Komórki macierzyste a choroby neurodegeneracyjne
advertisement
Komórki macierzyste a choroby neurodegeneracyjne Komórki macierzyste. Te dwa słowa budzą wiele emocji. Jedni najchętniej wyklęliby każdego, kto ma czelność bezcześcić ludzkie zarodki, uważając, że właśnie takie działanie kryje się pod tym terminem, inni z kolei sądzą, że stanowią one remedium na każdą chorobę gnębiącą ludzkość. Czy aby na pewno jedynie płodowe komórki macierzyste, które wzbudzają tak wiele kontrowersji, są zawsze najlepszym rozwiązaniem? W przypadku chorób neurodegeneracyjnych nie jest to takie oczywiste. Badania nad możliwością wykorzystania komórek macierzystych w celach terapeutycznych oraz do rozwoju leków cieszą się niesłabnącym zainteresowaniem. Ostatnie lata przyniosły znaczne poszerzenie wiedzy na temat biologii komórek macierzystych i medycyny regeneracyjnej. Komórki macierzyste człowieka są tak wdzięcznym materiałem roboczym, gdyż nie tylko stale proliferują, lecz są również zdolne do różnicowania się w około 220 różnych typów komórek. Terapia zastępcza komórkami macierzystymi może w przyszłości pomagać w łagodzeniu symptomów lub odwracaniu postępu choroby tam, gdzie farmaceutyki i wszelkie inne metody leczenia zawodzą. Komórki macierzyste Konieczność terapii zastępczymi komórkami wiąże się ze wzrostem częstotliwości występowania chorób zwyrodnieniowych we współczesnej, starzejącej się populacji. W modelach eksperymentalnych dąży się do klinicznego zastosowania komórek macierzystych, które powodują trwałą poprawę w funkcjonowaniu pacjenta, nie wywołując skutków ubocznych. Najczęściej stosuje się zarodkowe komórki macierzyste, które są otrzymywane z zewnętrznej masy komórkowej przedimplantacyjnej blastocysty w celu uzyskania jednorodnej, samoodnawiającej się populacji komórek. Dają one niemal nieograniczone możliwości manipulacji, co jest niewątpliwie ich zaletą ale i wadą, gdyż podczas transplantacji nie mamy kontroli w jaki typ dana komórka się rozwinie, włączając w to komórki rakowe. Dlatego bardziej pożądane są komórki już zróżnicowane w konkretny podtyp komórek. W sumie około 300-400 pacjentów na całym świecie zostało poddanych leczeniu z użyciem transplantacji komórek płodowych. Nie jest to jednak jedyne źródło komórek macierzystych, dorosłe osobniki także posiadają komórki macierzyste: mezenchymalne (MSC), nerwowe (NSC) lub w szpiku. Naukowcy zwracają swą uwagę szczególnie na komórki mezenchymalne, gdyż są one łatwe do uzyskania i całkowicie poprawne etycznie. Poza tym nie tylko produkują ważne czynniki wzrostu i różnicują się w pożądany typ komórek, ale także potrafią regulować system immunologiczny, proces bliźnienia i apoptozę komórek. Przewagą MSC nad NSC jest także fakt, że mogą pochodzić z różnych tkanek dorosłych osobników, takich jak szpik kostny czy krew pępowinowa albo z rozwijającego się zarodka zęba. Najczęściej w praktyce stosuje się MSC ze szpiku kostnego do leczenia chorób układu krwiotwórczego, więc ich izolacja i zastosowanie jest dobrze udokumentowane. Dodatkowym plusem jest fakt, że prawdopodobnie pokonują one barierę krew-mózg, co budzi przypuszczenia, że inwazyjny zabieg śródmózgowy może nie być konieczny (mimo oczywistych trudności w skierowaniu komórek we właściwe miejsce). Poza tym potencjał terapeutyczny płodowych NSC znacznie zmniejsza fakt, że długotrwałe hodowanie komórek macierzystych nerwowych prowadzi do coraz większego różnicowania struktur glejowych kosztem różnicowania neuronów. Niedawno cały głośno było o sukcesie Takahashiego i Yamanaki w przeprogramowaniu komórek fibroblastów myszy w komórki, które są bardzo podobne do zarodkowych komórek macierzystych. Technika ta pozwala na otrzymywanie indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych ze skóry pacjenta i ich różnicowanie w typy komórek utraconych. Może ona zaoferować mniej etycznych kontrowersji i bardziej praktyczne źródło tkanki w celu wymiany narządów które są podatne na choroby związane z wiekiem lub trwałe uszkodzenia. Ośrodkowy układ nerwowy jest strukturą, która ma ograniczoną zdolność regeneracji utraconych tkanek w wolno postępujących, zwyrodnieniowych chorobach neurologicznych takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera czy choroba Huntingtona lub u pacjentów po ostrych urazach, takich jak udar mózgu. Wprawdzie dojrzały mózg posiada pewna rezerwę komórek macierzystych, lecz nie jest ona duża i nie przyczynia się znacząco do odzyskania funkcjonalności przez chorego. Nadzieję lekarze pokładają właśnie w przeszczepianiu komórek macierzystych, zwłaszcza iż w zeszłej dekadzie otrzymano budzące nadzieje wyniki o indukowaniu regeneracji komórkami macierzystymi w zwierzęcych modelach choroby Parkinsona (PD), Huntingtona(HD) i Alzheimera (AD). Udar niedokrwienny mózgu W celu dalszego łagodzenia objawów u pacjentów z udarem dąży się do wzmocnienia endogennych mechanizmów naprawy. Obecnie medycyna ogranicza się do leczenia trombolitycznego, które nie może być stosowane u wszystkich pacjentów. Udar wpływa na wiele rodzajów komórek co teoretycznie oznacza, że leczenie komórkami zastępczymi byłoby zbyt trudne do wykonania, ale istnieje hipoteza, że rekonstrukcja nawet ułamka utraconego obwodu może okazać się wystarczająca do poprawy stanu pacjenta. Wczesne badania kliniczne nad transplantacją komórek nie wykazały negatywnych skutków — wynik leczenia był zróżnicowany; być może dlatego, że niezbyt liczna grupa pacjentów po udarze może pochwalić się przeszczepem komórek macierzystych. W badaniach chorych po udarze wykazano pewną poprawę w oparciu o Europejską Skalę Zawału po przeszczepieniu nerwowych komórek progenitorowych z linii ludzkich komórek potworniaka, lecz druga faza badań nie wykazała żadnej poprawy. Pojawiły się natomiast skutki uboczne procedury transplantacyjnej, w tym zajęcia i krwiaki podtwardówkowe. Poza tym nie został określony wpływ aktywowanego mikrogleju, który może wpływać negatywnie na wyniki badań. Na modelach zwierzęcych udało się zaobserwować, że systematyczne podawanie jednojądrowych komórek szpikowych u myszy po wylewie powoduje w okolicy zniszczonej tkanki wzrost proliferacji komórek śródbłonka i komórek nerwowych progenitorowych. Przypuszcza się, że wzrost komórek śródbłonka wzmaga angiogenezę, a tym samym promuje odbudowę naczyniową. Możliwe jest także, że duży wpływ ma glejowy czynnik neurotroficzny pochodzenia komórkowego, i to on a nie wymiana komórek przyczynia się głównie do poprawy zachowań w modelach zwierzęcych. Dlatego uważa się, że przyszłością leczenia pacjentów z udarem mózgu jest połączenie technologii komórek macierzystych z cytokinami i stymulacją endogennej neurogenezy. Choroba Huntingtona Choroba Huntingtona jest autosomalną dominującą chorobą, wpływającą początkowo na GABAergiczne neurony w prążkowiu, ale w trakcie choroby degeneracja rozciąga się na inne obszary mózgu. We wczesnej postaci choroby dochodzi do strat jednego rodzaju komórek — średnich neuronów kolczastych. W zwierzęcych modelach choroby u których dokonano transplantacji tkanek prążkowia płodu zauważono anatomiczne i behawioralne polepszenie. Jednakże liczba pacjentów, którzy otrzymali przeszczep od płodu jest raczej niewielka, a skuteczność zabiegu — mierzona w okresach poprawy klinicznej chorych — jest zmienna. W badaniach z użyciem komórek macierzystych płodowych zaobserwowano, iż po przeszczepie funkcje poznawcze utrzymywały się na stałym poziomie, natomiast zahamowanie poprawy funkcji ruchowych nastąpiło już dwa lata po przeszczepie, a efekty przebytego zabiegu przeminęły w ciągu następnych czterech lat. W innych, pośmiertnych badaniach nie zaobserwowano żadnej poprawy, mimo zintegrowania się komórek z mózgiem gospodarza. Wyjątkiem był przypadek jednego pacjenta, u którego zaobserwowano poprawę funkcji motorycznych aż na pięć lat. Wszystkie te wyniki sugerują, że płodowe komórki macierzyste są ślepym zaułkiem w leczeniu tej choroby, zwłaszcza że w później fazie choroby przeszczepione tkanki ulegają degeneracji nawet szybciej niż tkanki własne pacjenta i zwiększają ryzyko chirurgicznych skutków ubocznych. Poza tym aktywacja mikrogleju przeciw przeszczepowi i toksyczny sygnał glutaminergiczny z kory nie wspierają długoterminowego przeżycia przeszczepu. Należy jednak pamiętać, że badania na komórkach macierzystych płodowych ze względu na problemy etyczne przeprowadzane są zawsze na niewielkiej liczbie pacjentów, więc obojętny wynik wielu badań może być dziełem przypadku. Choroba Parkinsona Choroba Parkinsona jest efektem zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych jądra ogoniastego i skorupy w nowym prążkowiu. Jest to choroba, która zainicjowała terapię zastępczą komórkami chorób neurodegeneracyjnych. Do tej pory ulgę przynosiła L-DOPA (L-3,4-dihydroksyfenyloalanina), która podnosi poziom testosteronu a także zwiększa syntezę i sekrecję hormonu wzrostu oraz inne czynniki o podobnym działaniu do dopaminy, lecz są one skuteczne jedynie w początkowym okresie choroby. Tak jak przy chorobie Huntingtona, polega na utracie specyficznego rodzaju komórek nerwowych, w tym przypadku znajdujących się w istocie czarnej (wytwarzającej dopaminę) i innych obszarach barwnikonośnych mózgowia. Wyniki badań nad tą chorobą nie wyglądają optymistycznie. Wykazały funkcjonalną poprawę objawów ruchowych, jednak badania podwójnie ślepej próby nie wykazały istotnej korzyści po dokonaniu przeszczepu w porównaniu z placebo. Ze względu na konieczność użycia dużej liczby wczesnych zarodków ludzkich by uzyskać optymalne korzyści, niskie przeżycie przeszczepu a także rozwój dyskinezy w niektórych przypadkach niewątpliwie należy znaleźć inne, bardziej wydajne źródło komórek macierzystych. Logiczna wydaje się izolacja tkanki rozwijającego się mózgu w celu uzyskania jak największej populacji NSC, lecz jedynie 15% populacji NSC to neurony dopaminergiczne. Obecność szkodliwych komórek nie-dopaminergicznych i kontynuacja proliferacji przeszczepionych komórek sugerują, że należy skupić się na doskonaleniu protokołów różnicowania zanim komórki te zostaną użyte w warunkach klinicznych. Badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że wymiana komórek zdegenerowanej tkanki nerwowej przy użyciu komórek macierzystych z różnych źródeł jest możliwa i może prowadzić do poprawy utraconych funkcji. Wczesne próby przeszczepiania pokazały ogromną różnorodność efektów, począwszy od znaczącej poprawy klinicznej do nasilenia objawów z poważnymi skutkami ubocznymi. Niewątpliwie do osiągnięcia optymalnej poprawy klinicznej w chorobach takich jak udar mózgu, choroba Parkinsona czy choroba Huntingtona mogą być potrzebne różne źródła komórek a także dalsze badania nad poprawą protokołów, w tym określenie stopnia degeneracji czy czasu od udaru, w którym zastosowanie terapii komórkami macierzystymi będzie najefektowniejsze. Przede wszystkim jednak należy dążyć do tego by komórki po transplantacji przeżywały, integrowały się z mózgiem gospodarza i synaptycznie unerwiały docelowy obszar mózgu właściwie zróżnicowanymi morfologicznie komórkami, jednocześnie dbając o poprawę funkcjonowania pacjenta. Zrozumienie mechanizmów funkcjonalnej poprawy na poziomie komórkowym ma kluczowe znaczenie przy optymalizacji rekonstrukcji struktur komórkami macierzystymi. Data publikacji: 17.05.2011r.
