małopłytkowość (40,6%)
26
infekcje (40,6%)
26
24
neuropatia (37,5%)
22
leukopenia (34,3%)
18
nudności i wymioty (28,1%)
15
zaparcie, biegunka (23,4%)
8
rumień wielopostaciowy i wysypki (12,5%)
7
zab.krążeniowe (10,9%)
4
bóle głowy (6,3%)
3
bóle kostno-mięśniowe (4,7%)
bezsenność (3,1%)
2
13
stopień polineuropatii wg WHO
Ryc.5. Neuropatia obwodowa obserwowana w czasie leczenia bortezomibem.
I
II
III
0
2
4
6
8
10
12
14
liczba chorych
Ryc.6. Zakażenia obserwowane w czasie leczenia bortezomibem.
zap.płuc/oskrzeli
ciężkość
gorączka
stopień 1
stopień 2
grzybica płuc
stopień 3
stopień 4
wirusowe zap.mózgu
Herpes zoster
Herpes labialis
0
2
4
6
8
10
12
liczba epizodów
14