Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym
advertisement
R O Z D Z I A Ł 15 Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski 15.1. Wstęp U większości dzieci z wrodzonymi wadami serca, pierwsza paliatywna inter− wencja chirurgiczna, bądź operacja naprawcza wady, następuje w wieku wcze− sno−niemowlęcym. Każdy zabieg operacyjny a szczególnie operacja kardiochi− rurgiczna u dziecka, niemowlęcia czy noworodka jest nierozłącznie związana z olbrzymim urazem dla organizmu. Zabieg taki, w szczególności przeprowadzany w krążeniu pozaustrojowym (KPU*), stwarza wielkie niebezpieczeństwo ekspo− zycji na procesy zapalne, przekraczające niekiedy możliwości adaptacyjne ustroju. U części dzieci po zabiegach kardiochirurgicznych, dochodzi do powstania zespołu uogólnionej reakcji zapalnej i niewydolności wielonarządowej, mimo że nie stwierdza się czynnika patogenetycznego i brak jest dowodów na istnienie zakażenia. Równolegle, najczęstszą przyczynę zgonu czy innych powikłań pooperacyj− nych, oprócz niewydolności krążenia, stanowią infekcje ograniczone lub uogól− nione, aż do wstrząsu septycznego włącznie. Stany takie obserwowane w okre− sie pooperacyjnym, stwarzały zazwyczaj duże trudności diagnostyczno−interpre− tacyjne (1, 2). Zakażenia a szczególnie ich ciężkie postacie, takie jak posocznica i wstrząs septyczny, od wielu lat stanowią centrum zainteresowania osób zajmujących się intensywną terapią. Mimo wysiłków naukowców i lekarzy, tę grupę schorzeń wciąż cechuje wysoka śmiertelność (3, 4). Toteż badania związane z wczesnym i niein− wazyjnym rozpoznawaniem tych najcięższych postaci infekcji, mają wielkie zna− czenie kliniczne. Wiele nowych wskaźników wzbudziło emocje i nadzieje zwią− zane z poszukiwaniem markera, wybiórczo wskazującego np. na rozwijającą się posocznicę (3, 5). Ujednolicono wstępnie definicje i zasady rozpoznawania posocz− * Wykaz skrótów zamieszczono na końcu rozdziału 268 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski nicy. Problem stanowiła grupa chorych (do 40–50% leczonych), z klinicznymi cechami posocznicy, u których w badaniach bakteriologicznych krwi nie udało się uzyskać jej potwierdzenia. Stan taki, określany jako zespół septyczny, stanowił jednak zawsze pewne wątpliwości podczas analizy wyników prac badawczych (6). 15.2. Definicje W sierpniu 1991 roku na konferencji Towarzystw American College of Chest Physicians oraz Society for Critical Care Medicine, na podstawie wieloośrodko− wej analizy chorych z rozpoznaną posocznicą, podjęto próbę usystematyzowania i zdefiniowania zjawisk, obserwowanych i związanych z rozwojem uogólnionej infekcji. Na tejże konferencji zaproponowano stworzenie nowego terminu okre− ślającego klinicznie toczący się proces zapalny, niezależnie od wywołującej go przy− czyny. Taki proces zapalny nazwano zespołem uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS – systemic inflammatory response syndrome). Obejmuje on cztery grupy zaburzeń: kliniczne, do których należą: zaburzenia termoregulacji, przyspieszenie akcji ser− ca, hiperwentylacja oraz nieprawidłowości stwierdzane w badaniach laboratoryj− nych (wahania leukocytozy i odmłodzenie obrazu krwi) najczęściej obserwowane u chorych z infekcją uogólnioną (7).Wprowadzenie jednak do praktyki klinicznej tego nowego terminu pozostawiało nadal niejasności (8). W praktyce dziecięcego oddziału pooperacyjnego, ze względu na odrębności organizmu dziecka dodatko− wo obciążonego wadą serca, kryteria uogólnionej reakcji zapalnej należy indywi− dualnie dostosowywać dla każdego pacjenta (tabela 1) (9). Objawy kliniczne związane z infekcją uogólnioną zostały już zauważone w V wieku p.n.e. przez Hipokratesa, który odnotował, że „w ostrej chorobie ochłodzenie kończyn to bardzo zły znak” (3). Oryginalne spojrzenie na procesy zapalne można napotkać również w jednym z pierwszych polskich podręczników chirurgii, sprzed blisko dwóch wieków, „Chirurgii” Józefa Czekierskiego z 1817 roku. Autor określa mianowicie, obraz zapalenia uogólnionego, jako gorączkę steniczną (10). W XIX−wiecznych podręcz− nikach medycznych wydanych w języku polskim opisywano gorączkę jako zespół kilku objawów: temperatury, tachykardii, przyspieszenia oddechu oraz uczucia osłabienia (11, 12). W 1896 roku w cyklu wykładów z zakresu patologii i terapii a dotyczących gorączki prof. W. A. Gluziński zawarł współczesną mu wiedzę na temat typów gorączki i jej przyczyn oraz historii badań nad tym zagadnieniem. Również i on gorączkę traktował jako zespół objawów klinicznych a nie tylko stan podwyższonej temperatury ciała. Korzystając z doświadczeń lekarzy obserwujących pacjentów po ciężkich i rozległych urazach opisywał również stan zapalny bez rozwoju zakażenia, który nazwał gorączką nieinfekcyjną (13). Na konferencji w 1991 roku infekcję zdefiniowano jako wniknięcie mikro− organizmów do jałowych tkanek w organizmie chorego i w efekcie proces zapalny wywołany ich obecnością. Bakteriemię opisano jako obecność żywych bakterii Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 269 Tabela 1. Kryteria uogólnionej reakcji zapalnej w okresie pooperacyjnym Kryteria SIRS wg Konferencji Zgodności Kryteria SIRS dla dzieci Temperatura > 38oC lub < 36oC wystąpienie temperatury > 38oC lub < 36oC poza bezpośrednim okre− sem pooperacyjnym (pierwszych 4 godzin po przekazaniu z bloku operacyjnego), Częstość akcji serca > 90/min częstość akcji serca powyżej górnej granicy normy dla wieku lub czę− stości obserwowanej przed zabiegiem 0–12 miesiąca życia > 160/min 2–3 lat >130/min 4–6 lat > 120/min >8 > 110 /min po wykluczeniu pooperacyjnej hipowolemii, bólu i niepokoju czy sto− sowania stymulacji. Częstość oddechów > 20/min lub CO2 < 32 torr (< 4,3 kPa) częstości oddechów powyżej górnej granicy normy dla wieku 1–12 miesiąca życia > 60/min 1–4 roku życia > 50/min 5–6 roku życia > 40/min > 6 lat >30/min lub wystąpienie pCO2 < 32 mmHg (z wyjątkiem dzieci, u których sto− sowano planową hiperwentylację), Leukocyty > 12000/mm3, < 4000/mm3 lub > 10% form niedojrza− łych leukocytoza powyżej górnej granicy normy dla wieku: dla noworodków do 2 doby życia 30 tys./mm3 dla noworodków powyżej 2 doby życia > 19,5 tys./mm3 dla dzieci od 1 do 3 r. życia > 17,5 tys./mm3 dla dzieci od 4 do 7 lat > 15,5 tys./mm3 dla dzieci od 8 do 13 lat > 13,5 tys./mm3 dla pacjentów powyżej 13 lat > 12 tys./mm3 lub w każdej grupie wiekowej wystąpienie leukocytozy poniżej 4 tys./mm3 lub obecność w rozmazie krwi powyżej 10% form niedoj− rzałych (szczególnie obecność form młodych) (1, 9). we krwi krążącej. Posocznicę zdefiniowano jako wystąpienie zespołu uogólnio− nej reakcji zapalnej w wyniku odpowiedzi na aktywny proces infekcyjny w or− ganizmie. Tak sformułowana definicja pozwoliła na rozpoznanie posocznicy i włączenie do badań tych chorych, u których nie udało się wykazać obecności bakterii we krwi w badaniach bakteriologicznych. Posocznicę, w której obserwuje się zaburzenia perfuzji narządowej spowo− dowane niedociśnieniem związanym z jej przebiegiem, określono jako ciężką posocznicę (severe sepsis). Prowadzi ona w dalszym etapie procesu chorobowe− go do wstrząsu septycznego, w którym utrzymuje się niedociśnienie, mimo właściwej terapii płynami. Wymaga on zastosowania wysokich dawek leków inotropowych. Powyższe definicje musiały w następnych latach zostać dodatkowo rozsze− rzone, ponieważ obraz kliniczny SIRS obserwowano również u pacjentów bez 270 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski cech infekcji uogólnionej (14, 15). Podobny obraz odpowiedzi organizmu ob− serwowano po oparzeniach, rozległych urazach, w przebiegu zapalenia trzustki, w zaburzeniach immunologicznych oraz po operacjach kardiochirurgicznych w krążeniu pozaustrojowym. W pracach dotyczących tej grupy chorych, zespół uogólnionej reakcji zapalnej wywołany nieinfekcyjnymi czynnikami a prowadzą− cy do zaburzeń narządowych, określono jako SIRS o ciężkim przebiegu (severe SIRS). Sytuację, gdy w przebiegu nieinfekcyjnego SIRS niedociśnienia nie uda− ło się skorygować terapią płynową lub chory wymagał wysokich dawek kate− cholamin, określano jako wstrząs jałowy (steril shock) (tabela 2). Tabela 2. Definicja stanów klinicznych związanych z uogólnioną reakcją zapalną w oddziale pooperacyjnym kardiochirurgii dziecięcej SIRS – spełnione dwa lub więcej kryteriów SIRS. Bakteriemia – obecność bakterii we krwi w posiewach bez cech SIRS. Posocznica – zespół uogólnionej reakcji zapalnej wraz z potwierdzoną infekcją bez pogorszenia stanu hemodynamicznego organizmu (dzieci wymagające podaży pojedynczej katecholaminy, najczęściej Dopaminy do dawki 5 mcg/kg/min). Ciężka posocznica – posocznica skojarzona z dysfunkcją narządów, zaburzeniami krążenia obwodowego albo niskim ciśnieniem systemowym po wykluczeniu kardiochirurgicznych przy− czyn obserwowanych zaburzeń. Zaburzeniom perfuzji mogły towarzyszyć: kwasica mleczano− wa, oliguria lub zaburzenia świadomości. Jako niskie ciśnienie systemowe uznaje się ciśnienie skurczowe niższe od ustalonego indywidualnie jako najniższe dopuszczalne ciśnienie skurczo− we lub jego obniżenie o 1/3 w odniesieniu do ciśnienia wyjściowego. Wstrząs septyczny – posocznica z niedociśnieniem utrzymującym się mimo resuscytacji pły− nami w skojarzeniu z zaburzeniami krążenia obwodowego. Do tej grupy zaliczamy również stan, w którym dla utrzymania ciśnienia krwi stosuje się leki inotropowe lub obkurczające naczynia krwionośne, czyli wymagający zastosowania wysokich dawek leków inotropowych (Noradrena− lina, Adrenalina, Dopamina > 10 mcg/kg/min) dla utrzymania obwodowego krążenia narządo− wego, po wykluczeniu istnienia przyczyn kardiologicznych i kardiochirurgicznych w/w stanu. Ciężki SIRS (severe SIRS) – SIRS skojarzony z dysfunkcją narządów, zaburzeniami krążenia obwodowego albo niskim ciśnieniem systemowym po wykluczeniu kardiologicznych przyczyn obserwowanych zaburzeń. Zaburzeniom perfuzji mogą towarzyszyć: kwasica mleczanowa, oli− guria lub zaburzenia świadomości. Jako niskie ciśnienie systemowe uznaje się ciśnienie niższe od ustalonego indywidualnie jako najniższe dopuszczalne ciśnienie skurczowe lub jego obniże− nie o 1/3 w odniesieniu do ciśnienia wyjściowego. Wstrząs jałowy (steril shock) – SIRS z niedociśnieniem w skojarzeniu z zaburzeniami krążenia obwodowego, utrzymujący się mimo resuscytacji płynami. Do tej grupy zaliczamy również stan, w którym dla utrzymania ciśnienia krwi stosuje się leki inotropowe lub obkurczające naczynia krwionośne, czyli wymagający zastosowania wysokich dawek Noradrenaliny, Adrenaliny czy Dopaminy > 10 mcg/kg/min dla utrzymania obwodowego krążenia narządowego, po wyklucze− niu istnienia przyczyn kardiologicznych i kardiochirurgicznych w/w stanu. Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 271 15.3. Praktyczne zastosowanie definicji W kardiochirurgii dziecięcej, z uwagi na odrębność organizmu dziecka, po− wodującą konieczność dostosowania wszystkich norm fizjologii, na łączną oce− nę nakłada się również specyfika okresu pooperacyjnego (tabela 1). Określenie stanu klinicznego zgodnie z zaproponowanymi powyżej definicjami, w praktyce napotyka na olbrzymie trudności i najczęściej nie jest możliwe obiektywne okre− ślenie wszystkich parametrów zawartych w definicji SIRS. W okresie pooperacyjnym na ciepłotę ciała dziecka wpływa hipotermia zastosowana podczas zabiegu, stosowanie w okresie pooperacyjnym leków prze− ciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych a także stany gorączkowe, wynikające z centralizacji krążenia w przebiegu pooperacyjnej jego niewydolności. Obiektywne powiązanie przyspieszonej akcji serca z zespołem uogólnionej reakcji zapalnej napotyka jeszcze większe trudności, z powodu zaburzeń będą− cych efektem samej wady serca, zmian adaptacyjnych, niepokoju i bólu dziec− ka, często obserwowanej hipowolemii, stosowanych leków, czy też pojawienia się w okresie pooperacyjnym zaburzeń rytmu serca, niekiedy zmuszających do stosowania sztucznej stymulacji serca. Dodatkowo, wystąpienie w przebiegu po− operacyjnym tachykardii, połączonej z zaburzeniami perfuzji, czy też z niewy− dolnością krążenia, jest w pierwszej kolejności kojarzone z rozwojem powikłań kardiochirurgicznych a dopiero w dalszej kolejności z zaburzeniami wynikającymi z nasilonej uogólnionej reakcji zapalnej. Obiektywne stwierdzenie zaburzeń oddychania, wynikających z reakcji za− palnej, jest utrudnione z powodu bólu czy niepokoju w okresie pooperacyjnym oraz ze stosowanej często w tym okresie przedłużonej wentylacji lub planowej hiperwentylacji. Najmniej trudności napotyka weryfikacja faktu wystąpienia reakcji zapalnej na podstawie parametrów laboratoryjnych. Tak więc najczęściej w okresie po− operacyjnym obserwujemy przejściowe podwyższenie leukocytozy a wyjątkowo leukopenię. Zatem proste kryteria rozpoznania SIRS w codziennej praktyce dziecięcego kardiochirurgicznego oddziału pooperacyjnego wymagają skomplikowanej „in− strukcji obsługi” i stają się przez to mniej obiektywne (tabela 2). Biorąc pod uwagę takie trudności w monitorowaniu reakcji zapalnej w przebiegu poopera− cyjnym, u dzieci należy posługiwać się bardziej obiektywnymi badaniami. 15.4. Mediatory procesu zapalnego Poszukiwanie przyczyn wystąpienia zespołu uogólnionej reakcji zapalnej doprowadziło do wykrycia całej kaskady mediatorów procesu zapalnego, które− go inicjatorem są bakterie, ich fragmenty lub wydzielana przez nie endotoksyna 272 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski (3, 4). Wykrycie mediatorów było potwierdzeniem przypuszczeń lekarzy sprzed ponad 100 lat o istnieniu białkowych substancji, pochodzenia zarówno bakteryj− nego jak i niebakteryjnego, zdolnych do wywołania klinicznego obrazu zapale− nia (13). U chorych poddanych zabiegowi w krążeniu pozaustrojowym wykryto podwyższone stężenie endotoksyny czyli lipopolisacharydu związanego ze ścia− ną bakterii gram ujemnych. Jej obecność i stężenie we krwi korelowało z obser− wowanymi w okresie pooperacyjnym zaburzeniami krążenia oraz czasem zakle− mowania aorty (16). Podejrzewano, że źródłem endotoksyny obecnej we krwi jest fizjologiczna flora bakteryjna, która kolonizuje przewód pokarmowy i przy upośledzonym przepływie trzewnym w trakcie krążenia pozaustrojowego, może przedostać do krwiobiegu (17). Wraz ze wzrostem stężenia endotoksyny we krwi obserwowano podwyższanie się stężeń zapalnych cytokin a także pogorszenie wydolności mięśnia sercowego (18). Praktycznym osiągnięciem tych badań była zmiana strategii co do prowadzenia krążenia pozaustrojowego, w celu poprawy perfuzji jelitowej. Po jej wprowadzeniu wykazano obniżenie zarówno stężeń osoczowych endotoksyny, mediatorów zapalnych jak i zmniejszenie nasilenia, wynikających z ich obecności, zaburzeń klinicznych. Brak jednolitych wyników w tej dziedzinie wynikał prawdopodobnie z różnych metod określenia obecno− ści endotoksyny we krwi jak i z różnic w zastosowanej metodzie klinicznej. Pojawienie się endotoksyny we krwi inicjuje proces zapalny, który raz roz− poczęty jest utrzymywany i nasilany poprzez wydzielanie w organizmie wielu czynników – mediatorów (19). Mediatorami o największym znaczeniu w przebiegu tego procesu wydają się być cytokiny (kachektyna – TNF−α, interleukiny – Il 1, 2, 6, 8, interferony, GSF), PAF, jak również aktywacja dopełniacza, układu krzepnięcia, kaskady kalikre− iny, aktywacja molekuł adhezyjnych śródbłonka naczyń z wydzielaniem kolej− nych mediatorów (pochodne kwasu arachidonowego, wolnych rodników) i ak− tywacja granulocytów obojętnochłonnych z wydzielaniem zawartych wewnątrz− komórkowo enzymów (elastaza, myeloperoksydaza, laktoferyna, wolne rodniki) powodujących uszkodzenia tkankowe (20). Zarówno kachektyna i interleukina 6, jak i sama endotoksyna, indukują syntazę tlenku azotu (2, 21). W wyniku ich działania powstają duże ilości endogennego tlenku azotu mogącego zarówno powodować jak i nasilać uszkodzenie komórek. Tlenek azotu posiada również silne właściwości uszkadzające śródbłonek naczyń wieńcowych serca, tak że zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio wpływa on na kurczliwość mięśnia ser− cowego (18). Zmniejszenie rzutu serca i przepływu wieńcowego nasila niedotle− nienie mięśnia i hipoperfuzję narządową, powodując dalsze uwalnianie cytokin i pogłębia występującą dysfunkcję narządów (22). Zjawiska te mogą wystąpić po każdym urazie czy zabiegu chirurgicznym (23). Są one jednak szczególnie nasilone u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicz− nych, z powodu samej techniki wykonywania tego typu operacji (19, 20), jako że krążenie pozaustrojowe wywołuje reakcję obronną organizmu. Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 273 15.5. Zespół zapalny a krążenie pozaustrojowe Stan zapalny obserwowany w kardiochirurgii może wynikać z wielu proce− sów takich jak: kontakt krwi z obcą, niefizjologiczną powierzchnią aparatu do krążenia pozaustrojowego, niedokrwienie tkanek i uszkodzenie reperfuzyjne oraz endotoksemia. Te trzy zjawiska mają swój udział w rozwoju odpowiedzi humo− ralnej i komórkowej, prowadzących do obserwowanej reakcji zapalnej. Na czas trwania tej reakcji, na jej rozległość i nasilenie, mogą mieć wpływ leki stoso− wane w czasie zabiegu, płyny wypełniające układ oksygenatora (priming) (24), temperatura chorego w czasie zabiegu, rodzaj oksygenatora, drenów (25) czy sam sposób prowadzenia krążenia pozustrojowego (16, 20). Taki zespół uogólnionej reakcji zapalnej w kardiochirurgii nazywa się „zespołem poperfuzyjnym” (26). Charakteryzuje się on uszkodzeniem śródbłonków, niedociśnieniem, hipertermią, podwyższonym a następnie zmniejszonym rzutem serca, obniżonym oporem systemowym, dysfunkcją płuc i obrzękami tkankowymi. Mechanizm uszkodzenia komórkowego i tkankowego wynika z niedotlenie− nia w obszarze krążenia włośniczkowego oraz z uszkodzeń powodowanych przez mediatory i toksyny bakteryjne (27). Jako przyczynę ostrego uszkodzenia płuc (acute lung injury) występującego w okresie okołooperacyjnym, wskazywano działanie leukocytów, powodujących uszkodzenia śródbłonka naczyń (28). Uszko− dzenia poprzez tworzące się wolne rodniki tlenowe, to inny mechanizm uszko− dzenia błon i organelli komórkowych, określany jako uszkodzenie reperfuzyjne (29). Nadmierna produkcja prostaglandyny E2 działa immunosupresyjnie i może nasilać powikłania infekcyjne a toksyny bakteryjne lub fragmenty bakterii rów− nież powodują uszkodzenie komórek (30). Z kolei leukotrieny mogą powodować, czy też pogłębiać zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego. Dlatego też u chorych z wcześniej obciążonym układem krążenia często nie występuje wczesna faza wstrząsu septycznego przebiegająca ze zmniejszeniem oporu sys− temowego i zwiększeniem rzutu serca (18, 22). Uogólniona odpowiedź zapalna jest również związana ze zwiększonym za− potrzebowaniem na tlen. Potrzeby te nie są w pełni zaspokajane przez organizm po zabiegu kardiochirurgicznym, co dodatkowo nasila obserwowane zaburzenia wielonarządowe. Powikłaniem zespołu uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS) i związanych z nią sytuacji klinicznych, jest rozwój zespołu zaburzeń narządowych, prowadzący do niewydolności wielonarządowej i śmierci (7). Ze względu na te same mediatory zapalne uwalniane po krążeniu pozaustrojowym, urazie lub w przebiegu infek− cji, istnieje wielkie podobieństwo poperfuzyjnej i infekcyjnej niewydolności wielonarządowej (19). Zespół niewydolności wielonarządowej (multiple organ dysfunction syndro− me MODS) jest to obecność zaburzeń narządowych u ciężko chorego pacjenta, podczas gdy funkcja narządu nie może być utrzymana bez interwencji terapeu− tycznej. Wystąpienie tego typu zaburzeń może wynikać z bezpośredniego dzia− 274 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski łania na narządy pierwotnej przyczyny (pierwotny MODS) wystąpienia zespołu SIRS (bakterie i endotoksyny), jako konsekwencji odpowiedzi obronnej organi− zmu na ww. czynniki (wtórny MODS) (4,7). Przejście z zespołu uogólnionej reakcji zapalnej do uszkodzenia wielonarzą− dowego, jest zjawiskiem prognostycznie znamiennym i świadczy o narastającym uszkodzeniu komórkowym (31). 15.6. Mediatory u dzieci Samo rozpoznanie kliniczne zespołu uogólnionej reakcji zapalnej u dziecka w okresie pooperacyjnym napotyka na trudności. W tej dziedzinie intensywnej terapii dziecięcej, z wyjątkiem pojedynczych badań surowiczych stężeń media− torów zapalnych w okresie pooperacyjnym, praktycznie brak jest opracowań dotyczących klinicznych objawów i monitorowania tego zespołu. Do opisanych w okresie pooperacyjnym zachowań mediatorów uogólnionej reakcji zapalnej u dzieci zaliczono m.in.: zwiększenie ilości neutrofili, białka C−reaktywnego, kachektyny (TNF−α), aktywację układu dopełniacza (C3a, C4a, C5a, C3d, C5b−9, inhibitor C1), kaskady kalikreiny, wzrost stężenia interleukin Il1 β, Il−6, Il−8, rozpuszczalnych receptorów dla Il 2 z obniżeniem stężenia Il 2, dużą ilość obecnych molekuł adhezyjnych: E, P i L selektyn, ICAM I, CD11b, stężenia elastazy, fibronektyny, prokalcytoniny, czy zwiększenie syntezy i uwal− niania rodników ponadtlenkowych z neutrofili (29, 32, 33, 34, 35, 36). Cechą wyróżniającą okres pooperacyjny w kardiochirurgii u dzieci jest rów− nież zmniejszona zdolność do ograniczania procesu zapalnego, szczególnie u naj− młodszych chorych. W okresie pooperacyjnym u dzieci często stwierdza się zmiany narządowe, będące wyrazem nasilonej reakcji zapalnej. Brak zdolności do ograniczenia procesu zapalnego może być spowodowany niewydolnością ukła− du odpornościowego, wynikającą z wieku chorego lub jego supresją wynikającą z urazu operacyjnego (2, 9). U dzieci, szczególnie u noworodków, mechanizmy odporności nieswoistej nie są w pełni skuteczne. U dzieci z wrodzonymi wada− mi serca, zaobserwowano zaburzenia elementów układu odpornościowego do których należą: niższe stężenia składowych dopełniacza, obniżenie zdolności migracji i upośledzenie adhezji komórek żernych, znaczny wzrost zawartości elastazy w osoczu, obniżone stężenia immunoglobulin IgA i IgG oraz znaczny wzrost stężenia IgM, zmiana proporcji obu subpopulacji limfocytów ze zwięk− szeniem subpopulacji CD8 i spadek limfocytów C, zaburzenia równowagi lim− focytów T pomocniczych TH1/TH2, obniżona produkcja cytokin (Il 2, Il 4, G−CSF), interferonu γ i niższa aktywność komórek „naturalnych zabójców” (NT). Skutkiem tych zmian jest zwiększona predyspozycja do ciężko przebiegających wszelkiego rodzaju zakażeń. Silny bodziec stresowy, jakim jest zabieg kardio− chirurgiczny, powoduje dodatkowe zaburzenie w subpopulacjach limfocytów, obniżenie efektu cytotoksycznego komórek NT, obniżenie produkcji przeciwciał. Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 275 Odpowiedzialnymi za te zaburzenia wydają się być uwalniane w trakcie reakcji stresowej peptydy opioidowe, które modulują funkcję układu odpornościowego i powodują jego supresję. Istotne również dla kontroli procesu zapalnego wyda− ją się być peptydazy, które mając aktywność lityczną w stosunku do opioidów i innych peptydów, zmniejszają działanie niektórych cytokin i mediatorów zapal− nych (2). Tak więc proces i możliwości rozpoznania zakażenia po operacji kardio− chirurgicznej, nota bene słabo opracowane w podręcznikach, są kluczowym ele− mentem w prowadzeniu pooperacyjnym u dzieci (1). Szybkie rozpoznanie zespołu uogólnionej reakcji zapalnej i jego przyczyn jest kluczowym problemem kardio− chirurgicznego okresu pooperacyjnego i podstawowym zadaniem zespołu leczą− cego. Obecnie, duże nadzieje budzi oznaczanie prokalcytoniny a także interleu− kiny 6, które pozwalają różnicować proces zapalny pochodzenia infekcyjnego i nieinfekcyjnego (5, 21, 37). 15.7. Modyfikacje terapeutyczne Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w kardiochirurgii podlega samoograni− czeniu po usunięciu bodźca inicjującego, jakim jest krążenie pozaustrojowe czy uraz operacyjny. Mediatory wykrywane w surowicy krwi w przebiegu tego ze− społu można podzielić na mediatory prozapalne i przeciwzapalne, w zależności od efektu jaki wywołują i czasu, w którym się pojawiają. Od momentu inicjacji procesu zapalnego wydzielanych jest równolegle szereg czynników ogranicza− jących odpowiedź zapalną, takich jak receptory TNF−α, agoniści receptora Il 1 (Il 1 RA) i interleukina 10 (35). Jednak w sytuacji obniżonej wydolności układu krążenia, wynikającej z patologii podstawowej i dodatkowego pogarszania się wy− dolności układu krążenia przez krążące mediatory prozapalne, nasilenie tego procesu, jak i jego przedłużanie się, może być dla chorego bardzo niekorzystne. Obecnie i w przeszłości wiele badań klinicznych i eksperymentalnych było i jest prowadzonych w celu opracowania strategii dla profilaktyki, zmniejszenia lub modyfikacji procesu zapalnego, podczas i po zabiegu kardiochirurgicznym. W kardiochirurgii dorosłych coraz częściej rezygnuje się z krążenia pozaustro− jowego przy prostszych zabiegach pomostowania aortalno−wieńcowego i w ten sposób nie dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej lub jest ona znacznie mniej nasilona. W kardiochirurgii dziecięcej również w przypadku prostszych wad jak ASD II czy PDA rezygnuje się z zabiegu operacyjnego a leczenie prowadzi się metodą przeznaczyniową, w ramach kardiologii interwencyjnej. Jednak bez po− mocy krążenia pozaustrojowego korekcja całkowita większości wad wrodzonych nie byłaby możliwa. Kolejnymi więc elementami podlegającymi zmianom, są technika prowadzenia krążenia pozaustrojowego i sprzęt do niego stosowany. Nowe typy oksygenatorów, dreny pokrywane wewnątrz Heparyną, standardowe stosowanie hemofiltracji podczas leczenia chirurgicznego złożonych wad serca 276 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski u dzieci, powoduje zmniejszenie nasilenia reakcji zapalnej po zabiegu i przyczynia się do skrócenia oraz poprawy przebiegu okresu pooperacyjnego a co za tym idzie poprawy wyników i kosztów leczenia. Polepszenie techniki krążenia, stosowa− nie wyższych ciśnień perfuzji, spowodowały zmniejszenie hipoperfuzji jelitowej i obniżenie stężeń krążącej endotoksyny. Zastosowanie filtrów leukocytarnych i modyfikowanej hemofiltracji oraz hipotermii, to kolejne możliwości do rozwa− żenia w profilaktyce okołooperacyjnej reakcji zapalnej (38, 39, 40). Okres przedoperacyjny może również zostać zmodyfikowany poprzez oczysz− czenie przewodu pokarmowego, poprzez selektywną dekontaminację i zastosowa− nie leków przeczyszczających. Działania te mogą być skuteczne, jeśli zostaną przeprowadzone kilka dni przed planowanym zabiegiem operacyjnym. Jednak na tym polu brak jest obiektywnych i jednoznacznych badań porównawczych (19). Kolejnym etapem walki z nasiloną reakcją zapalną jest możliwość związa− nia krążącej endotoksyny i poprawy stanu układu odpornościowego przez poda− nie bezpośrednio po zabiegu preparatów immunoglobulin. Rolę ochronną przed działaniem rodników ponadtlenkowych na tkanki odgry− wają czynniki antyoksydacyjne takie jak witamina E, C, T – troponina (2, 19, 20). Modyfikacja reakcji zapalnej jest możliwa poprzez zastosowanie leków hamujących działanie protez. Przykładem może być aprotynina stosowana u pa− cjentów w niskich lub wysokich dawkach (41). Opisywano również immunomodulacje w okresie okołooperacyjnym z zasto− sowaniem niesteroidowych środków przeciwzapalnych np. indometacyny, czy też sterydów, choć ze względu na upośledzenie układu odpornościowego sterydy nie są powszechnie zalecane (2, 20, 34). Kolejną ciekawą i tanią możliwością jest zastosowanie w okresie pooperacyj− nym pentoksyfiliny w celu hamowania TNF−α i zmniejszenia efektów preakty− wacji neutrofilii. Jej działanie zostało udowodnione w trakcie badań klinicznych dotyczących najcięższych postaci zakażeń w intensywnej terapii dziecięcej i no− worodkowej. Istnieją pojedyncze doniesienia o zastosowaniu tego leku w kardio− chirurgii dorosłych (42, 43). Lek ten jest bardzo interesujący ze względu na koszty terapii nieporównywalnie mniejsze w porównaniu z zastosowaniem (obecnie jeszcze w fazie eksperymentalnej), przeciwciał przeciw TNF−α lub podaży roz− puszczalnych receptorów TNF−α (44). W sferze badań doświadczalnych pozostaje zastosowanie Il−1RA (tu wyniki badań nie wykazały dodatkowych korzyści ponad standardową terapię), podaż inhibitorów składowych dopełniacza, inhibitorów endopeptydaz, czy przeciwciał blokujących molekuły adhezyjne. Kolejnym elementem pozostającym w zakresie badań klinicznych, jest wpływ znieczulenia na zainicjowaną urazem operacyjnym reakcję zapalną. Wykazano korzystne działanie znieczulenia z zastosowaniem wysokich dawek leków opioido− wych tzw. stress free anesthesia. Zarówno wybór środka znieczulenia, jak i czas jego podania może wpłynąć na nasilenie lub zmniejszenie reakcji zapalnej (45). Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 277 15.8. Podsumowanie Nowa era kardiochirurgii rozpoczęła się po opracowaniu technik krążenia pozaustrojowego w początkach lat pięćdziesiątych XX wieku. W ciągu ostatnich 20 lat postęp w zrozumieniu i traktowaniu uogólnionej reakcji zapalnej w czy− stej postaci, dokonał się właśnie dzięki rozwojowi kardiochirurgii. W przyszłości natomiast, właśnie dziecięca kardiochirurgia, stanie się praw− dopodobnie polem intensywnie prowadzonych prac badawczych, dotyczących nieinfekcyjnej, uogólnionej reakcji zapalnej w krążeniu pozaustrojowym. Zjawi− sku temu sprzyja coraz częstsza rezygnacja z krążenia pozaustrojowego w kar− diochirurgii u chorych dorosłych. Wykaz skrótów CRP – białko C – reaktywne KPU – krążenie pozaustrojowe. MODS – multiple organ dysfunction syndrome – zespół niewydolności wielo− narządowej SIRS – zespół uogólnionej reakcji zapalnej (systemic inflammatory respon− se syndrome) TNF−α – kachektyna lub tumor necrosis factor Il – interleukina G−CSF – colony stimulating factor – cytokina aktywująca hemopoezę szpikową PAF – patelet – activating factor – czynnik aktywujący płytki C – składnik układu dopełniacza ICAM – inercellular adhesion molecule – międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna – integryna CD11b – glikoproteina powierzchniowa neutrofili CD8 – subpopulacja limfocytów E, P, L – rodzaje selektyn NT – populacja limfocytów natural killer Ig – immunoglobuliny TH – limfocyty pomocnicze (Thelper) IL1 RA – agonista receptora interleukiny 1 ASD II – ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej serca PDA – przetrwały przewód tętniczy 278 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski Piśmiennictwo 1. Chang A. C., Hanley F. L., Wernovsky G., Wessel D. L. Pediatric Cardiac Intensive Care, Williams & Wilkins, 1998. 2. Pasnik J., Banasik M. Zabieg kardiochirurgiczny – wyzwanie dla układu odpornościowego dziecka z wrodzoną wadą serca, Nowa Klinika Kardiologia 1999, 6,1036. 3. Davies M. G., Hagen P. O. Systemic inflammatory response syndrome, Br. J. Surg. 1997, 84,920. 4. Jastrzębski J. Wstrząs septyczny. Niewydolność wielonarządowa, α−medica press 1996. 5. Werra I., Jaccard Ch., Corradin S. B., Chiolero R., Yersin B., Gallati H., Assicot M., Bohuon C., Baumgartner J. D., Glauser M. P., Heumann D. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necro− sis, factor receptors, procalcitonin concentrations: Comparisons in patients with septic shock, cardiogenic, shock and bacterial pneumonia, Crit. Care Med. 1997, 25,607. 6. Knaus W. A., Xiaolu S., Nystrom P. O., Werner D. P. Evaluation of definition for sepsis, Chest. 1992, 101,1656. 7. The American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Con− ference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative thera− pies in sepsis, Crit. Care Med. 1992, 20,864. 8. Vincent J. L. Dear SIRS, I’m sorry to say that I don’t like you. Another Point of View, Crit. Care Med. 1997, 25,372. 9. Kubicka W., Kawalec W. Pediatria, PZWL, Warszawa, 1999. 10. Czekierski J. Podręcznik Chirurgii. Drukarnia Nowolipie, Warszawa, 1817. 11. Brock. Człowiek w stanie zdrowia i choroby, Wydanie VIII., Merzbacha, Warszawa, 1873. 12. Debreyne O. J. C. Semiotyka czyli wiadomości praktyczne o chorobach ciężkich i śmiertelnych. Wydanie II., Czerwiński i spółka, Warszawa, 1872. 13. Gluziński W. A. Zarys ogólnej patologii i terapii – Gorączki, Wydawnictwo Dzieł Lekarskich Polskich. Kraków, 1896. 14. Muckart D. J. J., Bhagwanjee M. B. Ch. B. American College of Chest Physicians and the So− ciety of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions of systemic inflammatory response syndrome and allied disorders in relation to critically injured patients, Crit. Care Med. 1997, 25,1789. 15. Miller P. R., Munn D. D., Meredith J. W., Chang M. C. Systemic Inflammatory response syn− drome in the trauma ICU: who is infected? J. Trauma 1999, 46,202. 16. Jansen P. G. M., Velthuis H. Te., Oudemans−Van Straaten H. M., Bulder E. R., Van Deventer S. J. H., Sturk A., Eijsman L., Wildevuur Ch. R. H. Perfusion – related factors of endotoxin release during cardiopulmonary bypass, Eur. J. Cardio. Thorac. Surg. 1994, 8,125. 17. Martinez Pellus A. E., Merino P., Bru M., Canovas J., Seller G., Spinata A., Fuentes T., Moro J. Endogenous endotoxemia of intestinal origin during cardiopulmonary bypass, Int. Care Med. 1997, 23,1251. 18. Grocott R. M., Shah A. M. Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implica− tions, Int. Care Med. 1998, 24,286. 19. Hall R. I., Smith M. S., Rocker G. The Systemic Inflammatory Response to Cardiopulmonary Bypass: Pathophysiological, Therapeutic, and Pharmacological Considerations, Anesthesia & Analgesia 1997, 85,766. 20. Wan S., LeClerc J. L., Vincent J. L. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass, Chest. 1997, 112,677. 21. Adamik B., Kübler−Kielb J., Gołębiowska B., Gamian A., Kübler A. Effect of sepsis and car− diac surgery with cardioplumonary bypass on plasma level of nitric oxide metabolites, neopterine and procalcitonin: correlation with mortality and postoperative complications, Int. Care Med. 2000, 26,1259. 22. Menasche P. The inflammatory response to cardiopulmonary bypass and its impact on post− operative myocardial function, Curr. Opin. Cardiol. 1995, 10,597. Zespół uogólnionej reakcji zapalnej w leczeniu operacyjnym wrodzonych wad serca 279 23. Haga Y., Beppu T., Doi K., Nozawa E., Mugita N., Ikei S., Ogawa M. Systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunction following gastrointestinal surgery, Crit. Care Med. 1997, 25,1994. 24. Frey B., Duke T., Horton S. B. Nucleated red blood cells after cardiopulmonary bypass in in− fants and children: is there a relationship to the systemic inflammatory response syndrome? Perfusion 1999, 14,173. 25. Schreurs H. H., Wijers M. J., Gu Y. J., van Oeveren W., van Domburg R. T., de Boer J. H., Bogers A. J. Heparin−coated bypass circuits: effects on inflammatory response in pediatric cardiac operations, Ann. Thorac. Surg. 1998, 66,166. 26. Myles P., Buckland M., Cannon G., Bujor M., Anderson J., Salamonsen B., Davis B. The asso− ciation among gastric mucosal pH, endotoxemia, and low systemic vascular resistance after cardiopulmonary bypass, J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1996, 10,195. 27. Boyle E. M. Jr., Pohlman T. H., Johnson M. C., Verrier E. D. Endothelial cell injury in cardio− vascular surgery: the systemic inflammatory response, Ann. Thorac. Surg. 1997, 63,277. 28. Raymondos K., Leuwer M., Haslam P. L., Path V., Ensink M., Tschorn H., Schurmann W., Husstedt H., Rueckoldt H., Piepenbrock S. Compositional, structural, and functional altera− tions in pulmonary surfactant in surgical patients after the early onset of systemic inflammatory response syndrome or sepsis, Crit. Care Med. 1999, 27,82. 29. Pesonen E. J., Korpela R., Peltola K. Regional generation of free oxygen radicals during cardio− pulmonary bypass in children, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995, 110,768. 30. Hinshaw L. B. Sepsis/septic shock: Participation of the microcirculation: An abbreviated re− view, Crit. Care Med. 1996, 24,1072. 31. Bone R. C. Immunologic Dissonance: A Continuing Evolution in Our Understanding of the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) and the Multiple Organ Dysfunction Syn− drome (MODS), Ann. Intern. Med. 1996, 125,680. 32. Ashraf S. S., Tian Y., Zacharrias S., Cowan D., Martin P., Watterson K. Effects of cardiopulmo− nary bypass on neonatal and paediatric inflammatory profiles, Eur. J. Cardio. Thorac. Surg. 1997, 12,862. 33. Aronen M., Leijala M., Meri S. Value of C−reactive protein in reflecting the magnitude of com− plement activation in children undergoing open−heart surgery, Int. Care Med. 1990, 16,128. 34. Butler J., Path V. L., Paton R. D., Logan R. W., MacArthur K. J., Jamieson M. P., Pollock J. C. Acute phase responses to cardiopulmonary bypass in children weighing less than 10 kilogram, Ann. Thorac. Surg. 1996, 62,538. 35. Saatvedt K., Lindberg H., Geiran O. R., Michalsen S., Aaen A. O., Pedersen T. Complement activation and release of tumour necrosis alpha, interleukin−2, interleukin 6, and soluble tu− mour necrosis factor alpha and interleukin−2 receptors during and after cardiopulmonary by− pass in children, Scand. J. Clin. Lav. Invest. 1995, 55,79. 36. Hackbarth R., Sarnaik A. P., Meert K., Deshmukh D. R., Arciniegas E. Changes inplasma fibronectin in children after elective repair of congenital heart defects, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993, 105,31. 37. Hauser G. J., Ben Ari J., Colvin M. P., Dalton H. J., Hertzog J. H., Bearb M., Hopkins R. A., Walker S. M. Interleukin−6 levels in serum and lung lavage fluid of children undergoing open−heart surgery correlate with postoperative morbidity, Int. Care Med. 1998, 24,481. 38. Englander R., Cardarelli M. G. Efficacy of leukocyte filters in the bypass circuit for infants undergoing cardiac operations, Ann. Thorac. Surg. 1995, 60,S533. 39. Elliott M. J. Ultrafiltration and modified ultrafiltration in pediatric open heart operations, Ann. Thorac. Surg. 1993, 56,1518. 40. Gercekoglu H., Tarim O., Agar I., Korukcu A., Karabulut H., Soydemir H., Sokullu O., Toklu H., Johansson C. B., Yigiter B., Kopman E. Effects of hipothermia on blood endogenous endotoxin levels during cardiopulmonary bypass, J. Card. Surg. 1997, 12,223. 41. Seghaye M. C., Duchateau J., Grabitz R. G. Influence of low−dose aprotinin on the inflamma− tory reaction due to cardiopulmonary bypass in children, Ann. Thorac. Surg. 1996, 61,1205. 280 Ewa Urbańska, Janusz H. Skalski 42. Butler J., Baigrie R. J., Parker D., Chong J. L., Shale D. J., Pillai R., Westaby S., Rocker G. M. Systemic inflammatory responses to cardiopulmonary bypass: a pilot study of the effects of pentoxifylline, Resp. Med. 1993, 87,285. 43. Turkoz R., Yorukoglu K., Akcay A., Yilik L., Baltalarli A., Karahan N., Adanir T., Sagban M. The effect of pentoxifylline on the lung during cardiopulmonary bypass, Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1996, 10,339. 44. Vertrees R. A., Tao W., Kramer G. C., Nutt L., McDaniel L. B., DeVine S. D., Jesmok G., Zwischenberger J. B. Tumor necrosis factor monoclonal antibody prevents alterations in leukocyte populations during cardiopulmonary bypass, ASAIO Journal 1994, 40,M554. 45. Hall R. I., MacLaren C., Smith M. S., McIntyre A. J., Allen C. T. B., Murphy J. T, Sullivan J., Wood J., Ali I., Kinley E. Light Versus Heavy Sedation After Cardiac Surgery: Myocardial Ischemia and the Stress Response, Anesthesia & Analgesia 1997, 85,971.
